DE1297106B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel I

H-C

C-CN CO

-N'

R₄

benzyl-, 3,4 - Methylendioxy - benzyl-, α - Phenyläthyl- oder /3-Phenyläthylrest.

Soweit die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II nicht bekannt sind, können sie beispielsweise durch Anlagerung von Aminen der allgemeinen Formel III

H₂N R₄ (III)

ίο worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, an α,/J-ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IV

R₁ — CO — CH = C(R₂)R₃

(IV)

worin R₁, R₂ und R₃ Methyl- oder Äthylreste und R₄ einen unsubstituierten aliphatischen, unsubstituierten cycloaliphatischen oder gegebenenfalls substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wobei ein allfällig vorhandener Benzolring durch höchstens zwei Methyloder Methoxygruppen, durch höchstens zwei Halogenatome oder durch den Methylendioxyrest substituiert sein kann, bedeuten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CO

H-C
R₂ ~~ C

(II)

R₄

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, mit Cyanacetylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen O und -30⁰C kondensiert.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen, wie weiter gefunden wurde, vorzügliche sedative, zentraldämpfende, analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit bei parenteraler wie auch peroraler Applikation.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich deshalb insbesondere zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten sowie zur Behebung oder Linderung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs und zur Behandlung von psychischen Erregungs- und Spannungszuständen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist R₄ beispielsweise ein aliphatischer Rest, wie der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, Allyl-, Methallyl-, Crotylrest, ein cycloaliphatischer Rest, wie der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest, oder ein araliphatischer Rest, wie der Benzyl-, ο-, m- oder p-Chlorbenzyl-, o-, m- oder p-Methylbenzyl-, p-Methoxy-benzyl-, 3,4-Dimethoxyworin R₁, R₂, R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, wie z. B. Mesityloxyd, erhalten werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I näher. Teile bedeuten darin Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 77 Volumteile Mesityloxyd werden mit 51 Volumteilen Allylamin versetzt und 15 bis 30 Minuten stehengelassen. Dann wird das Gemisch unter Kühlung in 2n-Salzsäure gelöst und diese Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlung alkalisch gestellt, das sich abscheidende Amin in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft.

Das als öl zurückbleibende rohe 4-Allylamino-4-methylpentan-2-on wird direkt weiter umgesetzt.

b) 94 Teile des obigen Rohproduktes werden in 820 Volumteilen wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung mit 306 Volumteilen Triäthylamin versetzt.

Hierauf wird bei —10 bis —20° unter Rühren eine Lösung von 63,5 Teilen Cyanacetylchlorid in 635 Volumteilen absolutem Äther zugetropft und das Gemisch zunächst 90 bis 120 Minuten bei der genannten Temperatur weitergerührt. Anschließend wird vom Triäthylaminhydrochlorid, das beträchtliche Mengen an rohem 5,6-Dihydro-l-allyl-3-cyan-4,6,6-trimethyl-pyridon-(2) enthält, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das abfiltrierte Gemisch wird in Wasser gelöst, die ungelöste Substanz abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die beiden Eindampfrückstände, die aus rohem 5,6-Dihydro-1 -allyl-3-cyan-4,6,6-trimethyl-pyridon-(2) bestehen, werden vereinigt und aus Aceton—Wasser umkristallisiert; Fp. 113°, Ausbeute: 40%·

Beispiel 2

a) 9,8 Teile 2-Methyl-2-penten-4-on werden mit 10,7 Teilen Benzylamin 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter guter Kühlung mit überschüssiger 2n-Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Hierauf wird die saure Lösung unter guter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Der Äther wird bei 20° unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende öl roh weiterverarbeitet.

b) 30,5 Teile des rohen ^BenzylamirM-methylpentan-2-ons werden in 300 Volumteilen absolutem Äther gelöst und 73 Volumteile Triäthylamin zugefügt. Unter starkem Rühren werden 15,1 Teile Cyanacetylchlorid in 150 Volumteilen absolutem Äther bei —15 bis —25° innerhalb von 5 Minuten zutropfen gelassen, und anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei —10 bis —30° weitergerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei das l-Benzyl-S-cyan^o.o-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2) kristallisiert.

Nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther schmilzt es bei 146 bis 148°. Eine weitere Menge dieser Verbindung wird erhalten, wenn man das als Filtergut zurückbleibende Hydrochlorid des Triäthylamins, das noch l-Benzyl-S-cyan-^o.o-trimethyl-S.o-dihydropyridon-(2) enthält, in Wasser löst, die ungelöste Substanz in Chloroform aufnimmt, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und eindampft; Ausbeute: 38%.

In analoger Weise, wie in den voranstehenden Beispielen beschrieben, wurden hergestellt:

In analoger Wdse werden hergestellt:

l-ÄthyM-cyan-W-trimethyl-^-dihvdro-_Pvridon-(2), Fp. 138 bis 141°

hl^di

pyy
hydro-pyridon-(2), Fp. 108 bis 110°

1 - Isopropyl - 3 - cyan - 4,6,6 - trimethyl-ς a au,,a™ ™,*·α™ n\

F^ lsi birf8^y3° ^{( X}
l-Butyl-3-cyan-4,6,6^rimethyN5,6-d.l
hydro-pyridon-(2), Fp. 116 bis 117°

_Ausbeute

^m°^/o 45

48

33
31
30

hydro-pyridon-(2), Fp. 119 bis 121°
l-Pentyl-i-eyan-^o-trimethyl-^-di-

hydro-pyridon-(2), Fp. 118 bis 119° 28

l-Hexyl-3- cyan - 4,6,6 -trimethyl-S.o-di-

hydro-pyridon-(2), Fp. 70 bis 71° .... 34
1 - Cyclohexyl - 3 - cyan - 4,6,6 - trimethyl-

5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 184 bis 186° 35

1-Octyl-3-cyan-4,6,6-trimethyl-5,6-di-

hydro-pyridon-(2), Fp. 66 bis 68° .... 30
l-Phenyl-äthyl-3-cyan-4,6,6- trimethyl-

5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 125 bis 126° 35

1 -Allyl-S-cyan^-äthyl-o.ö-dimethyl-

5,6-dihydro-pyridon-(2), Fp. 101° .... 40
3-Cyan-lAoÄtramethyl-S.O-dihydro-

Dvridon-i2ΐ Fd 139 bis 141° 50

³⁵

⁴°

⁴⁵

₅₀

ti e 1 s ρ 1 e 1 i

den Beispielen 1 a) an 3-Äthyl-hexen-

a) Allylamin wird in der in
und 2a) beschriebenen Weise

3-on-5 angelagert.

b) 2,9 Teile des so erhaltenen rohen 3-Äthyl-3-allylamino-hexan-5-ons werden in 40 Volumteilen absolutem Äther gelöst und 8,43 Volumteile Triäthylamin zugefügt. Unter starkem Rühren werden 1,66 Teile Cyanacetylchlorid in 17 Volumteilen absolutem Äther bei -20° innerhalb 2 Minuten zutropfen gelassen. Dann wird aas Gemisch 2 Stunden bei — 10 bis -20° weitergerührt und innerhalb 2 Stunden auf 20° erwärmen gelassen.

Das Reaktiimsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei das 1-Allyl-3-cyan-4-methyl-6,6 - diäthyl- 5,6- dihydro -pyridon- (2) zurückbleibt, Ausbeute: 32%.

20 fn/ - (T - Chlor - benzyl) - 3 - cyan - 4,6,6 - trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 220 bis 222° 31

- (4'- Chlor - benzyl) - 3 - cyan - 4,6,6 - trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 168 bis 170° 40

- (2' - Methyl - benzyl) - 3 - cyan - 4,6,6 - trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 160 bis 1^52° 40

-(3 -Methyl-benzyl)-3-cyan-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 239 bis 241° 37

1-(4'-Methyl-benzyl)-3-cyan-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 186 bis 188° 45

l-(2'-Methoxy-benzyl)-3-cyan-4,6,6-trimethyl-5,6-dihydro-pyridon-(2),

Fp. 210 bis 212° .. 30

!-(^-Methoxy-benzyO-S-cyan-^-tri-

rnethyl^-d.hydro-pyndon^), "j³ A -D,methoxy - benzyl) - 3 - cyan-

f "ff J " ⁵'⁶, " *Mro ' W"' ,_n don-(2), Fp. 115 bis 116° 30

^l -O'/Methylendioxy-benzyD-S-cyan- *f'⁶ nt^tyl "κ⁵'⁶,' ^d _o ^ihydr° ' ^Pyri" „ ^don"(²)' ^FP· ¹⁷°^{bis 173 34}

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-

   pyndindenvaten der allgemeinen Formel I

   R₁

   H C C CN

   |
   R₄

   ^wo.^rnl ^R'.' ^R2 ^und J^ Methyl- oder Athylreste ^un£ *?.^ei"^en unsubstituierten aliphatischen, unsubstituierten cycloaliphatischen oder gegebenenf_a||_s substituierten araliphatischen Kohlenwasser-Stoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wobei ein allfällig vorhandener Benzolring durch höchstens zwei Methyl- oder Methoxygruppen, durch höchstens zwei Halogenatome oder durch den Methylendioxyrest substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   R₁
   |

   R₃ ^/ ^N — H | R₄

   in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Cyanacetylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und — 30° C kondensiert.