DE1295557B

DE1295557B - Cephalosporansaeurederivate

Info

Publication number: DE1295557B
Application number: DEC30981A
Authority: DE
Inventors: Bruno Dr Fechtig; Jenny Erwin Friedrich Dr Prof; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1962-10-03
Filing date: 1963-09-26
Publication date: 1969-05-22
Also published as: US3234224A; AT242864B; BE638034A; CH476760A; FR1373273A; GB1064119A

Description

Die Erfindung betrifft 7-(l',2',3',4'-Tetrahydronaphthyl - 5' -mercapto - acetylamino) - cephalosporansäure, ihre Salze und ihr mit Pyridin erhältliches Umwandlungsprodukt. Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise 7-Amino-cephalosporansäure, ihre Salze, Ester oder ihr mit Pyridin erhältliches Umwandlungsprodukt mit !^,S^-Tetrahydronaphthyl-S-mercaptoessigsäure oder deren Säurehalogeniden, reinen oder gemischten Säureanhydriden, aktivierten Estern oder Aziden umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen die gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe am Cephalosporankern wieder freisetzt, und, falls erwünscht, erhaltene Säuren in ihre therapeutisch verwendbaren Salze oder erhaltene Salze in die freien Säuren überführt.

Die 7-Amino-cephalosporansäure besitzt die Formel I, das mit Pyridin erhältliche Umwandlungsprodukt die Formel II.

H₂N-CH-HCf 2CH₂

CO⁷ Ns 3C-CH₂-O-CO-CH₁

COOH

/^s\

H₂N-CH-HC CH₂

CO N C-CH₂-N

COO®

3-(Desacetoxymethyl)-3-(pyridiniomethyl)-7-amino-cephalosporansäure

Die Salze der 7-(l',2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-S'-mercapto-acetylaminoJ-cephalosporansäure sind therapeutisch verträgliche Metallsalze, ζ. Β. von Alkalien, wie Natrium oder Kalium, oder Erdalkalien, wie Calcium, oder Salze von solchen organischen Aminen, wie sie üblicherweise auch zur Herstellung von Penicillinsalzen dienen, z. B. Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin. Die Salze, insbesondere die in kristalliner Form erhältlichen Salze, können auch zur Reinigung der Verbindungen dienen, wie das Natriumsalz, das man beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit Natriumäthylhexanoat erhält. Wegen der engen Beziehungen zwischen den Säuren in freier Form und in Form ihrer Salze sind im folgenden sinngemäß unter den Säuren gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen weisen gegenüber der Phenylacetylaminocephalosporansäure eine höhere antibakterielle Wirksamkeit auf bestimmte, darunter auch gegenüber penicillinresistenten Mikroorganismen auf.

Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure und der genannten Umwandlungsprodukte erfolgt z. B. nach Schotten — Baumann oder nach Boissonnas, der Empfindlichkeit dieser Verbindungen Rechnung tragend, unter milden Bedingungen, vorteilhaft in Gegenwart von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, ζ. Β. Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Ketonen, wie Aceton, Äthern, wie Tetrahydrofuran, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und/oder von Kondensationsmitteln und/oder Puffern. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei schwach erhöhter, vornehmlich aber bei erniedrigter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Ist im erhaltenen Reaktionsprodukt die Carboxylgruppe am Cephalosporankern funktionell abgewandelt, z. B. mit einem Benzylalkohol verestert, so kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogenolyse, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die Säuren oder aus den Säuren z. B. durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten oder mit organischen Aminen die Salze erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Beispiel 1

Zu einer eisgekühlten Lösung von 272 mg (1 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin in 3 ml Methylenchlorid fügt man 241 mg (1 mMol) l^^^-Tetrahydronaphthyl-S-mercaptoacetylchlorid, das in 1 ml Methylenchlorid gelöst ist. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden und läßt es gleichzeitig sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 30 ml Methylenchlorid säuert man mit etwa 1,2 bis 1,5 ml 1 η-Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 2 an, gibt 10 ml Wasser zu, schüttelt aus, wäscht die Methylenchloridlösung mit 10 ml Wasser, trocknet hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann schonend ein. Man erhält 360 mg 7-(r,2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-S'-mercaptoacetylaminoJ-cephalosporansäure als nahezu farblosen Schaum. Man löst die Säure in wenig warmem Aceton, gibt 0,3 ml einer 50%igen acetonischen Lösung von Natrium-a-äthylhexanoat zu und bringt das Natriumsalz durch Zugabe von Petroläther zum Auskristallisieren. Man erhält 350 mg beige Kristalle vom Schmelzpunkt 170" C (Zersetzung).

Im Dünnschichtchromatogramm an Silikagel (Flecke mit Joddampf entwickelt) zeigt die Verbindung folgende Rf-Werte:

0,46 im System n-Butanol-Eisessig (10 : 1) gesättigt mit Wasser (System I); 0,66 im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38 : 24 : 8 : 30) (System II).

Beispiel 2 ^r

291 mg (1 mMol) S-DesacetoxymethyW-pyridiniomethyl-7-aminocephalosporansäure und eine Lösung von 0,14 ml (ImMoI) Triäthylamin in 5 ml Dimethylformamid versetzt man bei 0"C mit 2,41 ml lO'Voigem l^^-Tetrahydronaphthyl-S-mercaptoacetylchlorid in Methylenchlorid und rührt 1 Stunde. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser

auf und filtriert die Lösung durch eine Säule, die von unten nach oben enthält: 1 ml Carboxymethylgruppen enthaltendes Dextran (H ^f-Form), 3 ml Aluminiumoxyd (sauer), 1 ml carboxylgruppenhaltigen Kationenaustauscher (H ^f-Form), 3 ml Aluminiumoxyd wie oben und 1 ml Aminogruppen enthaltendes

S — CH,CONH

Polystyrol (Acetatform). Man dampft Eluat und Waschwasser schonend ein. Der Rückstand enthält 414 mg 7-(r,2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-5'-mercaptoacetylaminoJ-^-idesacetoxymethyO-S-pyridiniomethyl-cephalosporansäure (Reinheit 90%) der Formel

CH,

coo^e

Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel zeigt die Verbindung folgende Rf-Werte:

0,08 im System I;

0,42 im System II.

Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich der bakteriostatischen Wirkung von 7-(l',2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-S'-mercaptoacetylaminoJ-cephalosporansäure (III), 3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridiniomethyl - 7 - (1 ',2',3',4' - tetrahydronaphthyl - 5' - mercaptoacetylamino)-cephalosporansäure (IV) und 7-Phenylacetylamino-cephalosporansäure (V) gegenüber verschiedenen Mikroorganismen. Es sind die Mindestkonzentration in y-ml angegeben, die das Wachstum der Mikroorganismen in Glukosebouillon bei 37⁰C vollständig hemmen (Versuchsdauer 24 Stunden).

Mikroorganismus

III

Minimale Heramkonzentratior	ι in y/ml	V
Verbindung		0,25
	0,06
	0,06
	0,5
	0,25
	0,03
	30


IV
0,025




< 0,001
8

Staphylococcus aureus Smith

Staphylococcus aureus CN 491

Staphylococcus aureus ATCC 6538

Staphylococcus aureus 2999 (Penicillin-resistent).

Staphylococcus aureus 2977 (Polyresistent)

Streptococcus pyogenes A 38

Streptococcus faecalis 51

0,015

< 0,015

< 0,015
0,03
0,125

< 0,015

Claims

Patentansprüche:

1. 7-(Γ,2',3',4'-Tetrahydronaphthyl-5'-mer- 2. 3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridiniomethyl-

captoacetylaminoj-cephalosporansäure und ihre 7-(I',2',3',4'- tetrahydronaphthyl- 5'-mercapto-

Salze. 45 acetylaminoj-cephalosporansäure.