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Die Erfindung betrifft substituierte 2-Oxo-tetrahydrochinoline bzw.
deren tautomere Formen der allgemeinen Formeln
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R2 ein Chlor-oder Bromatom in
5-, 6-oder 7-Stellung und R, einen Methy) rest in 6-oder 8-Stellung bedeutet, soweit
sie nicht nach dem Verfahren des deutschen Patents I 39 586 hergestellt werden,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Nach dem Verfahren des Patents 1232586 werden die genannten 2-Oxo-tetrahydrochinoline
bzw. deren tautomere Formen dadurch hergestellt, da~ man in an sich bekannter Weise
a) entweder reaktionsfõhige Ester eines Carbinols der allgemeinen Formel lIa
worin Rl, R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R, die Nlethylgruppe bedeutet und
R ; ; und R 3 die angegebenen Bedeutungen besit/en, reaktionsfähige Ester eines
C'arbinols der allgemeinen Formel IIb
worin R, und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, vorzugsweise mit
Aluminiumchlorid bei 80 bis 200 C', oder da~ man b) zur Herstellung von Verbindungen
der angegebenen allgemeinen FFormel I, worin R,, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen
besitzen und der Rest R, in 6-Stellung steht, in Verbindungen der allgemeinen Formel
III
in der R, und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, ein Chlor- oder Bromatom nachtrõglich
einf³hrt, vorzugsweise mit molekularem Chlorbzw.Brom.
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Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formels I werden
erfindungsgemõ~ dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Carboslyrile
der allgemeinen Formel
in der R1 bis R3 die angef³hrten Bedeutungen aufweisen, mittels katalytisch erregtem
Wasscrstoff hei erhöhten Temperaturen und erhöhten Drücken oder mittels naszierendem
Wasserstoff bei Raumtemperatur oder maßig erh~hten Temperaturen in Gegenwart eines
Lösungsmitteis hydriert.
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Als Katalysatoren für die erfindungsgemäße Hydrierung kommen die
üblichen Hydrierungskata) ysatoren in 13etracht, wobei sich Raney-Nickel und Platinoxyd
als besonders gceignet erwiesen haben. Der bei der Hydrierung anzuwendende Druck
betragt vorzugsweise 100 bis 250at³. die Temperatur wird vorzugsweise zwischen 50
und 150 C gehalten. Man kann auch bei niedrigeren Temperaturen und Dr³cken arbeiten,
wobei dann jedoch die Hydrierung eine wesentlich langer Zeit in Anspruch nimmt und
zumeist nicht vollstõndig verläuft.
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FUir die Hydrierung mittels naszierendem Wasscrstolf werden vorzugsweise
Amalgame, wic Natrumamalgam oder Aluminiumamalgam, verwendct.
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Die a ! s Ausgangsstoffe eingesetzten Carbostyrite der allgemeinen
Formel IV sind mtweder literaturbekannt oder werden nach bekannten Verfahren, beispielsweise
gemõ~Irving,Greene,Peterson und C a p p s, Journ. Am. Chem. Soc., 72, 4069 (1950),
oder gemäß 11 i n o und S h i o r i, Chem. and Pharm.
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Bull. Jap., 8, 839 (1960), hergestellt.
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Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind sedativ und antipyretisch
wirksam.
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Die beanspruchten Verbindungen wurden mit dem schr hõufig verwendeten
2-Methyl-2-n-propyl-1, 3-propandioldicarbamat (Meprobamat) hinsichtlich ihrer sedativen
und temperatursenkenden Wirkung und hinsichtlich ihrer Toxizität verglichen.
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Im einzelnen wurden folgende pharmakologische Prüfungen durchgeführt
: 1. Sedative Wirkung a) Motilitätsmessung im schräggestellten Drahtzylinder (Lauftrommel)
nach Young und L e w i s (Science 105, S. 368 [1947]), modifiziert nach Klupp und
Streller (Arzneimittelforschung 9. S. 604 [1959]).
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Als DE50 wird die per os verabreichte Dosis angegeben. hei der 50"y,
der'Tiere herausgefallen sine. b) Messung der Spontanmotilitiit in der Fotozellen-Motilitätsapparatur
an der Maus nach Winter und F) a t a k e r (Journ. Pharmacol. 8, S. 46 [1953]).
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Die Versuchsdauer war 30Minuten. Als DE50 ist diejenige Dosis anzusehen,
bei welcher eine 50%ige Hemmung der Spontanmotilität erzielt wird. c) Motilitõtstest
nach Turrien, Doebelin und G r o s s (Helv. Physiol. Pharmacol. Acta 15.
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S. 93 [1957]) an der hängenden Maus.
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Als DE50 wird diejenige Dosis angegeben, welche eine 50%ige Aktivitõtsminderung
bewirkt.
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Die Substanzen werden 60 Minuten vor Versuchsheginn appliziert. f3ei
der Hestimmung der sedativen Wirkung in der Lauftrommel sind die erfindungsgemõ~
hergestellten Verhinclungen im Durchschnitt glcich stark wirksam wie die Vergleichsubstanz,
die am besten wirksame Verbindung (8-Methyl-7-chlor-2-oxo-1.2.3.4-tetrahydrochinolin
[Beispiel 4]) ist aber doppelt so stark
wirksam wie die bekannte Verbindung. Bei
den beiden anderen Methoden erweisen sich die erfindungsgemõ~ hergestellten Verbindungen
als wesentlich besser als die bekannte Substanz.
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2. Antipyretische Wirkung Die Messung der Rektattemperatur bei normothermes
Ratten (Ratten mit Normaltemperatur) mittels Thermoelementen unter fortlaufender
Registrierung vor und nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen. Die
Temperatursenkung ist ein l9íaß fiir die antipyretische Wirkung der intraperitoneal
verabreichten Substanz. \us den Versuchen geht hervor, daß die temperatursenkende
Wirkung der erfindungsgemõ~ hergestellten Verbindungen stiirker ist als die von
Meprobamat.
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3. Toxizität Die Toxizitõt der erfindungsgemõ~ hergestellten Substanren
wurde an je zehn weißen Mäusen bestimmt. In der Tabelle ist der 6-Tage-Wert als
DLo in mg kg angegeben. Daraus geht hervor, da~ die erfmdungsgemäß hergestellten
Substanzen bei intraperitoneater Verabreichung etwas toxischer, peroral verabreicht
weniger toxisch sind als Meprobamat.
| Temperatur- |
| Lauftrommel Fotozelle Hõngende senkung bei Toxizitõt I.D50
Therapenuscher Index |
| Substanz DE50 in DE50 in Maus der Ratte mit in mg kg Maus LD50
(p.o.) |
| mg kg Maus mg kg Maus DE50 in 100 mg kg ED50 (Fotozellentest) |
| mg kg i.p., C i.p. p.o. |
| 8-Methyl-7-chlor- 100 108 200 4, 8 400 1650 15, 3 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- |
| hydrochinolin |
| 4, 8-Dimethyl-7-chlor- 175 135 200 1,9 1200 2400 17, 8 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- |
| hydrochinolin |
| 4, 8-Dimethyl-6-chlor- 200 145 200 1, 75 460-3, 1 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- berechnet mit |
| hydrochinolin LDsi. p. |
| 8-Nlethyl-5-chlor-31 () 240 400 2, 2 450 1600 6, 7 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- |
| hydrochinolin |
| 8-Methyl-6-chlor- 180 230 210 2, 5 490 1370 6, 0 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- |
| hydrochinotin |
| 6-Methyl-5-(oder 7)- 400 280 400 1,5 1500 ³ber 10, 7 |
| chlor-2-oxo-3000 |
| I,', 3, 4-tetrahydro- |
| chinolin F. = 227 |
| bis 230'C |
| 6-Methyl-7-(oder 5)- 170 125 nicht 1, 5 810 ³ber 24,0 |
| chlor--oxo-bestimmt 3000 |
| 1, 2, 3, 4-tetrahydro- |
| chinolin F. = 188 |
| bis 189 C |
| 8-Methyl-6-brom- 455 280 nicht 2.0 nicht ³ber 10, 7 |
| 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetra- bestimmt bestimmt 3000 |
| hydrochinolin |
| F. =220 bis 221#C |
| 2-Methyl-2-n-propyl- 200 650 800 1.5 750 1500 2, 3 |
| 1@-propandiol- |
| dicarbamat |
| (Vergleichssuhstanz) |
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der
Erfindung.
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Beispiel 1 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin Eine
Aufschlämmung von 38. 5 g 6-Chlor-8-methylcarbostyril (F. 266 C) und 20 g Raney-Nickel-Katalysator
in 400 ml Dioxan wird in einem Schiittelautoklav bei 100 C und einem Wasserstoffdruck
von etwa 200 atü hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden
ist.
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Man filtriert heiß vom Katalysator ab und kocht diesen nochmals mit
Dioxan aus. Die vereinigten Filtrate werden auf etwa ein Drittel ihres Volumens
eingeengt. Beim Erkalten erhõlt man eine wenig gefõrbte Kristallmasse, welche zunõchst
aus 60%iger Essigsäure und dann aus Athanol umkristallisiert wird. Man erhält so
27 g 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-1. 2, 3. 4-tetrahydrochinolin ; F. 195 bis 196 C.
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Beispiel 2 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin Man
hydriert 19, 3g g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril (F. 282 C) in 200 ml Dioxan in Gegenwart
von 7 g Raney-Nickel-Katalysator im Autoklav bei einer Temperatur von 100 C unter
einem Druck von 200 atü bis zur Aufnahme von 0, 1 Mol Wasscrstoff. Man saugt vom
Katatysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende
Rückstand wird aus Athanol umkristallisiert. Man erhält so 13 g 7-Chlor-8-mcthyl-2-oxo-1,
2, 3, 4-tetrahydrochinolin ; F. 178 C.
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Beispiel 3 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tctrahydrochinolin In
derselben Weise erhält man aus 19. 3 g 5-Chlor-8-methyl-carbostyril (F. 276 C) IOg
5-Chlor-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin: F. 186 C.
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Beispiel 4 7-Chlor-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin 15.
5 g 7-Chlor-8-methyl-carbostyril und 0, 2 g Platinoxydkatalysator werden in 10 ()
ml Methanol aufgeschlämmt und in einem Schüttelautoklav bei I (H) C unter 200 atü
hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Man filtricrt
den Katalysator von der heißen Lösung ab und engt das Filtrat auf etwa die halte
seines Volumens ein. Beim Abkühlen werden 10 g farbloses 7-Chlor-8-mcthyl-2-oxo-1,
2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 177 bis 178 C abgeschieden.
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Beispiel 5 6-Chlor-8-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin Man
löst 3. 8 g 6-Chlor-8-methyl-carbostyril in der Siedehitze in 4 (X) ml Athanol und
fügt dann 60 ml Wasser zu. Unter Rühren gibt man 275 g 2%iges Natriumamalgam zu
und fõ~t 24 Stunden stehen.
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Nach dieser Zeit werden weitere 100 g Natriumamalgam dem Reaktionsansatz
zugesetzt. Nach 24 Stunden dekantiert man vom Quecksilber, filtriert und engt das
Filtrat im Vakuum ein. Der R³ckstand wird aus ~thanol umkristallisiert. wobei 2
g 6-Chlor-
8-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 195 bis
196 C erhalten werden.
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Beispiel 6 5-Chlor-8-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin 5
g 5-Chlor-8-methyl-carbostyril werden in 2 () 0 ml 95%igem ~thanol aufgeschlõmmt
und zum Sieden erwõrmt. Dabei l~st sich die Hauptmenge der Substanz. Man gibt 5
g Aluminiumamalgam zu und läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen.
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Nach 48 Stunden und nach 60 Stunden werden nochmals je 5 g Aluminiumamalgam
zugefügt. Nach 5 Tagen ist die Reduktion beendet. Man erwärmt den Reaktionsansatz
auf dem siedenden Wasserbad, dekantiert vom abgeschiedenen Quecksilber und filtriert.
Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt und
aus ~thanol umkristallisiert. Man erhält so 2, 5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
186"C.
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Beispiel 7 6-Chl or-4, 8-di met hyl-2-ox o-1, 2, 3, 4-tetrahyd rochi
nolin 5 g 6-Chlor-4,8-dimethyl-carbostyril (F. 315 C) werden in 250 ml ~thanol aufgeschlõmmt,
zum Sieden erhitzt und mit 5 g Aluminiumamalgam versetzt.
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Man äßt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen
und gibt nach dieser Zeit weitere 5 g Aluminiumamalgam zu. Nach 72 Stunden wird
eine dritte Portion von 5 g Aluminiumamalgam zugefügt. Nach 5 Tagen wird das Reaktionsgemisch
auf dem siedenden Wasserbad erwärmt und abgesaugt.
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Der Nutschenrückstand wird noch zweimal mit je 100 ml Athanol ausgekocht.
Aus den vereinten Filtraten scheidet sich beim Abkühlen etwas kristallines Ausgangsprodukt
ab, welches abfiltriert wird. Den beim Verdampfen des ~thanols verbleibenden R³ckstand
kocht man mit siedendem Ligroin auf, filtriert und erhõlt nach Abk³hlen der Lösung
3 g 6-Chlor-4*8-dimethyl-2-oxo-1, 2s3, 4-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 174
C.