DE1287587B - Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen

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DE1287587B
DE1287587B DEA38006A DEA0038006A DE1287587B DE 1287587 B DE1287587 B DE 1287587B DE A38006 A DEA38006 A DE A38006A DE A0038006 A DEA0038006 A DE A0038006A DE 1287587 B DE1287587 B DE 1287587B
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atcc
mitomycin
streptococcus
green
plus
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Cosulich Donna Bernice
Patrick James Burns
Williams Richard Preston
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description

Beispiel 1 1,5 Teile Mitomycin A werden in 1000 Teilen
einem Aminoalkohol oder-mercaptan, einer Amino- 25 Wasser gelöst und unter Schütteln 100 Teile Anilin säure oder Mercaptoaminosäure, Hydrazin oder einem zugegeben. Die purpurfarbige Lösung (charaktecyclischen Imin in Gegenwart eines Lösungsmittels ristische Farbe von Mitomycin A) wird allmählich und bei einer Temperatur zwischen —20 und 100" C grün. Wenn die Reaktion beendet ist, wird die Reakumsetzt. tionsmischung eingefroren und im gefrorenen Zustand
Als Ausgangsstoffe werden vier verwandte Anti- 30 getrocknet. Das zurückbleibende grüne öl, welches biotika verwendet, die unter den Bezeichnungen die rohen Antibiotika mit dem überschüssigen, nicht Antibiotikum //, γχ bzw. γ2 und Mitomycin C bekannt umgesetzten Anilin enthält, wird dann an Diatomeensind. Später wurde die Konstitution dieser Anti- erde chromatographiert und die Säule mit einem biotika ermittelt und das Antibiotikum β Mitomycin A Gemisch aus 1 Teil Heptan, 4 Teilen Essigsäureäthyl-Pv = CH3O, Y = CH3, Z = H), das Antibiotikum y, 35 ester, 3 Teilen Methanol und 2 Teilen Wasser eluiert. Mitomycin B PC = CH3O, Y = H, Z = CH3) und In der Kolonne zeigt sich eine sich rasch bewegende das Antibiotikum y2 Porfiromycin PC = NH2, Y = CH3, grüne und eine sich langsamer bewegende rote Sub-Z = CH3) genannt. Diese Antibiotika können aus stanz.
dem Kulturfiltrat aerob gezüchteter Streptomyces- Die erste Fraktion aus der Kolonne mit der grünen
verticillatus-Stämme, insbesondere der Stämme mit 40 Substanz wird dann noch einmal wie vorstehend den ATCC-Nummern 13495, 13 538 und 13 539, beschrieben chromatographiert, und es wird das isoliert werden.
Mitomycin C (X = NH2, Y = CH3, Z = H) ist aus Antibiotics and Chemotherapy, 1958, S. 228 bis 240, bekannt. Es kann durch Umsetzung von Mitomyein A mit Ammoniumhydroxyd erhalten werden.
Bei dem beanspruchten Verfahren kommen als Lösungsmittel z. B. Wasser, Alkohole oder Benzol in Frage. Im allgemeinen wird nach Beendigung der
Reaktion das Lösungsmittel durch Vakuumdestilla- 50 aus 200 Teilen Benzol, 50 Teilen Isoamylalkohol und tion entfernt. Da im aligemeinen ein Überschuß des 100 Teilen Wasser zeigt das grüne Verfahrensprodukt
Umsetzungsprodukt in Form grüner Kristalle erhalten. Bei Auflösung in verschiedenen Lösungsmitteln werden die folgenden UV-Absorptionsbanden erhalten: A ^" 214, 259, 376 ΐημ; A ^" 373 πΐμ; AjJS 262, 373 mit.
Infrarotspektrum: A™»r 2,90, 3,40, 5,84, 6,09, 6,38, 6,61, 6,90, 7,54, 7,92, 9,38, 9,70, 12,40, 14,30 μ.
Bei der Papierchromatographie mit einem Gemisch
als zweite Reaktionskomponente verwendeten Amins, . Hydrazins bzw. Imins eingesetzt wird, bleibt nach der Entfernung des Lösungsmitteis die überschüssige Base ganz oder teilweise zurück, die durch Destillatton oder Chromatographie abgetrennt werden kann, üblicherweise wird, wenn die Base einen sehr hohen Dampfdruck hat, ihre Hauptmenge bei der Vakuumdestillation ebenfalls entfernt. Ebenso wie die Ausgangsantibiotika sind die Verfahrensprodukte bei übermäßig hohen Temperaturen nicht stabil, so daß
einen Rf-Wert von 0,82.
Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials beträgt unter" denselben Bedingungen 0,72.
Aus der zweiten, bei der ersten Chromatographie erhaltenen Fraktion, die die rote Substanz enthält, erhält man bei gleicher Aufarbeitung eine rote Substanz mit den folgenden UV-Spektren: 뙣" 319, 518 ιτίμ; Aj£»" 321, (360), 440; A^ 232, 286, (315).
Bei der in Klammern angegebenen Wellenlänge tritt kein klares Maximum, sondern ein Inflexions-
bei der Destillation das Vakuum hoch genug sein punkt, und zwar eine Schulter,-auf.
muß, damit das Lösungsmittel und die überschüssige Der Rr-Wert des roten Antibiotikums beträgt 0,84,
Base bei niedriger Temperatur entfernt werden kön- wenn es wie oben angegeben papierchromatographiert nen. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Ge- 65 wird.
friertrocknung ist vorteilhaft. Sowohl das grüne als auch das rote Reaktions-
Wahrscheinlich entsteht meistens aus einem Aus- produkt sind aktive Antibiotika. In einer Konzen-
gangsantibiotikum nur ein Reaktionsprodukt. Jedoch tration von 5 y/ml wird bei dem pH-Wert 6 eine
gute Hemmung des Wachstums von Bacillus subtilis festgestellt.
B e i s ρ i e 1 2
2 Teile Mitomycin A werden in 1000 Teilen Wasser gelöst und 200 Teile Dimethylamin (25%ige wäßrige Lösung) allmählich unter Rühren bei 25° C zugegeben. Die Farbe der Lösung ändert sich unmittelbar von einem dunklen Purpur zu einem klaren Smaragdgrün und dann allmählich zu einem Blaugrün. Während dieser Zeit wandert das Ultraviolett-Absorptionsmaximum von 320 nach 346 πΐμ. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum bei 25° C konzentriert; eine blaßblaue rohe Verbindung bleibt als Rückstand. Das rohe Antibiotikum wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt und ergibt ein reines Material. Das Ultraviolett-Spektrum der neuen Verbindung zeigt Maxima bei 346 und 520 πΐμ in Methanol, während das Ausgangsmaterial Maxima bei 320 und 520 ηΐμ in Methanol zeigt. Das neue Antibiotikum ist aktiv gegen Bacillus subtilis. Der Rr-Wert des neuen Antibiotikums bei der Durchführung der Papierchromatographie unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen beträgt 0,75.
Beispiel 3
1 Teil Mitomycin B wird in Wasser gelöst und mit 2 oder mehr Mol Äthylenimin versetzt. Die Farbe ändert sich rasch von Purpur zu Blaßblau. Nach ll/2 Stunden ist das Ultraviolett-Absorptionsmaximum von 320 nach 365 ΐυμ gewandert. Das Lösungsmittel und das überschüssige Äthylenimin werden im Vakuum entfernt, und es hinterbleibt eine grüne Substanz, die in der im Beispiel 1 angegebenen Weise durch Chromatographie gereinigt wird. Das Ultraviolett-Spektrum der neuen Verbindung zeigt Maxima bei 218, 365 und 530 ηΐμ in Methanol, während der Ausgangsstoff Maxima bei 218, 320 und 537 ηΐμ in Methanol zeigt. Die neue Verbindung ist gegen Bakterien, z. B. Bacillus subtiiis, wirksam. Der RrWert der neuen Verbindung beträgt 0,47 gegenüber 0,64 für den Ausgangsstoff, wenn wie im Beispiel 1 papierchromatographiert wird.
B e i s ρ i e 1 4
I Teil Porfiromycin wird in 1000 Teilen Wasser gelöst, und 260 Teile wäßriges Methylamin (25%) werden unter Rühren zugegeben. Nach 15stündigem Stehen unter Lichtausschluß wird die Lösung gefriergetrocknet, und man erhält eine neue blaßblaue rohe Verbindung, weiche durch Chromatographie wie im Beispiel 1 angegeben gereinigt wird. Das Ultraviolett-Spektrum der neuen Verbindung zeigt Maxima bei 216 und 357 ΐυμ in Methanol. Sie hat bei der Papierchromatographie unter Verwendung des im Beispiel 1 angegebenen Lösungsmittelgemisches einen Rf-Wert von 0,03, während der Ausgangsstoff einen Rf-Wert von 0,68 aufweist. Das neue Antibiotikum ist gegen Bakterien, z. B. Bacillus subtilis, aktiv.
Beispiel 5
1 Teil Mitomycin C wird in 1000 Teilen Wasser gelöst, und 100 Teile Octylamin werden unter Rühren zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 15 Stunden im Dunkeln stehen und entfernt anschließend das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen. Der zurückbleibende purpurfarbige feste Stoff wird durch Chromatographie wie im Beispiel 1 beschrieben gereinigt. Das Ultraviolett-Spektrum der neuen Verbindung zeigt Maxima bei 212, 342 und 530 ηΐμ in Methanol, während Mitomycin C Maxima bei 215, 358 und 550 ηΐμ in Methanol aufweist. Der Rf-Wert der neuen Verbindung beträgt 0,12, dagegen 0,38 für Mitomycin C, wenn wie im Beispiel 1 angegeben papierchromatographiert wird. Die neue Verbindung ist gegen Bakterien, wie Bacillus subtilis, aktiv.
Beispiele
Das Verfahren vom Beispiel 1 wird unter Verwendung der in der Tabelle angegebenen Basen wiederholt. In der folgenden Tabelle sind Farbe, UV- Maxima und Rf-Werte der Verfahrensprodukte aufgeführt, wobei die Rr Werte durch Papierchromatographie in der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten wurden. Werden mehrere Reaktionsprodukte erhalten, so ist der Rf-Wert des Hauptprodukts unterstrichen.
Base
Isopropanolamin...
Cyclohexylamin
n-Octadecylamin...
n-Octylamin.......
3-Aniinochinoliii...
4-Aminopyridin
Glycin
Triethylamin
Piperazin
Mercaptoäthylamin
Cystein
Hydrazin
Tabelle 1 MeOH
max		 470 Rr 0,29 0,79
F-'arhe UV λ 550 340 430 0,90
Purpurfarben 247 310 0,26 0,36 0,61 0,78
0,83
Braun 365 540
540
540		 j),58 0,01 0,84
Hellbraun
Purpurfarben
Gelb		 365
360
350		 525 0,01
0,09		 0,65
Dunkelbraun 350 0,75
Grau 258 0,88
Weiß 333 0,78
Grün 335 0,79
Gelb 244 321
Gelb
Braun		 232 283
304
Beispiel 7
Das Verfahren vom Beispiel 3 wird mit einer Anzahl anderer Basen wiederholt. In Tabelle II sind die gleichen Angaben wie in Tabelle I aufgeführt.
Tabelle II
Sue
Farbe
tm iMeOH uv Am»x
Anilin
Dimethylamin ..
Methylamin
• Äthanolamin ...
Morpholin
Cyclohexylamin.
Octylamin
3-Aminopyridin.
Hydrazin
Triäthylamin ... Benzylamin
Piperazin
Grün
Grün
Grün
Blau
Grün
Grün
Grün
Orange
Grün
Grün
Grün
Grün
218 (260)
217 (240) 221 (242)
218 (242) 220 (240) 221
217 (242)
(224)
217 (245)
(218)
370
218 (246) Beispiel 8
382
362 540
367 550
368 550 368- 530 370
360 540
362 540 530
358 540
300 310
363 550
0,01
0,37
0,66
0,02 0,77 0,02 0,54 0,01 0,02
0,01
0,73
Das Verfahren vom Beispiel 4 wird unter Verwendung anderer Basen wiederholt. In Tabelle III sind die gleichen Angaben wie in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle IH
fett
tube
UV!«««
Dimethylamin ..
Anilin
Cyclohexylamin.
Morpholin
Octylamin
3-Amtnopyridin.
Piperazin
p-Toluidin
Blau
Gelb
Purpurfarben
Farblos
Grau
Gelb
Farblos
214
216 (231)
212 (230)
• (240)
215 (230)
216 (240) 216 (230)
(240) 350 359 355 356 35! 357 358 359
0,13 0,84
0,32 0,54
0,06 0,55 0,76
0,28 0,70
0,70
0,01 0,56
0,40
Beispiel 9 ^_
Das Verfahren vom Beispiel 5 wird wiederholt mit einer Anzahl anderer Basen. In Tabelle IV sind die gleichen Angaben wie in Tabelle I aufgeführt.
&** Tabelle IV KfQH 352
348		 0,02
0,12		 Rf . , 0,69
0,84
tft» Orange
Purpurfarben 		(270)
(295)		 550 0,OS 0,38
0,37		 0,82
Methylamin
Dimethylamin 		Purpurfarben 213 247
242		 357 0,01 0,17 0,38
Anilin Rosa 215 (232) 343' 0,38
Morpholin (242) (270)
Zwei aus Porfiromycin erhaltene Verfahrensprodukte, der Ausgangsstoff und andere antibiotisch wirksame Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit geprüft. Die Prüfung erfolgte nach der Reangenzglas-Verdünnungsmethode. In der Tabelle V sind die minimalen Hemmkonzentrationen angegeben, ρ bedeutet, daß die Hemmung etwas geringer als 100%ig war.
Tabelle V
Minimale Hemmkonzentrationen, y/ml
Porfiromycin Porfiromycin
plus
Dimethylamin		 Porfiromycin
plus
p-Toluidin		 Chlor
amphenicol		 Oleandomycin
Mycobacterium smegmatis ATCC 607.. 0,31 1,25 p 0,31 15 250
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P .. 0,15 5 0,15 8 4
Sarcina lutea ATCC 9341 0,62 1,25 0,62 2 0,25
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,02 0,62 0,02 2 1
Streptococcus faecalis ATCC 8043 1,25 1,25 0,62
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 5 >10 10 8 —
Corynebacterium xerose NRRL B 1397 0,15 1,25 0,15 — —
Streptococcus pyogenes C 203 0,02 0,31 0,01 2 0,5
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11.. 0,15 1,25 0,04 p
0,15		 4 2
Staphylococcus albus Nr. 69 0,31 10 0,31 8 4
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80.. 0,04 p
0,15		 1,25 0,04 p
0,15		 4 2
Staphylococcus aureus NY 104 0,31 10 0,31 8 4
Bacillus cereus ATCC 10702 0,08 1,25 0,08 2 0,062 p
0,25
0,01 0,62 0,01
Streptococcus pyogenes NY 5 0,15 1,25 0,15 — —
Klebsiella pneumoniae media lab. Nr. 8 0,62 >10 1,25 — —
Alcaligenes faecalis ATCC 10153 10 10 10 1 125
Escherichia coli Nr. 22 0,31 0,62 0,08 p
0,31
Klebsiella pneumoniae »A« Stamm AD
In Tabelle VI sind die relativen Aktivitäten von drei der in Tabelle V aufgeführten Verbindungen angegeben.
Tabelle VI
Porfiromycin Porfiromycin plus
Dimethylamin		 Porfiromycin plus
p-Toluidin
Mycobacterium smegmatis ATCC 607
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P
Sarcina lutea ATCC 9341
Bacillus subtilis ATCC 6633
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Corynebacterium xerose NRRL B 1397
Streptococcus pyogenes C 203
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11
Staphylococcus albus Nr. 69
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80
Staphylococcus aureus NY 104
Bacillus cereus ATCC 10702
Streptococcus pyogenes NY 5
Klebsiella pneumoniae media lab. Nr. 8
Alcaligenes faecalis ATCC 10153
Escherichia coli Nr. 22 		8
2
1/32
8
1
1/2
1/4
1
8
1/2
4
1
16
4
4
1
4
4		 1/2
1/8
1/64
1/4
1
<l/2
1/32
1/16
1
1/64
1/2
1/32
1
1/16
1/2
<l/2
<l/4
2		 8
2
1/32
8
2
1
1/4
2
8
1/2
4
1
16
4
4
1
2
4
Klebsiella pneumoniae »A« Stamm AD
909 504/1844
ίο
In Tabelle VII sind die minimalen Hemmkonzentrationen von Mitomycin B, zwei daraus erhaltenen Verfahrensprodukten und anderen antibiotisch wirksamen Verbindungen bei ihrer Anwendung gegen verschiedene Bakterien und in Tabelle VIII die relativen Aktivitäten der zwei Verfahrensprodukte, bezogen auf Mitomycin B, angegeben.
Tabelle VII
Minimale Hemmkonzentrationen, y/ml
Mitomycin B — 10 10 Mitomycin B
plus Anilin		 10 Mitomycin B
plus
Äthylenimin		 Chloram
phenicol		 Oleando-
mycin		 4
0,62 0,15 " 1,25 0,08 0,25
5 2,5 1,25 1,25 8 1
.0,62 — 0,31 0,15 2
1,25 0,31 0,31 2 0,5
. 0,01 ρ 2
0,15 0,04 0,04 2 4
2,5 0,62 0,31 4 2
5 1,25 1,25 8 4
1,25 0,62 0,31 4 0,062 p
10 2,5 2,5 8 0,25
5 0,62 1,25 2 —
- -
— 5 ' 8 —
5p 1,25 — —
0,02 0,04 — —
1,25 0,62 —
._ 10 —
5
Corynebacterium xerose NRRL B 1397
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P .
Sarcina lutea ATCC 9341
Bacillus subtilis ATCC 6633
Streptococcus pyogenes C 203 ,
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11..
Staphylococcus albus Nr. 69
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80 ..
Staphylococcus aureus NY104
Bacillus cereus ATCC 10702
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Streptococcus pyogenes NY 5
Klebsieila pneumoniae media lab. Nr. 8
Escherichia coli Nr. 22
Alcaligenes faecalis ATCC 10153
Tabelle VIII
Corynebacterium xerose NRRL B 1397
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P
Sarcina lutea ATCC 9341
Bacillus subtilis ATCC 6633
Streptococcus pyogenes C 203
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11
Staphylococcus albus Nr. 69
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80
Staphylococcus aureus NY 104
Bacillus cereus ATCC 10702
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Streptococcus pyogenes NY 5
Klebsieila pneumoniae media Nr. 8
Escherichia coli Nr. 22
Alcaligenes faecalis ATCC 10153
Mitomycin B
plus Anilin
1/2
Mitomycin B
plus Älhylenimin
4 4 4 4 8 4 4 4 4 4 8 4 4 2 ■?
Schließlich wurden Versuche mit Mitomycin A, zwei daraus erhaltenen Produkten und einem Reaktionsprodukt von Mitomycin C durchgeführt. In Tabelle IX sind die minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber verschiedenen Bakterien und in Tabelle X die relativen Aktivitäten, bezogen auf Mitomycin A, angegeben.
Tabelle IX ' Minimale Hemmkonzentrationen, y/ml
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 .
Staphylococcus aureus ATCC 6538 P ..
Sarcina lutea ATCC 9341
Bacillus subtilis ATCC 6633
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Proteus vulgaris ATCC 9484
Escherichia coli ATCC 9637
Salmonella gallinarum LAI 604
Corynebacterium xerose NRRL B 1397
Streptococcus pyogenes C 203
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11..
Staphylococcus albus Nr. 69
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80..
Staphylococcus aureus NY 104
Bacillus cereus ATCC 10702
Streptococcus pyogenes NY 5
Klebsiella pneumoniae media lab. Nr. 8
Alcaligenes faecalis ATCC 10153
Escherichia coli Nr. 22
Klebsiella pneumoniae »A« Stamm AD
Mitomycin A Mitomycin A
plus Methylamin		 Mitomycin A
plus Anilin		 Mitomycin C
plus Octylamin
0,62 p
2,5		 0,62 1,25 p
5
0,31 0,15 0,08
0,04 0,62 0,04
0,31 0,02 0,01
1,25 0,31p
2,5		 0,15p
2,5
10 5 >10
1,25
10
0,04 0,15 0,08
0,15 0,08 0,01
1,25 0,08 p
0,31		 0,02 ρ
0,08		 0.62
0,31 0,15 0,08
1,25 0,04 p
0,31		 0,02 p
0,08		 0,62
0,31 0,31 0,08
0,62 0,08 0,01
0,(M 0,04 0,02
1,25 0.15 0,31 0,62
2.5 2,5 2,5
1,25 1.25 0,62 p
2,5		 1,25
1.25 0.62 0,31 0,62
Tabelle X
Mitomycin A Mitomycin A Mitomycin C
plus Methylarnin plus Anilin plus Octylamin
4 1/2
2 4
1/16 1
16 16
1/2 2
1 2 ^1/2
1
1
1
1/4 1/2
2 12
4 16 2
2 2
4 16 2
1 4
8 64
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 . Staphylococcus aureus ATCC 6538 P ..
Sarcina lutea ATCC 9341
Bacillus subtilis ATCC 6633
Streptococcus faecalis ATCC 8043
Pseudomonas aeruginosa ATCC IJ) 145
Proteus vulgaris ATCC 9484
Escherichia coli ATCC 9637
Salmonella gallinarum LAI 6(M
Corynebacterium xerose NRRL B 1397
Streptococcus pyogenes C 203
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 11 ..
Staphylococcus albus Nr. 69
Streptococcus sp. haemolyticus Nr. 80..
Staphylococcus aureus NY 104
Bacillus cereus ATCC 10702
Fortsetzung
Streptococcus pyogenes NY 5
Klebsiella pneumoniae medium Nr. 8 .
Alcaligenes faecalis ATCC 10153
Escherichia coli Nr. 22
Klebsiella pneumoniae »A« Stamm AD
Mitomycin A
plus Methylamin
1
8
1
1
2
Mitomycin A Mitomycin C
plus Anilin plus Octylamin
·
2
4 2
2
1/2 1
8 2

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von antibiotisch
    wirksamen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H3C
    worin entweder X eine Methoxygruppe, Y eine Methylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder X eine Methoxygruppe, Y ein Wasserstoffatom und Z eine Methylgruppe oder X eine Aminogruppe, Y eine Methylgruppe und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, mit einem O gesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder
    Il 20 araliphatischen, einem gegebenenfalls durch eine
    O — C NH Methylgruppe substituierten aromatischen oder
    einem heterocyclischen Amin, einem Aminoalkohol oder -mercaptan, einer Aminosäure oder Mercaptoaminosäure, Hydrazin oder einem cyclischen I min in Gegenwart eines. Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen —20 und 100" C umsetzt.
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