DE1270560B

DE1270560B - Verfahren zur Herstellung alpha-alkylsubstituierter organischer Carbonylverbindungen

Info

Publication number: DE1270560B
Application number: DEP1270A
Authority: DE
Inventors: Dr Gilbert Stork
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1963-03-27
Filing date: 1964-03-10
Publication date: 1968-06-20
Also published as: CH477387A; NL124467C; US3230216A; NL6403336A; GB1047925A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTTWt PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

12 ο-27; 7/03,10,25,

25/01, 25/02, 25/03, 25/04,

25/05, 25/06, 25/07

10. März 1964

20. Juni 1968

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung «-alkylsubstituierter organischer Carbonylverbindungen. Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Einführung substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkyl- (z. B. Benzyl) Gruppen am «-Kohlenstoffatom jeder enolisierbaren organischen Carbonylverbindung, die eine Schiffsche Base bildet, z. B. ein Aldehyd oder Keton mit mindestens einem ersetzbaren Wasserstoffatom am «-Kohlenstoffatom.

Es sind verschiedene Verfahren zur Alkylierung des a-Kohlenstoffatoms in bestimmten Aldehyden und Ketonen bekannt. Diese Verfahren waren jedoch nur in besonderen Fällen anwendbar und führen oft zu einer Polyalkylierung. Bisher war noch kein allgemeines Verfahren zur Alkylierung des a-Kohlenstoffatoms einer enolisierbaren organischen Carbonylverbindung, die eine Schiffsche Base bildet, bekannt. So waren z. B. Versuche zur Alkylierung von Aldehyden unter Verwendung von Alkylhalogeniden in Anwesenheit starker Basen selten erfolgreich, da unter diesen Bedingungen der Aldehyd im allgemeinen einer Selbstkondensation unterliegt. In gleicher Weise kann das in J. Am. Chem. Soc, 76, (1954), S. 2029 beschriebene Enarninverfahren einer Alkylierung aus verschiedenen Gründen nicht als allgemeines Verfahren angesehen werden. Erstens ist es schwierig, Enamine aus anderen als cyclischen Ketonen herzustellen. Zweitens hat die Erfahrung gelehrt, daß bei der praktischen Durchführung das Enaminverfahren auf Alkylierungen unter Verwendung sehr reaktionsfähiger, primärer Halogenide, wie z. B. a-Halogenäther, -ester, -nitrile und -ketone, Allylhalogenide und Benzylhalogenide, begrenzt ist. Gewöhnlich liefern gesättigte primäre Halogenide keine guten Ausbeuten, während sekundäre Halogenide weitgehend dehydrohalogeniert werden.

Wie oben angegeben, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein allgemeines Verfahren, das die Alkylierung jeder enolisierbaren organischen Carbonylverbindung der oben beschriebenen Art zu den entsprechenden a-alkylierten Derivaten in guten Ausbeuten ermöglicht.

Verfahren zur Herstellung a-alkylsubstituierter
organischer Carbonylverbindungen

Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

6000 Frankfurt, Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Gilbert Stork, New York, N.Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 27. März 1963 (268 485)

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung a-alkylsubstituierter organischer Carbonylverbindungen, insbesondere ein Verfahren zur Einführung substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppen am «-Kohlenstoffatom irgendeiner enolisierbaren organischen Carbonylverbindung, die eine Schiffsche Base bildet, sowie ein Verfahren zur Einführung substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppen am «-Kohlenstoffatom jedes enolisierbaren Aldehyds oder Ketons.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von «-alkylsubstituierten organischen Carbonylverbindungen durch Alkylierung von enolisierbaren organischen Carbonylverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man die enolisierbare organische Carbonylverbindung mit einem primären Amin umsetzt, das erhaltene Imin in sein Alkali- oder Magnesiumsalz umwandelt, das erhaltene Iminsalz mit einem primären oder sekundären Alkyl-, Alkenyl- (ohne a,j9-äthylenisch ungesättigte Bindungen) oder Aralkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat umsetzt und das erhaltene Alkylierungsgemisch hydrolysiert.

Das obige Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden: RR R R

R'_C — IT

R₂-C =

R' —C —H

R₈-C = N-R₃

R' —C R₂-C-N-R₃

ι ^l

R'—C —R₄

R_a_C =

R,

R'—C—R₄

R₂-C = O

809 560/538

3 4

In den obigen Formeln stehen R, R' und R₂ jeweils hyd, 4-Methoxy-butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Heptfür ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (ein- aldehyd, Phenylacetaldehyd, Cyclohexancarboxaldeschließlich gesättigter und ungesättigter, gerader und hyd, <d^s-Cyclohexan-l-carboxaldehyd, Aceton, Meverzweigtkettiger Alkyl- und Cycloalkylgruppen) oder thyläthylketon, Methylisopropylketon, Methylamyleine Arylgruppe (einschließlich der Alkaryl- und Aral- 5 keton, Butyrophenon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, kylgruppen), z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 2-Methylcyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon,

Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, 4-Methoxycyclohexanon, Cycloheptanon, Acetylcyc-Allyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Me- lohexan, 5-Acenaphthenylmethylketon, Acetonaphthylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, tho^MethoxyacetonaphtholjButyronaphthonjlO-Me-Benzyl- oder Tolylgruppe, die unsubstituiert oder mit io thyl-zl¹'⁸-2-octalon, Androstenolon-3-dihydropyranyleiner oder mehreren, die Reaktion nicht störenden äther, Androsteron, Cholestanon, Dihydrotestosteron-Substituenten substituiert sein können, z. B. ge- 17-dihydropyranyläther, Progesteron-20-ketal, Testoschützte Hydroxylgruppen, wie Alkoxygruppen, ge- steron-17-dihydropyranyläther oder 17«-Formyltestoschützte Carbonylgruppen, wie Enoläther- oder Ketal- steron-3-ketal.

gruppen, geschützte Aminogruppen, wie Dimethyl- 15 Zur Bildung des Imins der enolisierbaren organischen amino- und Diäthylaminogruppen oder Halogen- Carbonylverbindung kann eine Vielzahl primärer atome; wenn R₂ für ein Wasserstoffatom steht, so Amine verwendet werden, deren Auswahl nicht entist das Ausgangsmaterial ein Aldehyd; hat R₂ eine scheidend ist. Vorzugsweise werden jedoch tert.-Alkylandere Bedeutung, z. B. Alkyl, so ist das Ausgangs- amine, wie z. B. das leicht erhältliche tert-Butyl- material ein Keton; R und R', R und R₂ und R' und ao amin oder tert-Octylamin, mit Aldehyden mit 2 Wasser-R₂ können gemeinsam auch für aliphatische Ringe Stoffatomen am ^-Kohlenstoffatom umgesetzt, wähstehen, z. B. einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cyclo- rend Amine, wie Methylamin, Cyclohexylamin und heptan- oder höher gliedrigen Ring, die selbst zur insbesondere Anilin, mit anderen Aldehyden und Bildung weiterer Ringstrukturen kondensiert sein Ketonen umgesetzt werden, und zwar hauptsächlich können, wie z. B. ein Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, 25 auf Grund der Tatsache, daß bei Verwendung dieser Acenaphthenyl-, Anthryl- und Cyclopentanoperhydro- primären Amine gute Ausbeuten erzielt wurden und phenanthrylring usw., die weiterhin unsubstituiert die Arbeitsweise relativ einfach ist. Das bei dieser oder mit einem oder mehreren der oben beschriebenen, Kondensation gebildete Imin braucht nicht isoliert die Reaktion nicht störenden Substituenten substituiert zu werden, bevor es der Stufe B unterworfen wird, sein können; R₃ steht gewöhnlich für eine Alkyl- oder 30 In Stufe B wird das Imin mit einer Metallverbin-Cycloalkylgruppe, wie z. B. eine Methyl-, tert-Butyl- dung, z. B. einer basischen Alkalimetall- oder Magne- oder Cyclohexylgruppe, es kann jedoch auch für eine siumverbindung, zur Bildung des entsprechenden aromatische Gruppe, wie z. B. eine Anilingruppe, Alkalimetall- oder Magnesiumsalzes behandelt. Verstehen; R₄ steht für eine primäre oder sekundäre wendbare Alkalimetallverbindungen sind starke Alkali-Alkylgruppe (einschließlich gerader und verzweigt- 35 metallbasen, wie z. B. Alkalimetallhydride und -amide, kettiger Alkyl- und Cycloalkylgruppen) oder Aralkyl- wie Lithiumamid, Natriumamid, Natriumhydrid, gruppe, wie sie z. B. oben für R, R' und R₂ angegeben Kaliumamid oder Kaliumhydrid. Verwendbare Magnesind, oder eine Alkenylgruppe, z. B. eine Allylgruppe, siumverbindungen sind Grignard-Verbindungen vom ohne α,/3-äthylenisch ungesättigte Bindungen, d. h. Typ R₁MgX, wobei R₁ für eine Alkylgruppe und X für außer der Vinylgruppe, die alle unsubstituiert oder 40 ein Halogenatom stehen, z. B. Methylmagnesiummit einem oder mehreren der oben beschriebenen, die bromid, Äthylmagnesiumbromid oder Propylmagne-Reaktion nicht störenden Substituenten substituiert siumjodid.

sein können; M steht für ein Metall, vorzugsweise Die Salzbildung unter Verwendung von Alkaliein Alkalimetall oder Magnesium. metallverbindungen ist auf solche Fälle beschränkt,

Stufe A der obigen Reaktion erfolgt unter bekannten 45 bei denen das Iminausgangsmaterial durch Umsetzung Bedingungen (vgl. z. B. J. Org. Chem., 19, S. 1054 der organischen Carbonylverbindung mit einem aro-[1954]; J. Am. Chem. Soc, 79, S. 5739 [1957]). Diese malischen, primären Amin, z.B. Anilin (vgl. BeiKondensation erfolgt zweckmäßig unter Anwendung spiel 1), hergestellt worden ist. Die Magnesiumvereiner azeotropen Destillation zur Entfernung des bindungen, z. B. die obengenannten Grignard-Reagenwährend der Reaktion gebildeten Wassers. Es kann 50 zien, können jedoch verwendet werden, ungeachtet, jedoch auch ein Trocknungsmittel, wie z. B. wasser- welches primäre Amin bei der Bildung des Imins verfreies Kaliumcarbonat, verwendet werden. wendet wurde.

Jede organische Carbonylverbindung mit mindestens Die Stufe B wird in einem inerten organischen

einem ersetzbaren Wasserstoffatom am α-Kohlen- Lösungsmittel, das dasselbe Lösungsmittel wie das bei Stoffatom, d. h. einem zur Carbonylgruppe benach- 55 der Iminherstellung verwendete und/oder ein anderes harten Kohlenstoffatom, kann mit einem primären Lösungsmittel der oben beschriebenen Art ist, bei Amin, vorzugsweise in einem inerten organischen einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur, d. h. Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Glykoläther, etwa 25° C, bis zur Rückflußtemperatur der Reaktions-Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Kohlen- mischung, vorzugsweise zwischen etwa 60 bis 130° C wasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, zur Bildung 60 durchgeführt. Es wird bemerkt, daß die Wahl des des Imins umgesetzt werden. besonderen Lösungsmittels und/oder der Reaktions-

Enolisierbare organische Carbonylverbindungen, temperatur nicht entscheidend ist. Die verwendete die erfindungsgemäß in die entsprechenden α-alky- Menge an basischer Alkalimetall- oder Magnesiumlierten Derivate umgewandelt werden können, sind verbindung beträgt im allgemeinen mindestens die z. B. acyclische oder cyclische Aldehyde oder Ketone, 65 zur Bildung des Iminsalzes erforderliche stöchio- «,jS-ungesättigte Ketone bzw. Aldehyde oder Ketone metrische Menge, wobei zur Sicherstellung einer vollderCyclopentanoperhydrophenanthrenreil^wieAcei· ständigen Reaktion ein leichter Überschuß, z.B. bis aldehyd, Propionaldehyd, Isopropaldehyd, Butyralde- zu etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht

5 6

des Imins, bevorzugt wird. Diese Reaktion wird so dend und wird hauptsächlich durch die leichteste

lange fortdauern gelassen, bis die Entwicklung des Arbeitsweise und wirtschaftliche Faktoren bestimmt.

Gases aus der Reaktionsmischung aufhört, was eine Viele der «-alkylierten organischen Carbonylverbin-

praktisch vollständige Salzbildung anzeigt. düngen, die früher schwierig herzustellen waren, jedoch

Das aus der Stufe B erhaltene Iminsalz wird alky- 5 durch das erfindungsgemäße Verfahren in guten Aus-

liert, indem es in einem inerten organischen Lösungs- beuten nun leicht erhältlich sind, sind von beträcht-

mittel mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt wird; licher Wichtigkeit auf Gebieten, wie der Parfum-

das Alkylierungsmittel kann ein primäres oder sekun- Industrie und der Pharmazeutika. So liefert z. B. die

däres Alkyl- (einschließlich gerade und verzweigt- Alkylierung von 3-Methylcyclohexanon mit Isopropyl-

kettiges Alkyl und Cycloalkyl), Alkenyl- (ohne oc,ß-äthy- io jodid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Men-

lenisch ungesättigte Bindungen) oder Aralkylhalo- thon, die Alkylierung von Isobutyraldehyd mit Benzyl-

genid, -sulfat oder -sulfonat sein, das unsubstituiert halogeniden oder substituierten Benzylhalogeniden,

oder mit einem oder mehreren, die Reaktion nicht z. B. Benzylchlorid, liefert «,«'-Dimethylphenylpro-

störenden, obengenannten Substituenten substituiert pionaldehyd und die alkylierten Derivate desselben,

sein kann. Als Lösungsmittel kann dasselbe Lösungs- 15 die wichtigste Parfumbestandteile sind, und die Alky-

mittel wie in Stufe A oder B verwendet werden, da lierang von Dihydrotestosteron mit Methyljodid liefert

das Produkt der Stufe B vor Verwendung in Stufe C das 2-Methyldihydrotestosteron, das ein wertvolles

dann nicht isoliert zu werden braucht; oder es kann therapeutisches Steroid ist.

ein anderes der oben beschriebenen Lösungsmittel Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Ver-

oder eine Mischung derselben verwendet werden. Die ao fahrens liegt in der Tatsache, daß auf diese Weise die

in Stufe C verwendbaren Alkylierungsmittel sind z. B.: Herstellung monoalkylierter Derivate in guter Aus-

Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propyl- beute möglich ist. Bisherige Alkylierungsverfahren

chlorid, Isopropyljodid, Butylbromid, Butyljodid, führten, wie oben angegeben, oft zu einer Polyalky-

Heptylbromid, Cyclopentylbromid, Cyclohexylchlorid, lierung und daher zu schwer zu trennenden Mischungen

l-Jod-3-methylcyclohexan, l-Brom-cyclohexan-2, 25 alkylierter Derivate.

Allylbromid, l-Brom-2-buten, l,3-Dichlor-2-buten, Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vor-

Benzylchlorid, ρ - Isopropylbenzylchlorid, β - Phenyl- liegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Teile

äthylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyl- und Prozentangaben sind, falls nicht anders angegeben,

propylsulfat, Dibenzylsulfat, Methyl-p-toluolsulfonat Gewichtsteile und Gewichtsprozente,
oder Butyl-p-toluolsulfonat. Ist das Alkylierungsmittel 30

ein nichtallylisches Chlorid oder Bromid, so kann es Beispiell
zusammen mit irgendeinem zur Bildung des Iminsalzes

verwendeten Grignard-Reagens verwendet werden, Eine Mischung aus 5 g N-(Cyclohexyliden)-anilin

d. h., in einem solchen Fall können die Stufen B und C (hergestellt durch Kondensation von Cyclohexanon

kombiniert werden. _ 35 und Anilin; vgl. J. Am. Chem. Soc, 78, S. 2873 [1956])

Gewöhnlich wird mindestens ein Äquivalent des wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Rühren

Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenids, -sulfates oder mit 1,41 g Natriumhydrid in 50 cm³ trockenem Toluol

-sulfonates verwendet, wobei ein leichter Überschuß, zum Rückfluß erhitzt. Nach 8 Stunden wurden 5,89 g

z. B. ein Überschuß bis zu etwa 10 Gewichtsprozent, Butyljodid zum Natriumsalz des N-(Cyclohexyliden)-

bezogen auf das Gewicht des Iminsalzes, zur Sicher- 40 anilins zugefügt und die Lösung weitere 16 Stunden

stellung einer vollständigen Reaktion bevorzugt wird. zum Rückfluß erhitzt. 20 Minuten lange Hydrolyse

Die Reaktion kann bei atmosphärischem, erhöhtem durch Erhitzen mit 5⁰I₀IgQr Salzsäure und anschlie-

oder vermindertem Druck bei einer Temperatur ßendes Aufarbeiten lieferte das 2-Butylcyclohexanon,

zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtempe- Κρ._1δ-₂οΐηιη 86 bis 96°C. Das 2,4-Dinitrophenyl-hy-

ratur der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen 45 drazon, F. 113 bis 114⁰C, war mit einer authentischen

etwa 60 bis 130° C, für die Dauer zwischen etwa 4 bis Probe identisch. Es wurden ausgezeichnete Ausbeuten

24 Stunden oder mehr durchgeführt werden, die von an dem gewünschten Produkt erhalten,

der Reaktionsfähigkeit des besonderen, verwendeten „ . . ..

Alkylierungsmittels und dem Siedepunkt des Lösungs- rJeispie

mittels abhängt. 50 In drei getrennten Ansätzen wurde Beispiel 1 wieder-

Nach Beendigung der Alkylierungsstufe wird die holt, wobei an Stelle von Natriumhydrid äquivalente Reaktionsmischung mit Wasser, vorzugsweise unter Mengen Lithiumamid, Kaliumamid und Kaliumhydrid Verwendung eines sauren Katalysators, wie z. B. Salz- verwendet wurden. In jedem Fall wurde nach Alkyliesäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder Mischungen rung des erhaltenen Imidsalzes mit Butyljodid das solcher Säuren und ihrer Salze, wie z. B. einer wäßrigen 55 2-Butylcyclohexanon in guter Ausbeute erhalten.
Lösung aus Essigsäure und Natriumacetat, bei einer „ . . .
Temperatur zwischen Zimmertemperatur und etwa Beispiel ό
100⁰C hydrolysiert, wodurch die Carbonylgruppe Eine Mischung aus 4,56 g N-(Cyclohexyliden)-cycloregeneriert und das dem organischen Carbonylaus- hexylamin (hergestellt durch Kondensation von Cyclogangsmaterial entsprechende «-alkylierte Derivat er- 60 hexanon und Cyclohexylamin; vgl. Rec. trav. chim., halten wird. Dieses Endprodukt kann dann in üblicher 71, S. 190 [1952]) wurde_ 2 Stunden in 50 cm³ Tetra-Weise, z. B. durch Destillation, gewonnen werden. hydrofuran mit einem Äquivalent Äthylmagnesium-

In jeder der Stufen B, C und D können höhere oder bromid zum Rückfluß erhitzt. Zugabe von 9,6 g Butylniedrigere Temperaturen und längere oder kürzere jodid zum Magnesiumsalz des N-(Cyclohexyliden)-Reaktionszeiten als die angegebenen angewendet 65 cyclohexylamins, anschließendes Erhitzen zum Rückwerden; die angegebenen Bedingungen stellen nur die ' fluß über Nacht lieferte nach der Hydrolyse durch praktischsten Arbeitsbedingungen dar. Die Wahl der Erhitzen mit überschüssiger, 10°/₀iger Salzsäure, Aufbesonderen Reaktionsbedingungen ist nicht entschei- arbeiten und Destillieren eine 80°/₀ige Ausbeute an

.2-Butylcyclohexanon,
Probe identisch, war.

das mit einer authentischen

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 wurden 6,46 g N-(Cyclohexyliden)-cyclohexylamin durch Erhitzen zum Rückfluß in Tetrahydrofuran mit einem Äquivalent Äthylmagnesiumbromid in das Magnesiumsalz umgewandelt. Durch Zugabe von einem Äquivalent Butyl-p-toluolsulfonat und Erhitzen zum Rückfluß, Hydrolyse mit einer wäßrigen Säure, Aufarbeiten und Destillieren wurde eine 80%ige Ausbeute an 2-Butylcyclohexanon erhalten.

Beispi el 5

Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalenten Dimethylsulfat als Alkylierungsmittel wiederholt; aus dem N-(Cyclohexyliden)-cyclohexylamin wurde das 2-Methylcyclohexanon in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

Beispiel 6

Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalentes Isopropyljodid als Alkylierungsmittel wiederholt; 2-Isopropylcyclohexanon, Kp.₁₅mni 82 bis 83⁰C wurde in sehr guter Ausbeute erhalten; das 2,4-Dinitrophenylhydrazon besaß einen Schmelzpunkt von 135 bis 136° C.

Beispiel 7

Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalentes Allylbromid zur Alkylierung wiederholt; das 2-Allylcyclohexanon, Kp._1Bmm 80 bis 82° C, wurde in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 144 bis 145° C.

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalentes /?-Phenyläthylbromid als Alkylierungsmittel das 2-(/3-Phenyläthyl)-cyclohexanon, Kp._0>amm 111 bis 114° C, in sehr guter Ausbeute erhalten. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 107,5 bis 108,5°C.

Analyse für C₂₀H₂₂O₄N₄:

Berechnet ... C 62,81, H 5,80; gefunden ... C 62,82, H 5,76.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 3 wurde unter Verwendung von Benzylchlorid als Alkylierungsmittel in sehr guter Ausbeute das 2-Benzylcyclohexanon, Kp._Orimra 101 bis 103⁰C, erhalten. Sein Semicarbazon schmolz bei 163 bis 165° C.

Beispiel 10

_m Gemäß Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalentes l,3-Dichlor-2-buten als Alkylierungsmittel in ausgezeichneter Ausbeute das 2-(3-ChI or-2-butenyl)-cyclohexanon, Kp._Ojigmm 71 bis 76⁰C, erhalten.

B e fs ρ i e 1 11

_m Gemäß Beispiel 3 wurde unter Verwendung eines Äquivalentes des Äthylenglykolketals von 2-Bromäthylmethylketon als Alkylierungsmittel und Hydrolyse mit einer wäßrigen Säure das Zl^li9-2-Octalon, Kp._0j2mm 70 bis 73° C, in ausgezeichneter Ausbeute als Ergebnis der Hydrolyse des Ketals und Cyclisierung des alkylierten imine erhalten.

Beispiel 12

Das aus Cyclopentanon und Cyclohexylamin hergestellte Imin ergab nach dem Verfahren des Beispiels 3 unter Verwendung eines Äquivalentes Butyljodid in der Alkylierungsstufe in ausgezeichneter Ausbeute das 2-ButylcycIopentanon, Κρ._18Πιΐη 90 bis 91°C. ίο Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 115 bis 116° C.

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 3 lieferte das aus Cycloheptanon und Cyclohexylamin erhaltene Imin mit einem Äquivalent Methyljodid als Alkylierungsmittel in ausgezeichneter Ausbeute das 2-Methylcycloheptanon, Kp._2Bmm 70 bis 75°C. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 117 bis 119⁰C.

Beispiel 14

Das aus 2-Methylcyclohexanon und Cyclohexylamin erhaltene Imin lieferte gemäß Beispiel 3 ein Magnesiumsalz, das nach Alkylierung mit einem Äquivalent as Methyljodid und Hydrolyse gemäß Beispiel 3 nach der Destillation das 2,6-Dimethylcyclohexanon in über 80°/₀iger Ausbeute ergab. 2,6-Dimethylcyclohexanon-2,4-dinitrophenylhydrazon schmolz bei 148 bis 149° C und war mit einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 3 lieferte das aus 3-Methylcyclohexanon und Cyclohexylamin erhaltene Imin nach Behandlung mit einem Äquivalent Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran unter Rückfluß, anschließender Zugabe eines Äquivalentes Isopropyljodid, Hydrolyse und Aufarbeiten nach Beispiel 3 in guter Ausbeute eines Gleichgewichtmischung aus Menthon und Isomenthon, Kp.₂₀mm 85 bis 89°C. Das Infrarot-Spektrum dieser Mischung war identisch mit einer Gleichgewichtsmischung aus Menthon und Isomenthon, die durch Säurebehandlung von Menthon erhalten worden war.

B e i s p'i e 1 16

Das aus Methylisopropylketon und Cyclohexylamin erhaltene Imin wurde gemäß Beispiel 3 in sein Magnesiumsalz umgewandelt. Nach Ersetzen des Tetrahydrofurans durch Toluol, Zugabe eines Äquivalentes Butyljodid, Erhitzen zum Rückfluß für 23 Stunden und Hydrolyse mit einer wäßrigen Säure wurde eine sehr gute Ausbeute an 2-Methyl-3-octanon, Kp. 175 bis 180⁰C, erhalten. Sein Semicarbazon schmolz bei 75 bis 77°C.

Beispiel 17

Das aus Butyrophenon und Cyclohexylamin erhaltene Imin wurde gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von Propylmagnesiumjodid in sein Magnesiumsalz umgewandelt. Nach Ersetzen des Tetrahydrofurans durch Xylol, Zugabe eines Äquivalentes Methylp-toluolsulfonat, Erhitzen zum Rückfluß für 18 Stunden und Hydrolyse mit wäßriger Schwefelsäure wurde eine gute Ausbeute an 2-Methylbutyrophenon erhalten. B e i s ρ i e 1 18

Das aus Methylamylketon und Cyclohexylamin erhaltene Imin wurde in Tetrahydrofuran mit einer

Mischung aus einem Äquivalent Äthylmagnesiumbroinid und einem Äquivalent Butylbromid 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Hydrolyse mit wäßriger Säure wurde in guter Ausbeute eine Mischung aus 3-Butyl-2-heptanon und 6-Undecanon (Kp.₁₀mm 88 bis 92⁰C) in einem Verhältnis von 19°/₀ der erstgenannten zu 79% der letztgenannten Verbindung erhalten.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 3 wurde das Magnesiumsalz des aus Isobutyraldehyd und tert.-Butylamin erhaltenen Imins mit einem Äquivalent Benzylchlorid alkyliert; so wurde in 80⁰/₀iger Ausbeute der 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionaldehyd, Kp._Oi5mm 47 bis 57° C, erhalten. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 150 bis 152° C.

B e i s ρ i e 1 20

Gemäß Beispiel 3 wurde das Magnesiumsalz des aus Isobutyraldehyd und Cyclohexylamin erhaltenen Imins mit einem Äquivalent Butyljodid alkyliert; so wurde in sehr guter Ausbeute das 2,2-Dimethylhexanol, Kp._{4o mm} 65 bis 67⁰C, erhalten. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 135 bis 135,5⁰C.

10

Beispiel 24 Beispiel 21

Gemäß Beispiel 3 wurde das Magnesiumsalz des aus Isobutyraldehyd und Cyclohexylamin erhaltenen Imins mit einem Äquivalent l-Brom-2-buten alkyliert; so wurde in ausgezeichneter Ausbeute das 2,2-Dimethyl-4-hexenal, Kp._2omm 47 bis 50⁰C, erhalten. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 121 bis 122,5⁰C.

B e i s ρ i e 1 22

Das aus Propionaldehyd und tert.-Butylamin erhaltene Imin lieferte nach lOstündigem Erhitzen zum Rückfluß mit einem Äquivalent Äthylmagnesiumbromid und einem Äquivalent Butylbromid und anschließender Säurehydrolyse in guter Ausbeute das 2-Methylhexanal, Kp. 135 bis 142⁰C. Sein Semicarbazon schmolz bei 90 bis 91° C.

B e i s ρ i e 1 23

Das Magnesiumsalz des aus Heptaldehyd und tert.-Butylamin erhaltenen Imins lieferte nach Alkylierung mit einem Äquivalent Butyljodid gemäß Beispiel 3 in guter Ausbeute das 2-Butylheptanal, Kp._0i05mm 41 bis 48° C. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmolz bei 107,5 bis 108°C.

Das Magnesiumsalz des aus 3-Cyclohexen-l-carboxaldehyd und Cyclohexylamin erhaltenen Imins lieferte nach Alkylierung mit Äthylbromid gemäß Beispiel 3 in guter Ausbeute den l-Äthyl-S-cyclohexen-l-carboxaldehyd.

Beispiel 25

ίο Das Magnesiumsalz des aus Krotonaldehyd und tert.-Octylamin erhaltenen Imins lieferte nach Alkylierung mit Methyljodid gemäß Beispiel 3 in guter Ausbeute Tiglinaldehyd.

_1S Beispiel 26

Das Magnesiumsalz des aus Cyclohexylamin und

Cholestanon erhaltenen Imins lieferte nach Alkylierung mit Methyljodid gemäß Beispiel 3 in ausgezeichneter Ausbeute das mit einer authentischen Probe identische 2-Methylcholestanon.

Beispiel 27

Das Magnesiumsalz des aus Methylamin und 10-Methyl-4^li9-2-octalon erhaltenen Imins lieferte gemäß Beispiel 3 unter Verwendung von einem Äquivalent /?-Phenyläthylbromid und anschließender Hydrolyse mit einer Mischung aus Natriumacetat, Essigsäure und Wasser in guter Ausbeute das 1-jS-Phenyläthyl-lO-methyl-Zl^-octalon.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von a-alkylsubstituierten organischen Carbonylverbindungen durch Alkylierung von enolisierbaren organischen Carbonylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die enolisierbare organische Carbonylverbindung mit einem primären Amin umsetzt, das erhaltene Imin in sein Alkalioder Magnesiumsalz umwandelt, das erhaltene Iminsalz mit einem primären oder sekundären Alkyl-, Alkenyl- (ohne «,/J-äthylenisch ungesättigte Bindungen) oder Aralkylhalogenid, -sulfat oder sulfonat umsetzt und das erhaltene Alkylierungsgemisch hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen am «-Kohlenstoffatom mono- oder disubstituierten Aldehyd oder ein solches Keton verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd oder ein Keton der Cyclopentanoperhydrophenanthrenreihe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 (1954), S. 2029.