DE1258025B - Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-9/02

Nummer: 1258 025

Aktenzeichen: D 41540IV a/30 h

Anmeldetag: 11. Mai 1963

Auslegetag: 4. Januar 1968

Es ist bekannt, daß man die Wirkstoffabgabe aus Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten und Dragees verzögern kann, wenn man den Wirkstoff vor der Einarbeitung in die Arzneiform in Fette, Wachse, Lacke oder Kunststoffe einbettet. Dies kann man z. B. erreichen, wenn man das Wirkstoffpulver in einer Schmelze oder geeigneten Lösung des Einbettungsmittels suspendiert oder es mit der Schmelze oder Lösung besprüht. Tabletten, die man aus derartig imprägnierten Wirkstoffpulvern und den übliehen Tablettenhilfsstoffen preßt, genügen den Anforderungen, die man an eine Retard-Tablette stellen muß, meist nicht. Sie geben entweder den Wirkstoff zu schnell oder aber nicht vollständig ab.

Es ist ferner bekannt, daß man Tablettenkerne gegen Magensekrete dadurch schützen kann, daß man sie mit einer geeigneten Schutzschicht überzieht, die gegen den sauren Magensaft beständig ist, die sich aber im alkalischen Milieu des Darms ganz oder teilweise löst. Als Schutzstoffe wurden höhere Fettsäuren und Wachse sowie viele natürliche und synthetische Harze vorgeschlagen, die man in Form einer Lösung in Alkoholen und/oder Aceton u. dgl., mit und ohne Zusatz von Weichmachern und Füllstoffen, wie Talkum, Metallseifen, Kaolin, Bentonit u. a., auf die Tablettenkerne aufbringt. Beispielsweise verwendet man gemäß der französischen Patentschrift 1074 998 Zucker oder ein synthetisches Harz, wie z.B. ein Methacrylsäure-Divinylbenzol-Copolymerprodukt, oder Nitrocellulose als indifferente Kernmasse, auf die nach dem Pelletisieren der pulverförmige Wirkstoff schichtweise mittels Gummiarabikum- oder Gelatinelösung, in der der Wirkstoff gegebenenfalls zuvor aufgelöst oder suspendiert sein kann, haftfest aufgebracht wird. Die so hergestellten Tabletten kann man dann beispielsweise mit einer Retardhülle aus höheren Fettsäuren, Wachsen und sonstigen nichttoxischen wachsartigen Substanzen versehen. Zwar heißt es in dieser französischen Patentschrift, daß die so aufgebauten Tabletten eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe über längere Zeiten gewährleisten, aber die nachfolgend angegebenen Vergleichsversuche zeigen, daß diese »längere Zeit« nur bestenfalls etwa 5 Stunden beträgt, was bekanntlich für die in Rede stehenden Zwecke nicht lang genug ist.

Ferner ist aus der französischen Patentschrift 1089 652 die Verwendung einer Retardhüllsubstanz aus Fettsäuren und Wachse u. dgl. bekannt, denen man inerte Feststoffe, beispielsweise feine Talkum-Partikeln, in einer geringen Menge von etwa 5% beigemischt hat. Dabei werden — wie auch mit den Verfahren zur Herstellung von oral
anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen mit
protrahierter Wirkstoffabgabe

Anmelder:

DIWAG Chemische Fabriken G. m. b. H.,

1000 Berlin-Waidmannslust, Oraniendamm 7-9

Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Gerhard Renwanz,
Dr. med. Karl Credner,
Erika Glantz, 1000 Berlin

anderen bekannten Umhüllungssubstanzen — Überzugsfilme, d. h. ein eine zusammenhängende Schicht bildender Überzug auf den Tablettenkernen gebildet, der auch beim Anquellen der Überzugsmasse im sauren Magenmilieu erhalten bleibt und der erst durch die Darmsäfte an- bzw. aufgelöst wird. Wie man erkennt, handelt es sich bei den so hergestellten Arzneimittelzubereitungen um keine Retardformen, sondern um magenresistente Zubereitungen, bei denen eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe über einen längeren Zeitraum nicht vorgesehen ist. Diese Zubereitungen, die im Magentrakt überhaupt keinen Wirkstoff abgeben, geben diesen dann aber in relativ kurzer Zeit vollständig im Darmtrakt ab.

Paraffin als Einbettungsmittel wurde bisher nur als untergeordneter Zusatz zu Stearinsäure und ihren Gemischen mit anderen Fettsäuren verwendet, die man offenbar wegen ihrer Löslichkeit im alkalischen Darmsaft verzug. Demgegenüber ist reines Paraffin im Tablettenkern unangreifbar und dient als Gerüstsubstanz, mit der man die Abgabe wasserlöslicher Arznei- und Tablettenstoffe aus dem Kern verzögern kann. Die erreichbare Verzögerung der Wirkstoffabgabe ist aber auch bei Verwendung von Paraffin allein nicht befriedigend. Es gelingt nur, entweder durch Erhöhen der Paraffinmenge und/oder des Preßdrucks beim Tablettieren die Wirkstofffreisetzung in den ersten Stunden ausreichend zu verzögern, aber auf Kosten der Endabgabe während der letzten Stunden, die über alles gewünschte Maß hinaus verzögert wird, oder aber durch Ermäßigung der Paraffinmenge und/oder Preßdrucks Kerne zu erzielen, die nicht erst binnen 8 Stunden, sondern

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schon viel früher, z. B. binnen 4 Stunden, praktisch den gesamten Wirkstoff abgeben (s. Vergleichsversuch 2 in Tabellen).

Wie man aus den vorstehenden Ausführungen erkennt, erhält man in der Praxis mit den Schutzfilmen des Standes der Technik gewöhnlich eine ausreichende Resistenz gegen die Sekrete des Magens, in dem das Dragee bekanntlich meist nicht langer als 1 bis 2 Stunden verweilt. Weit schwieriger ist es aber, mit einem solchen Schutzfilm eine gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs an den Darm, etwa über 5 bis 7 Stunden gleichmäßig verteilt, zu erzwingen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man in einfacher und wirtschaftlicher Weise durch eine Kombination von Merkmalen eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe aus dem Kern erzielen kann, wenn man als Einbettungs- oder Imprägnierungssubstanz reines Paraffin und als retardierende Überzugsmasse eine ein Verklebungsmittel enthaltende Schicht aus Talkum oder einem ähnlichen säure- und alkaliresistenten mineralische Stoff verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe, durch Einbetten des Wirkstoffes in eine indifferente Substanz, Verpressen zu Tablettenkernen unter Zusatz der üblichen Hilfsstoffe und Umhüllung der verpreßten Tablettenkerne mit einer retardierenden Überzugsmasse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Einbettungs- oder Imprägniersubstanz Paraffin ohne sonstige Zumischungen einsetzt und für die Umhüllung des nach dem Einbetten des Wirkstoffes und Verpressen bzw. Imprägnieren des Preßlings erhaltenen paraffinierten Tablettenkerns als retardierende Überzugsmasse eine Diaphragmaschichtung aus Talkum aufbringt und zu deren Befestigung auf dem verpreßten Tablettenkern zweckmäßig ein Paraffin-Fettsäure-Gemisch, vorzugsweise eine Paraffin-Stearinsäure-Mischung, als Verklebungsmittel verwendet.

Zur Verklebung des Talkums als Gerüstsubstanz der Diaphragmahülle verwendet man am besten kein reines Paraffin, sondern eine Mischung von Paraffin und Stearinsäure und/oder anderen höheren Fettsäuren. Man erreicht durch diese Maßnahme einerseits einen sicheren Schutz gegen Magensekrete, zum anderen ein allmähliches Porigerwerden des Diaphragmas im alkalischen Darmsaft durch Herauslösen der Stearinsäure, was der Endabgabe des Wirkstoffs aus dem Kern förderlich ist.

Talkum ist als Hilfsstoff beim Tablettieren oder zum Abpudern der einzelnen Zucker- und Gummidecken beim Dragieren allgemein bekannt. Bei dieser üblichen Anwendung wird aber keine Schicht nur aus Talkum gebildet, da man es bekannterweise nur in vergleichsweise geringen Mengen in der Größenordnung des etwa 0,1- bis l,5fachen der sonstigen Zusatzsubstanzen anwendet. Bei dieser üblichen Anwendung vermag das Talkum keine Diaphragmawirkung zu entfalten. Das erfindungsgemäße aufgebrachte Talkum ist wesentlicher Bestandteil der Schutzhülle.

Die Abhängigkeit der retardierenden Wirkung des Diaphragmas von seiner Talkummenge geht aus der Tabelle I hervor. 160-mg-Kerne, die mit je 14 mg Paraffin imprägniert waren, wurden mit einer Schutzschicht umhüllt, die aus 3 mg Paraffin—Stearinsäure 1:1 und wechselnden Mengen Talkum bestand.

Tabelle I

Versuch	Talkummenge	1	2	Wirkstoffabgabe in °/o nach.	4	der Gesamt-Wirkstoffmenge ... Stunden	6	7	8
Nr.-	mg	47,3	73,9		94,5		,	,
1	____	39,1	65,0		91,3		—	—
2	3	30,0	55,0		85,0		—	—
3	6	16,8	39,8		78,0		96,0	—
4	12	12,3	35,2		69,4		88,5	93,3
5	18	14,1	34,8		67,0		85,3	90,0
6	24
	3	5
89,0	97,1
83,0	95,7
72,2	95,5
60,0	89,5
52,5	79,4
52,3	77,7

Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß eine praktisch ausnutzbare Retardwirkung nur dann erreicht wird, wenn Talkummengen vorhanden sind, die mehr als das l,5fache, etwa das 2- bis 8fache, der übrigen Schutzfilmsubstanz ausmachen. Die Wirkstoffabgabe ist innerhalb des angegebenen Bereichs durch Veränderung der Talkummenge beim erfindungsgemäßen Verfahren bequem steuerbar; allerdings darf man dabei nur die Talkummenge berücksichtigen, die für den Aufbau der Retardhülle aus Talkum und dem Verklebungsmittel angewendet wird, nicht aber eventuell beim Dragieren oder Tablettieren übliche und bekannterweise in den Tablettenkern eingearbeitete Talkummengen.

Die Talkum-Schutzhülle bildet um den Kern ein verhältnismäßig unregelmäßig aufgebautes Diaphragma. Überraschenderweise ergaben völlig regelmäßige, glatte Talkumschichten — aus Suspensionen in Methylenchlorid statt durch Aufpudern erhalten— keineswegs die gleiche, geschweige denn eine bessere Retardwirkung.

Selbstverständlich kann man auf den erfindungsgemäß hergestellten Retardkern in bekannter Weise noch Wirkstoffe aufbringen, die sofort im Magen oder Darm freigesetzt werden sollen.

Beispiel

1 kg eines in Wasser löslichen, in Paraffin unlöslichen Wirkstoffs werden in die gleiche Menge geschmolzenen Paraffins eingetragen, mit der etwa lOfachen Menge Milchzucker durchgeknetet, in üblicher Weise granuliert und nach Zumischen von etwa 1 kg Talkum tablettiert. Das Gewicht der Preßlinge wird auf 160 mg eingestellt. Die so erhaltenen Rohkerne werden in einer Dragiertrommel mit einer Schutzschicht aus Talkum versehen, die portionsweise auf zuvor mit einer Lösung von Paraffin— Stearinsäure 1:1 in Methylenchlorid befeuchtete

Kerne aufgepudert wird. Insgesamt werden etwa 1,4 kg Talkum mittels etwa 160 mg Paraffin-Stearinsäure-Gemisch auf die Oberfläche der Tablettenkerne aufgebracht.

Die Wirkstoffabgabe entspricht den Werten des Versuchs Nr. 6 der Tabelle II.

Vergleichs versuch

Es wurde 1 Gewichtsteil eines in Wasser löslichen, in Paraffin unlöslichen Wirkstoffes in der gleichen Menge geschmolzenen Paraffins eingetragen, mit der etwa lOfachen Menge Milchzucker durchgeknetet, in üblicher Weise granuliert und nach Zusatz von etwa Teil Talkum tablettiert.

Es wurde ein weiterer Ansatz in der gleichen Weise wie zuvor beschrieben durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, daß der Wirkstoff nicht in Paraffin eingetragen, sondern lediglich mit dem Milchzucker durchgeknetet und alsdann in der beschriebenen Weise weiterverarbeitet wurde.

Ein Teil der gemäß den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellten Rohkerne wurde in einer Dragiertrommel mit Schutzschichten versehen, die teilweise ausschließlich aus einem Gemisch aus Paraffin und Stearinsäure im Verhältnis 1:1 in Methylenchlorid und zum anderen aus einem ebensolchen Gemisch aus Paraffin und Stearinsäure 1:1 in Methylenchlorid und Talkum in den in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Mengen bestanden.

Alsdann wurde die Wirkstoffabgabe der verschiedenen wie zuvor beschrieben hergestellten Kerne verglichen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

	160-mg-Kern, imprägniert mit Paraffin	Hülle	Talkum	1	Wirkstoffabgabe	3	,	in % dei Dach ...	,	• Gesamt-Wirkstoffmenge Stunden	6	7	8	.
Versuch Nr.	mg	Paraffin— Stearinsäure 1:1	mg	95,0	2	86,5	4	91,3	5			101,0
	___	mg		58,2	100,5	92,3	95,1	__	—	—	100,8
1	14		—	39,1	78,2	89,0	94,5	—	—	—	—
2	—	—	—	47,3	76,0	88,5	95,1	—	—	—	100,5
3	14	3	—	30,9	73,9	52,5	69,4	97,1	—	—	96,9
4	—	3	18	12,3	67,3			—	88,5	93,3
5	14	3	18		35,2		79,4
6	3

35

40

Aus der Tabelle ist folgendes ersichtlich:

(a) Durch das Einbetten des Wirkstoffs in Paraffin kann eine — allerdings nicht gleichmäßige — Verzögerung der Abgabe über 4 Stunden erreicht werden (Versuch Nr. 2).

(b) Durch das Umhüllen des — unparaffinierten oder paraffinieren — Kerns mit einem Überzug aus Paraffin—Stearinsäure 1:1 wird zwar die Gleichmäßigkeit und Dauer der Abgabe verbessert, trotzdem ist das Ergebnis noch nicht zufriedenstellend (Versuch Nr. 3 und 4).

(c) Durch die Verwendung einer aus Talkum als Gerüstsubstanz und Paraffin—Stearinsäure 1:1 als Bindemittel aufgebauten Hülle wird die Abgabe aus einem unparaffinierten Kern zwar gleichmäßiger gestaltet, aber die Abgabedauer ist noch unbefriedigend (Versuch Nr. 5).

(d) Erst durch die erfindungsgemäße Kombination von Paraffinierung des Kerns und der anschließenden Umhüllung des Kerns mit einer Diaphragmahülle aus Talkum als Gerüstsubstanz und Paraffin—Stearinsäure als Bindemittel gelangt man zu einer befriedigend gleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffes innerhalb des gewünschten Zeitraums.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe, durch Einbetten des Wirkstoffes in eine indifferente Substanz, Verpressen zu Tablettenkernen unter Zusatz der üblichen Hilfsstoffe und Umhüllung der verpreßten Tablettenkerne mit einer retardierenden Überzugsmasse, dadurch gekennzeichnet, daß man als Einbettungs- oder Imprägniersubstanz Paraffin ohne sonstige Zumischungen einsetzt und für die Umhüllung des nach dem Einbetten des Wirkstoffes und Verpressen bzw. Imprägnieren des Preßlings erhaltenen paraffinierten Tablettenkerns als retardierende Überzugsmasse eine Diaphragmaschichtung aus Talkum aufbringt und zu deren Befestigung auf dem verpreßten Tablettenkern zweckmäßig ein Paraffin-Fettsäure-Gemisch, vorzugsweise eine Paraffin-Stearinsäure-Mischung, als Verklebungsmittel verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 848 456;
   deutsche Auslegeschrift Nr. 1123 437;
   französische Patentschriften Nr. 1074 998,
   652.

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