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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Aldehyd Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Aldehyd (Retinen)
Vitamin A-Aldehyd hat wertvolle biologische Aktivität und ist außerdem ein Schlüsselpunkt
für die Synthese anderer Carotinoide, die in der Medizin oder als Futtermittelzusätze
vielseitig verwendet werden. So erhält man z.B. durch Kondensation mit einem Axerophthylphosphorylid
direkt fl-Carotin.
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Ebenfalls über Wittigreaktionen sind ausgehend vom Retinen die Verbindungen
der Apo-Carotinalreihe zugänglich.
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Es ist bekannt, Vitamin A-Aldehyd durch Oxydation von Axerophthol
mit Metalloxyden, wie Mangandioxyd oder Nickeldioxyd, herzustellen. Diese Mittel
wirken jedoch nur in besonders feiner Verteilung und bei bestimmter Oberflächenbeschaffenheit.
Da die Herstellung solcher aktiven Oxyde umständlich und zeitraubend ist, war es
wünschenswert, ein anderes, technisch einfacheres Oxydationsverfahren zu finden.
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Die Anforderungen an ein brauchbares Oxydationsmittel sind jedoch
sehr hoch, da im Gerüst des Axerophthols zahlreiche oxydationsempfindliche Doppelbindungen
und Allyl-Stellungen vorhanden sind, die unter normalen Oxydationsbedingungen ebenfalls
angegriffen werden.
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Ferner ist aus der schweizerischen Patentschrift 337 500 bekannt,
Vitamin A-Aldehyd aus Vitamin A-Alkohol durch Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart
eines üblichen Platinkatalysators herzustellen. Dieses Verfahren ist jedoch sehr
unwirtschaftlich, weil man hierzu verhältnismäßig große Mengen von Platinkatalysatoren
mitverwenden muß und weil die erzielbaren Ausbeuten trotzdem unbefriedigend sind.
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Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Vitamin A-Aldehyd durch Oxydation von Axerophthol, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Oxydation mit Tetrachlor-p-benzochinon durchführt.
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Die Reaktion verläuft besonders glatt, wenn man sie in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels ausführt, in welchem beide Reaktionspartner gänzlich
oder wenigstens geringfügig löslich sind.
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Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther
und Anisol, cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Ester, wie Äthylacetat
und Butylacetat, Dialkylamide, wie
Dimethylformamid und Diäthylacetamid, N-Methylpyrrolidon,
Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol
und Xylol, sowie gegen Tetrachlor-p-benzochinon oxydationsbeständige Alkohole, Aldehyde
und Ketone.
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Vorzugsweise verwendet man solche Lösungsmittel, die bei etwa 10-
bis 1 °/Oiger Konzentration der Reaktionspartner das Arbeiten in homogener Phase
gestatten und in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan
und Petroläther, nicht mischbar sind oder durch Zusatz anderer Lösungsmittel, z.
B. Wasser, nicht mischbar werden, da der Vitamin A-Aldehyd aus den Reaktionsgemischen
dieser Lösungsmittel mit den aliphatischen Kohlenwasserstoffen dann extraktiv isoliert
werden kann.
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Die Reaktion läßt sich innerhalb weiterer Temperaturgrenzen durchführen,
man wählt jedoch vorteilhaft Temperaturen von etwa -20 bis etwa +100°C, besonders
von 20 bis 600C, da bei diesen Temperaturen die Löslichkeit der Komponenten in den
meisten Lösungsmitteln ausreichend gut ist und die Reaktion außerdem rasch abläuft.
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Tetrachlor-p-benzochinon und Axerophthol reagieren in stöchiometrischen
Mengen miteinander. Zur Beschleunigung einer quantitativen Umsetzung empfiehlt es
sich jedoch, auf 1 Mol Axerophthol einen etwa bis zu fünffachen molaren Überschuß
an Tetrachlor-p-benzochinon zu verwenden, zumal der Vitamin A-Aldehyd von Tetrachlor-p-benzochinon
nicht weiter angegriffen wird.
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Nach beendeter Reaktion, also wenn in einer Probe des Umsetzungsgemisches
kein Axerophthol mehr nachweisbar ist, filtriert man das eventuell ausgefallene
Tetrachlorhydrochinon ab- und extrahiert den Vitamin A-Aldehyd aus der verbleibenden
Lösung,
gegebenenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels,
welches die Nichtmischbarkeit mit dem Extraktionsmittel bedingt. Neben den bereits
genannten Kohlenwasserstoffen eignen sich z. B. auch Methylenchlorid oder Benzol
als Extraktionsmittel.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich unschwer auch kontinuierlich
ausführen, indem man die Lösungen der Reaktionspartner in einer Mischstrecke zusammenführt
und das Gemisch nach der vorher ermittelten erforderlichen Verweilzeit wie üblich
kontinuierlich extrahiert.
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Die erhaltenen Vitamin A-Aldehyd-Extrakte können zur Entfernung von
Verunreinigungen über Kohle-, Aluminiumoxyd- oder Kieselsäuregelfilter geleitet
werden. Zur Reindarstellung des all-trans-Vitamin A-Aldehyds eignen sich die bekannten
Methoden, z. B. die Kristallisation.
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Die Ausbeuten an reinem all-trans-Vitamin A-Aldehyd betragen in der
Regel über 80°/o. Das gute Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens muß als überraschend
bezeichnet werden, weil andere Oxydationsmittel meist zu hohen Ausbeuteverlusten
führen oder wie die genannten Metalloxyde sehr unrationell sind und weil zu erwarten
war, daß das entstehende Tetrachlorhydrochinon vom Vitamine Aldehyd schwer abzutrennen
ist, denn bekanntermaßen bildet Vitamin A-Aldehyd mit Hydrochinon Komplexverbindungen.
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Das neue Verfahren bietet noch den weiteren Vorteil, daß sich das
Tetrachlorhydrochinon mit Chlor fast quantitativ wieder zum Tetrachlor-p-benzochinon
regenerieren läßt.
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Beispiel 1 12,3 g (50 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon wurden in 400
ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 20"C mit der Lösung von 7,2 g (25 mMol) all-trans-Axerophthol
in 15 ml Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten versetzt. Das grüne Reaktionsgemisch
wurde nach 10 Stunden auf 1 1 Wasser gegossen, von den Feststoffen abgetrennt und
mit Heptan extrahiert. Nach Waschen mit Wasser enthielt der getrocknete Heptanextrakt
5,60 g all-trans-Vitamin A-Aldehyd (80 0!o der Theorie), wie durch IR- und UV-Analyse
spektroskopisch nachgewiesen werden konnte.
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Beispiel 2 Eine Lösung aus 13,5 g (55 mMol) Tetrachlorp-benzochinon
und 200 ml Dimethylformamid wurde innerhalb von 30 Minuten bei 20"C zu einer Lösung
aus 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Istündigem
Rühren bei 20"C und danach bei 50"C wurde das Gemisch in 1000 ml Wasser gegossen
und mit Octan extrahiert.
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Der Extrakt wurde mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3 : 2) gewaschen,
getrocknet und eingeengt.
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Die Ausbeute an all-trans-Vitamin A-Aldehyd betrug 5,7 g (80,2°lo);
UV: El = 1450.
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Die wäßrige Phase wurde bei 25° C mit Chlor begast, wobei sich das
Tetrachlor-p-benzochinon fast quantitativ als Niederschlag wieder zurückbildete.
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Beispiel 3 6,2 g (25 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon wurden in 110
ml Benzol suspendiert und bei 10"C innerhalb
15 Minuten mit einer Lösung aus 7,2
g (25 mMol) Axerophthol und 15 ml Benzol versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 25"C
wurde die Lösung vom Feststoff abgetrennt, eingeengt und mit Heptan extrahiert,
worauf der Extrakt mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3 : 2) gewaschen und getrocknet
wurde.
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Die übliche Aufarbeitung lieferte 5,8 g (80 01,) all-trans-Vitamin
A-Aldehyd.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung aus 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 130
ml Acetonitril wurden bei 30°C innerhalb 45 Minuten 9,15 g (36 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon
in Portionen eingetragen. Nach der im Beispiel 2 angegebenen Aufarbeitung wurde
die erhaltene Heptanlösung mit 0,5 g neutralem Aluminiumoxyd verrührt, nach einer
halben Stunde hiervon abgetrennt und auf das Retinen aufgearbeitet. Die Ausbeute
an reinem all-trans-Vitamin A-Aldehyd betrug 760/,.
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Beispiel 5 Eine Lösung aus 115 g (0,5 Mol) Axerophthol und 400 Teilen
Dimethylformamid wurde während 6 Stunden bei 70"C mit einer Lösung aus 104 g (0,4
Mol) Tetrachlor-p-benzochinon in 1200 Teilen Dimethylformamid in einer Düse gemischt.
Nach einer Verweilzeit von etwa 11 Minuten in einer 50"C warmen Mischstrecke wurde
die Lösung in einem ersten Scheibenextraktor mit 800 ml Wasser und 3000 ml Heptan
behandelt, wonach die Heptanphase in einem zweiten Scheibenextraktor mit 41Wasser
gewaschen wurde. Der Heptanextrakt enthielt 9101, all-trans-Vitamin A-Aldehyd, der
mit nur geringen Ausbeuteverlusten in hoher Reinheit isoliert werden konnte.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung aus 13,5 g (55 mMol) Tetrachlorp-benzochinon
und 200 ml Dimethylsulfoxyd wurde innerhalb 30 Minuten bei 200 C eine Lösung von
7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 25 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.
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Die übliche Aufarbeitung mit Petroläther als Extraktionsmittel lieferte
das all-trans-Vitamin A-Aldehyd in 72 0/0iger Ausbeute.