DE1241450B - Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamid-derivaten mit Beruhigungswirkung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamid-derivaten mit Beruhigungswirkung

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DE1241450B
DE1241450B DED45481A DED0045481A DE1241450B DE 1241450 B DE1241450 B DE 1241450B DE D45481 A DED45481 A DE D45481A DE D0045481 A DED0045481 A DE D0045481A DE 1241450 B DE1241450 B DE 1241450B
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Toyoyuki Shimizu
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
1254 613 Int. Cl.'.
C07c
Γ07 C 47/38
Deutsche KI.: 12 ο-7/03
' 1
I Cc
Nummer: 1254 613
Aktenzeichen: B 87165 IV b/12 ο
Anmeldetag: 17. Mai 1966
Auslegetag: 23. November 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin Α-Aldehyd (Retinen)
CHO
Vitamin Α-Aldehyd hat wertvolle biologische Aktivität und ist außerdem ein Schlüsselpunkt für die Synthese anderer Carotinoide, die in der Medizin oder als Futtermittelzusätze vielseitig verwendet werden. So erhält man z. B. durch Kondensation mit einem Axerophthylphosphorylid direkt /5-Carotin. Ebenfalls über Wittigreaktionen sind ausgehend vom Retinen die Verbindungen der Apo-Carotinal reihe zugänglich.
Es ist bekannt, Vitamin Α-Aldehyd durch Oxydation von Axerophthol mit Metalloxyden, wie Mangandioxyd oder Nickeldioxyd, herzustellen. Diese Mittel wirken jedoch nur in besonders feiner Verteilung und bei bestimmter Oberflächenbeschaffenheit. Da die Herstellung solcher aktiven Oxyde umständlich und zeitraubend ist, war es wünschenswert, ein anderes, technisch einfacheres Oxydationsverfahren zu finden. Die Anforderungen an ein brauchbares Oxydationsmittel sind jedoch sehr hoch, da im Gerüst des Axerophthols zahlreiche oxydationsempfindliche Doppelbindungen und Allyl-Stellungen vorhanden sind, die unter normalen Oxydationsbedingungen ebenfalls angegriffen werden.
Ferner ist aus der schweizerischen Patentschrift 337 500 bekannt, Vitamin Α-Aldehyd aus Vitamin A-Alkohol durch Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart eines üblichen Platinkatalysators herzustellen. Dieses Verfahren ist jedoch sehr unwirtschaftlich, weil man hierzu verhältnismäßig große Mengen von Platinkatalysatoren mitverwenden muß und weil die erzielbaren Ausbeuten trotzdem unbefriedigend sind.
Demgegenüber betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Aldehyd durch Oxydation von Axerophthol, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Oxydation mit Tetrachlor-p-benzochinon durchführt.
Die Reaktion verläuft besonders glatt, wenn man sie in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausführt, in welchem beide Reaktionspartner gänzlich oder wenigstens geringfügig löslich sind.
Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther und Anisol, cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Dialkylarm'de, wie
Verfahren zur Herstellung von Vitamin
A-Aldehyd
Anmelder:
Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft,
Ludwigshafen/Rhein
Als Erfinder benannt:
Dr. Horst König,
Dr. Werner Reif,
Dr. Horst Pommer, Ludwigshafen/Rhein
Dimethylformamid und Diäthyl acetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril. Dimethylsulfoxyd, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und
ao Xylol, sowie gegen Tetrachlor-p-benzochinon oxydationsbeständige Alkohole, Aldehyde und Ketone. Vorzugsweise verwendet man solche Lösungsmittel, die bei etwa 10- bis 1 °/oiger Konzentration der Reaktionspartner das Arbeiten in homogener Phase gestatten und in aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan und Petroläther, nicht mischbar sind oder durch Zusatz anderer Lösungsmittel, z. B. Wasser, nicht mischbar werden, da der Vitamin Α-Aldehyd aus den Reaktionsgemischen dieser Lösungsmittel mit den aliphatischen Kohlenwasserstoffen dann extraktiv isoliert werden kann.
Die Reaktion läßt sich innerhalb weiterer Temperaturgrenzen durchführen, man wählt jedoch vorteilhaft Temperaturen von etwa —20 bis etwa +1000C, besonders von 20 bis 60° C, da bei diesen Temperaturen die Löslichkeit der Komponenten in den meisten Lösungsmitteln ausreichend gut ist und die Reaktion außerdem rasch abläuft.
Tetrachlor-p-benzochinon und Axerophthol reagieren in stöchionietrischen Mengen miteinander. Zur Beschleunigung einer quantitativen Umsetzung empfiehlt es sich jedoch, auf 1 Mol Axerophthol einen etwa bis zu fünffachen molaren Überschuß an Tetrachlor-p-benzochinon zu verwenden, zumal der Vitamin Α-Aldehyd von Tetrachlor-p-benzochinon nicht weiter angegriffen wird.
Nach beendeter Reaktion, also wenn in einer Probe des Umsetzungsgemisches kein Axerophthol mehr nachweisbar ist, filtriert man das eventuell ausgefallene Tetrachlorhydrochinon ab und extrahiert den Vitamin Α-Aldehyd aus der verbleibenden Lösunfu,,;.
709
1 254613
gegebenenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels, welches die Nichtmischbarkeit mit dem Extraktionsmittel bedingt. Neben den bereits genannten Kohlenwasserstoffen eignen sich z. B. auch Methylenchlorid oder Benzol als Extraktionsmittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich unschwer auch kontinuierlich ausführen, indem man die Lösungen der Reaktionspartner in einer Mischstrecke zusammenführt und das Gemisch nach der vorher ermittelten erforderlichen Verweilzeit wie üblich kontinuierlich extrahiert.
Die erhaltenen Vitamin A-Aldehyd-Extrakte können zur Entfernung von Verunreinigungen über Kohle-, Aluminiumoxyd- oder Kieselsäuregelfilter geleitet werden. Zur Reindarstellung des all-trans-Vitamin A-Aldehyds eignen sich die bekannten Methoden, z. B. die Kristallisation.
Die Ausbeuten an reinem all-trans-Vitamin A-Aldehyd betragen in der Regel über 80°/0. Das gute Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens muß als überraschend bezeichnet werden, weil andere Oxydationsmittel meist zu hohen Ausbeuteverlusten führen oder wie die genannten Metalloxyde sehr unrationell sind und weil zu erwarten war, daß das entstehende Tetrachlorhydrochinon vom Vitamin A-Aldehyd schwer abzutrennen ist, denn bekanntermaßen bildet Vitamin A-Aldehyd mit Hydrochinon Komplexverbindungen.
Das neue Verfahren bietet noch den weiteren Vorteil, daß sich das Tetrachlorhydrochinon mit Chlor fast quantitativ wieder zum Tetrachlor-p-benzochinon regenerieren läßt.
Beispiel 1
12,3 g (50 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 20° C mit der Lösung von 7,2 g (25 mMol) all-trans-Axeropbthol in 15 ml Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten versetzt. Das grüne Reaktionsgemisch wurde nach 10 Stunden auf 11 Wasser gegossen, von den Feststoffen abgetrennt und mit Heptan extrahiert. Nach Waschen mit Wasser enthielt der getrocknete Heptanextrakt 5,60 g all-trans-Vitamin Α-Aldehyd (8O°/o der Theorie), wie durch IR- und UV-Analyse spektroskopisch nachgewiesen werden konnte.
Beispiel2
Eine Lösung aus 13,5 g (55 mMol) Tetrachlorp-benzochinon und 200 ml Dimethylformamid wurde innerhalb von 30 Minuten bei 20° C zu einer Lösung aus 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Nach lstündigem Rühren bei 2O0C und danach bei 500C wurde das Gemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mit Octan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3 : 2) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Ausbeute an all-trans-Vitamin Α-Aldehyd betrug 5,7 g (80,2%); UV: E} = 1450.
Die wäßrige Phase wurde bei 25° C mit Chlor begast, wobei sich das Tetrachlor-p-benzochinon fast quantitativ als Niederschlag wieder zurückbildete.
B eis ρ ie J 3
6,2 g (25 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon wurden in 110 ml Benzol suspendiert und bei 100C innerhalb 6s 15 Minuten mit einer Lösung aus 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 15 ml Benzol versetzt. Nach 4stündigem Rühren bei 25° C wurde die Lösung vom Feststoff abgetrennt, eingeengt und mit Heptan extrahiert, worauf der Extrakt mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3 : 2) gewaschen und getrocknet wurde. Die übliche Auf arbeitung lief erte 5,8 g (80°/0) all-trans-Vitamin A-Aldehyd.
Beispiel4
Zu einer Lösung aus 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 130 ml Acetonitril wurden bei 30° C innerhalb 45 Minuten 9,15 g (36 mMol) Tetrachlor-p-benzochinon in Portionen eingetragen:. Nach der im Beispiel 2 angegebenen Aufarbeitung wurde die erhaltene Heptanlösung mit 0,5 g neutralem Aluminiumoxyd verrührt, nach einer halben Stunde hiervon abgetrennt und auf das Retinen aufgearbeitet. Die Ausbeute an reinem all-trans-Vitamin Α-Aldehyd betrug 76°/0.
20
Beispiel 5
Eine Lösung aus 115 g (0,5 Mol) Axerophthol und 400 Teilen Dimethylformamid wurde während 6 Stunden bei 7O0C mit einer Lösung aus 104 g (0,4 Mol)
as Tetrachlor-p-benzochinon in 1200 Teilen Dimethylformamid in einer Düse gemischt. Nach einer Verweilzeit von etwa 11 Minuten in einer 500C warmen Mischstrecke wurde die Lösung in einem ersten Scheibenextraktor mit 800 ml Wasser und 3000 ml Heptan behandelt, wonach die Heptanphase in einem zweiten Scheibenextraktor mit 41 Wasser gewaschen wurde. Der Heptanextrakt enthielt 91% all-trans-Vitamin Α-Aldehyd, der mit nur geringen Ausbeuteverlusten in hoher Reinheit isoliert werden konnte.
35
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 13,5 g (55 mMol) Tetrachlorp-benzochinon und 200 ml Dimethylsulfoxyd wurde innerhalb 30 Minuten bei 20° C eine Lösung von 7,2 g (25 mMol) Axerophthol und 25 ml Dimethylsulfoxyd gegeben.
Die übliche Aufarbeitung mit Petroläther als Extraktionsmittel lieferte das all-trans-Vitamin A-Aldehyd in 72%iger Ausbeute.
Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin Α-Aldehyd durch Oxydation von Axerophthol, dadurchgekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Tetrachlor-p-benzochinon durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt, in welchem beide Reaktionspartner gänzlich oder wenigstens geringfügig löslich sind.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt, das mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen nicht mischbar ist oder nach Zusatz anderer Lösungsmittel nicht mischbar wird.
55
6o
In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 337 500.

Claims (1)

  1. Schmelzpunkt von 230 bis 2310C in Form gelber tCristallnadeln erhielt.
    Beispiel 2
    Ein Ammoniakgasüberschuß wurde in eine Lösung von 24 g 9-Fluorenylidenacetochlorid in 20 ecm trockenem Benzol geblasen. Nach dem Abdestillieren des Benzols wurde der Rückstand mit verdünntem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und aus Äthanol, umkristallisiert, wobei man 20,5 g gelbes, kristallines, nadeiförmiges 9-Fluorenylidenacetamid mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2310C erzielte.
    Beispiel 3
    35 g 9-Xanthenylidenacetonitril und 45 g Natriumhydroxyd wurden in einem Gemisch aus 100 ecm Wasser und 200 ecm Äthanol gelöst und anschließend 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und in heißem Äthanol gelöst. 15 g 9-Xanthenylidenacetonitril, welche sich beim Abkühlen aus der Äthanollösung abschieden, wurden entfernt. Die äthanolische Mutterlauge wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisicrt, wobei man 10 g weißes, kristallines, nadeiförmiges 9-Xanthenylidenacetamid erzielte. F. = 190 bis 192°C.
    Beispiel 4
    24 g Thioxanthenylidenacetonitril und 23 g Natriumhydroxyd wurden in einem Gemisch aus 50 ecm Wasser und 100 ecm Äthanol gelöst, danach auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 behandelt; dann wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 12 g weißes, kristallines, nadeiförmiges 9-Thioxanthenylidenacetamid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1720C erzielte.
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamidderivaten der allgemeinen Formel
    in der X eine direkte C — C-Bindung, Sauerstoff oder Schwefel darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    CHCN
    in der X die gleiche Bedeutung wie oben hat, in an sich bekannter Weise hydrolysiert oder
    b) eine Verbindung der Formel
    CHCOY
    in der X die gleiche Bedeutung wie oben hat und Y ein mit Ammoniak unter Bildung des Acetamids reagierender Rest ist, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.
    709 588/382 5.67
    Bundesdruckerei Berlin
DED45481A 1963-10-01 1964-09-22 Verfahren zur Herstellung von neuen Acetamid-derivaten mit Beruhigungswirkung Pending DE1241450B (de)

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