DE1252696B

DE1252696B - Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen basisch substituierter 4,5-Dihydrofurane

Info

Publication number: DE1252696B
Application number: DENDAT1252696D
Authority: DE
Inventors: Eschwege Dr. phil. Herbert Graßhof
Original assignee: Fa. M. Woelm, Eschwege
Publication date: 1967-10-26

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12q-24

Nummer: 1252696

Aktenzeichen: W28502IVb/12q

Anmeldetag: 3. September 1960

Auslegetag: 26. Oktober 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen basisch substituierter 4,5-Dihydrofurane der allgemeinen Formel

H₂C-H₂C,

-c—n;

,CH

in der R eine niedrige Alkylgruppe darstellt.

Es wurde gefunden, daß sich diese Verbindungen durch zwei Effekte auszeichnen, deren Auftreten nebeneinander ungewöhnlich ist, nämlich einer parasympathomimetischen neben einer zentralerregenden Wirkung. Die parasympathomimetische Wirkung tritt z. B. am isolierten Darm in Erscheinung, wie Versuche mit dem ß-Methylamino-^S-dihydrofuranhydrochlorid, die am isolierten Kaninchendarm durchgeführt werden, zeigen. Diese Wirkung ist durch Atropin als spezifischen Antagonisten auslöschbar.

Auf denselben Wirkungsmechanismus ist auch die Blutdrucksenkung zurückzuführen, die am narkotisierten Ganztier auffallend in Erscheinung tritt. Dieser Effekt beginnt bereits bei Dosierungen, die weit unterhalb des toxischen Bereiches liegen. Bei narkotisierten Hunden tritt ab 0,3 mg/kg 3-Methylamino - 4,5 - dihydrof uran - naphthalin -1,5 - disulf onat, intravenös verabreicht, eine dosisabhängige, lang anhaltende Blutdrucksenkung ein, die beim 3-Äthylamino - 4,5 - dihydrofuran - naphthalin -1,5- disulfonat etwas weniger stark ist.

Bei dieser Blutdrucksenkung ist in Abweichung von der reinen Vagusreizung eine Zunahme der Herzfrequenz zu beobachten. Daneben tritt als Zeichen zentralerregender Wirkungen eine Anregung des Atemzentrums ein, die sich in einer Vergrößerung von Atemvolumen und -frequenz äußert.

In gleicher Richtung ist der Antagonismus gegen Barbituratvergiftungen zu deuten: Bei Mäusen und Ratten ist es möglich, durch eine intravenöse Injektion der tödlichen Dosis von 3-Methylamino-4,5-dihydrofuran-hydrochlorid die Barbituratnarkose nach dem Natriumsalz der /J-Bromallyl-isopropyl-N-methylbarbitursäure bzw. nach der Gabe von 5,5-diäthylbarbitursaurem Natrium zu durchbrechen.

Die Verfahrensprodukte sind auf Grund ihres Gesamtwirkungsgebildes zur Behandlung der essentiellen Hypertonie geeignet.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch

Verfahren zur Herstellung von
Säureadditionssalzen basisch substituierter
4,5-Dihydrofurane

Anmelder:

Fa. M. Woelm, Eschwege, Max-Woelm-Str. 6

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Herbert Graßhof, Eschwege

hergestellt, daß man 3-Keto-tetrahydrofuran in an sich bekannter Weise mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H₂N — R, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen sekundären Amine in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt.

Das als Ausgangsmaterial zu verwendende 3-Ketotetrahydrofuran kann nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 80 (1958), S. 364, beschriebene Verfahren aus 3-Hydroxy-tetrahydrofuran durch Oxydation hergestellt werden.

Beispiel 1

38 g 3-Keto-tetrahydrofuran wurden mit 380 ecm einer methanolischen Methylaminlösung (29 g Methylamin in 100 ecm Methanol) vermischt, wobei eine Erwärmung auftrat. Das Gemisch wurde dann 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, hierauf unter Wasserstrahlvakuum bei 40° C das Methanol entfernt, dem Rückstand dreimal frisches Methanol zugegeben und jedesmal wieder abgedampft, um das überschüssige Methylamin restlos zu beseitigen. Es wurden als Rückstand 22 g rohes 3-Methylamino-4,5-dihydrofuran in der Form eines bräunlichen Harzes erhalten (an Stelle der methanolischen Methylaminlösung kann die Umsetzung auch mit verflüssigtem Methylamin vorgenommen werden).

Die rohe Base wurde anschließend in einer erkalteten, unter Erwärmen hergestellten Lösung von 47 g Pikrolonsäure in 1170 ecm Alkohol gelöst und das Ganze stehengelassen. Nach dem Anreiben kristallisierte das 3-Methylamino-4,5-dihydrofuran-pikrolonat aus, das dann abgesaugt und mit Alkohol gewaschen wurde. Die Verbindung stellt ein gelbes, kristallines Pulver vom F. 236 bis 240° C (unter Zersetzung) dar. Die Ausbeute beträgt 29 g. Wenn beim Lösen der rohen Base in der Pikrolonsäurelösung sofort ein

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flockiger Niederschlag ausfällt, so wird dieser abfiltriert und verworfen.

2 g des erhaltenen Pikrolonats wurden unter Erwärmen in 250 ecm n/10-Salzsäure gelöst, die ungelösten Verunreinigungen und ausgeschiedene Pikrolonsäure abfiltriert, das Filtrat wurde dann stehen und abkühlen gelassen und hierauf mit 500 ecm Äther extrahiert. Anschließend wurde das Filtrat bei niedriger Temperatur im Vakuum eingedampft, wobei das 3-Methylamino-4,5-dihydrofuran-hydrochlorid als kristalline, sehr hygroskopische Masse (F. 23O⁰C) erhalten wurde. Die Ausbeute beträgt 0,5 g.

Das Naphthalin-l,5-disulfonat des 3-Methylamino-4,5-dihydrofurans wurde in der Weise erhalten, daß 22 g des oben hergestellten rohen 3-Methylamino-4,5-dihydrofurans in 30 ecm Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 25 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 100 ecm Alkohol versetzt wurden. Der sich allmählich ausscheidende kristalline Niederschlag wurde abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Es würden 17 g der Verbindung vom Z. 315 bis 320° C erhalten.

Das 3-Methylamino- 4,5 -dihydrof uran -Reineckat wurde aus dem oben erhaltenen Hydrochlorid, das in 20 ecm ^(,η-Salzsäure gelöst wurde, durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumreineckat im Überschuß als hellroter Niederschlag erhalten, der sofort abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. Die Verbindung schmilzt bei 180° C. Die Ausbeute beträgt 0,9 g.

Beispiel2

10,8 g 3-Keto-tetrahydrofuran wurden mit 170 ecm einer methanolischen Äthylaminlösung (10,5 g Äthylamin in 100 ecm Methanol) 6 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wurde unter Wasserstrahlvakuum bei 4O⁰C das Methanol entfernt, hierauf dem Rückstand dreimal frisches Methanol hinzugegeben und dieses jedesmal wieder abgedampft, um das überschüssige Äthylamin restlos zu beseitigen. Es wurden als Rückstand 4,2 g rohes 3-Äthylamino-4,5-dihydrofuran in der Form eines bräunlichen Harzes erhalten.

Die oben erhaltene rohe Base wurde in einer Lösung von 6,6 g Naphthalin-l,5-disulfonsäure in 22 ecm Alkohol gelöst, die Mischung über Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene kristalline Naphthalin-1,5-disulfonat des 3-Äthylamino-4,5-dihydrofurans abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 2,0 g der Verbindung'vom F. 286 bis 288 ⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen basisch substituierter 4,5-Dihydrofurane der allgemeinen Formel

H₂C

H₂C.

C— N

Il

,CH

in der R eine niedrige Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Keto-tetrahydrofuran in an sich bekannter Weise mit einem primären Amin der allgemeinen Formel H₂N—-R, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen sekundären Amine in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Karr er, Lehrbuch der organischen Chemie,

13. Auflage (1959), S. 197 g;
Houben —· W e y 1, Methoden der organischen

Chemie, 4. Auflage (1957), Bd. XI/1, S. 170 δ 1 und 172 δ 2 und i).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Prüfungsbericht (fünf Seiten) und ein Kurvenbild

ausgelegt worden.

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