DE1251331B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11 Dihydro dibenzo [b e]-oxepm 6 onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11 Dihydro dibenzo [b e]-oxepm 6 onen

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DE1251331B
DE1251331B DENDAT1251331D DE1251331DA DE1251331B DE 1251331 B DE1251331 B DE 1251331B DE NDAT1251331 D DENDAT1251331 D DE NDAT1251331D DE 1251331D A DE1251331D A DE 1251331DA DE 1251331 B DE1251331 B DE 1251331B
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dibenzo
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Dr Gerd Aichmger Wuppertal Vohwmkel Dr Fiiedrich Hoffmeister Wuppertal-Elberfeld Dr Hans Henecka Wuppertal Elberfeld
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
O ~
Deutsche Kl.: 12
Nummer: 1251331
Aktenzeichen: F 44899 IVb/12q
Anmeldetag: 7. Januar 1965
Auslegetag: 5. Oktober 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,il-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-onen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6,ll-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dione der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11 -Dihy dro-dibenzo-[b,e] -oxepin-6-onen
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans Henecka, Wuppertal-Elberfeld; Dr. Gerd Aichinger, Wuppertal-Vohwinkel; Dr. Friedrich Hoffmeister, Wuppertal-Elberfeld
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, mit einem Überschuß einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel
X — Mg — CH2 —. CH — CH2 — B
R2
acetat oder von Pyridin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
O '
in der R2 ein Wasserstoffatom oder niedrigen Alkylrest, B einen Dialkylamino-, Alkyl-aralkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Ν-Alkylpiperazinorest und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt und die erhaltenen 35 in der Ri, R2 und B die oben angegebene Bedeutung Hydroxycarbonsäuren in an sich bekannter Weise besitzen, cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen mit Essigsäureanhydrid unter Zusatz von Natrium- gegebenenfalls in ihre Salze überfuhrt.
Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
709 650/387
COOH HO
COOH HO
HO CHi. — CH —CH3 — B
Cri C>H C/.H.2 is
CH — CH — CH2 — B
Der in der ersten Verfahrensstufe eintretende Reaktionsverlauf war nicht ohne weiteres vorauszusehen, da das zu verwendende 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion zwei zur Reaktion mit den betreffenden Grignardverbindungen befähigte Gruppen, nämlich die Keto- und die Lactongruppe enthält. Aus der Literatur ist bekannt, daß Lactone' mit Grignardverbindungen unter Ringaufspaltung zu Hydroxyketonen oder, unter Erhaltung des Ringes, zu Halbacetalen reagieren (vgl. zum Beispiel F. Runge, Organometallverbindungen [1944], S. 434 bis 435). In beiden Fällen tritt die Lactongruppe mit der Grignard verbin dung in Reaktion. Es ist deshalb überraschend, daß bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens die oben im Reaktionsschema angegebenen Hydroxycarbonsäuren gebildet werden. Die hohen Schmelzpunkte, die chemischen Eigenschaften sowie die Infrarotspektren dieser Säuren sprechen dafür, daß sie als innere Salze vorliegen. Welche der Hydroxycarbonsäuren bei der Grignardierung gebildet wird, hängt von der Struktur des eingeführten basischen Restes ab. Beide Verbindungstypen werden durch die in der zweiten Verfahrensstufe durchzuführende Cyclisierung in die entsprechenden Dibenzo-oxepin-6-one von der oben angegebenen allgemeinen Formel übergeführt, wobei in einem Fall 1 Mol und im anderen Fall 2 Mol Wasser abgespalten werden.
Die Grignardierung wird vorzugsweise in Gegenr wart eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol, durchgeführt. Vorteilhafterweise werden etwa 2 bis 4 Mol der Grignardverbindung pro Mol eingesetztes Dion verwendet.
Die Umsetzung kann in dem gesamten Bereich zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 6,H-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dione können nach dem von W. B a k e r und Mitarbeitern im Journal of the Chemical Society (London), 1952, S. 1452 bis 1457, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Basen können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die Verfahrensprodukte besitzen bemerkenswerte • pharmakodynamische Eigenschaften und sind als Arzneimittel verwendbar. Gleichzeitig stellen sie Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Pharmazeutica dar.
Beispiel 1
a) Zu 11,9 g (0,05MoI) 2-Methyl-6,ll-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion, die in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran suspendiert sind, wird unter Rühren eine Grignardlösung, die aus 3,65 g (0,15 Grammatome) Magnesium und 18,25 g (0,15 Mol) 3 - Dimethylaminqpropylchlorid und 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellt worden ist, hinzugetropft. Hierbei entsteht bald eine klare Lösung, die nach Zugabe der Grignardlösung noch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch erkalten gelassen, anschließend in Eiswasser und 100 ecm 20%ige Ammonchloridlösung eingerührt, das Ganze mit 500 ecm Äther versetzt und dann angerieben. An der Phasengrenze scheidet sich nach mehrstündigem Stehenlassen das als Reaktionsprodukt gebildete 4 - (2' - Carboxyphenyl) - 4 - (2" - hydroxy-5" - methyl - phenyl) -1 - dimethylamine - 3 - buten ab. Dieses wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. DaS Rohprodukt wird zur Reinigung mit Methanol ausgekocht. Es werden
I 251
7,5 g der bei 255 bis 259°C schmelzenden Verbindung erhalten.
b) 5 g (0,0154 Mol) des oben erhaltenen Dimethylaminobutenderivats werden in 40 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird mit 2 Tropfen Pyridin versetzt und das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Die Suspension geht zunächst in eine dicke Paste über, wird aber dann dünnflüssiger, und schließlich entsteht eine klare Lösung. Dann wird das Essigsäureanhydrid ίο im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 100 ecm Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, hierauf mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert durch und wird aus Äther—Petroläther (1 : 2) umkristallisiert.
Es werden 3,6 g des 2-Methyl-6,ll-dihydroll-(3-dimethylaminopropyliden)-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-ons vom F. 94 bis 96° C erhalten.
Das Hydrochlorid der Verbindung wird durch Auflösen der Base in Aceton und Zugabe von ätherischer Salzsäure erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 247 bis 249° C (Zersetzung). ■
Beispiel2
a) 12,92 g (0,05MoI) 2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion werden in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode mit einer Grignardlösung, die aus 3,65 g (0,15 Grammatome) Magnesium und 18,25 g (0,15MoI) 3-Dimethylaminopropylchlorid und 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellt worden ist, umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Methanol ausgekocht, wobei 7,2 g 4-(2'-Carboxyphenyl)-4-(2" - hydroxy - 5" - chlor - phenyl) - ί- dimethylamino-3-buten vom F. 240 bis 244°C erhalten werden.
b) 4,32 g der oben erhaltenen Hydroxycarbonsäure werden in 40 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird nach der Zugabe einiger Tropfen Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und der Ansatz gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Petroläther (Kp. 40 bis 80°C) werden 2,55 g des 2-Chlor-6,l 1-dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyliden) - dibenzo - [b,e] - oxepin - 6 - ons vom F. 96 bis 97°C erhalten.
Durch Auflösen der Verbindung in Aceton und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das entsprechende Hydrochlorid .vom F. 261 bis 262° C (Zersetzung) erhalten.
B e i s ρ i e 1 3
a) 11,2 g (0,05MoI) 6,ll-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion werden in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode mit einer Grignardlösung, die aus 3,65 g (0,15 Grammatome) Magnesium, 18,25 g (0,15 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid und 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellt worden ist, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dem Auskochen des anfallenden Rohproduktes f werden 6,4 g 4-(2'-Carboxyphenyl)-4-(2"-hydroxyph'enyl)-l-dimethylamino-3-buten, das bei 270°C unscharf schmilzt, erhalten.
b) 6,4 g dieser oben erhaltenen Hydroxycarbonsäure werden in 50 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird nach dem Zusatz einiger Tropfen Pyridin 48 Stunden verrührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Hierbei wird die Base als öliger Rückstand erhalten, der in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methanol—Aceton (1 : 10) umkristallisiert. Es werden 4,55 g 6,11-Dihydro-1 l-(3-dimethylaminopropyliden)-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 254 bis 255° C (Zersetzung) erhalten.
B e i spi e1 4
a) Zu 11,9 g (0,05 Mol) 2-Methyl-6,l 1-dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion, die in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran suspendiert sind, wird unter Rühren eine Grignardlösung, die aus 3,65 g (0,15 Grammatome) Magnesium, 24,15 g (0,15 Mol) 3-Piperidinopropylchlorid, 80 ecm absolutem Tetrahydrofuran und 20 ecm absolutem Äther hergestellt worden ist, hinzugetropft. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird zur Reinigung mit Methanol ausgekocht, wobei 6,5 g 4-(2'-Carboxyphenyl)-4-(2"-hydroxy-5"-methyl-phenyl)-l-piperidino-3-buten, das annähernd bei 270° C (Koflerbank) schmilzt, erhalten werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Methanol—Aceton (1:10) bei 24O0C (Koflerbank).
b) 2 g (0,0058 Mol) der oben erhaltenen gereinigten Base werden in 20 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird nach der Zugabe von 2 Tropfen Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die ölige Rohbase wird in Aceton gelöst und durch Zugabe ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Methanol— Aceton (1:10) werden 0,85 g 2-Methyl-6,ll-dihydro -11 - (3 - piperidinopropyliden) - dibenzo - [b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 245 bis 247° C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel5
ä) Analog Beispiel 1 werden 11,2g (0,05 Mol) 6,11- Dihydro - dibenzo - [b,e] - oxepin - 6,11 - dion in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran mit 0,15 Mol einer Grignardlösung aus Magnesium, 3-Piperidinopropylchlorid, 80 ecm absolutem Tetrahydrofuran und 20 ecm absolutem Äther umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird zur Reinigung mit Methanol ausgekocht, wobei 5,4 g 4-(2'-Carboxyphenyl)-4-(2"-hydroxyphenyl)-l-piperidino-3-buten erhalten werden, das annähernd bei 270° C (Koflerbank) schmilzt.
b) 5,4 g (0,015 Mol) der oben erhaltenen Hydroxycarbonsäure werden in 50 ecm Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und der Ansatz gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohbase wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Methanol—Aceton (1 : 10) umkristallisiert wird. Es werden 3,45 g 6,ll-Dihydro-ll-(3-piperidinopropyliden)-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 211 bis 212°C (Braunfärbung) erhalten.
B e is pi el 6
a) 11,9 g (0,05MoI) 2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion werden in 100 ecm ab-
solutem Tetrahydrofuran suspendiert und gemäß Beispiel 1 mit einer aus 3,65 g (0,15 Grammatome) Magnesium, 20,3 g (0,15 Mol) 2-Methyl-3-dimethylamino-propylchlorid und 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Grignardlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,2 g l-(2'-Carboxyphenyl)-l-(2'/-hydroxy-5"-methyl-phenyl)-3-methyl-4-dimethylamino-butan-l-ol erhalten. Zur Reinigung wird die Substanz in Methanol gelöst, die Lösung filtriert, gekühlt und angerieben und der erhaltene Niederschlag nach ltägigem Stehenlassen abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Die Substanz schmilzt dann nach vorhergehendem Sintern bei 186 bis 188°C unter Braunfärbung.
Die bei der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhaltene Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol—Aceton (1 : 10) werden 8 g 2-Chlor-6,ll-dihydro-ll-(2-methyl-3-dimethylamino-propyliden)-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on- hydrochlorid vom F. 263 bis 264° C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 9
a) 11,9 g (0,05MoI) 2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran werden gemäß Beispiel 1 mit einer Grignardlösung aus 3,65 g (0,15 Grammatome)
b) 10,2 g (0,028 Mol) der oben erhaltenen rohen 15 Magnesium, 24,5 g (0,15 Mol) 3-Morpholinopropyl-
Hydroxycarbonsäure werden in 100 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird mit 5 Tropfen Pyridin versetzt, 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und gemäß Beispiel 1 aufchlorid, 80 ecm absolutem Tetrahydrofuran und 20 ecm absolutem Äther umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 6,5 g l-(2'-Carboxyphenyl)-l-(2"-hydroxy-5"-methyl-phenyl)-4-morphohnobutan-l-ol erhalten.
gearbeitet. Die Rohbase wird in Äther gelöst und 20 Nach Umkristallisieren aus Aceton gemäß Beispiel 6
mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol— Aceton (1 : 10) werden 5 g 2-Methyl-6,ll-dihydro-11 - (2 - methyl - 3 - dimethylamino - propyliden) - dibenzo-[b,e]-öxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 251 bis 252°C (Zersetzung) erhalten.
B e i s ρ i e 1 7 a) 11,2 g (0,05MoI) 6,ll-Dihydro-dibenzo-[b,e]-schmilzt die Substanz annähernd bei 200 bis 2100C (Koflerbank).
b) 6,5 g (0,017 Mol) der oben erhaltenen rohen Hydroxycarbonsäure werden in 60 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird mit 2 Tropfen Pyridin versetzt, 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohbase wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das
oxepin-6,ll-dion werden gemäß Beispiel 1 in 100 ecm 30 Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren
absolutem Tetrahydrofuran mit 0,15 Mol einer aus Magnesium, 2 - Methyl - 3 - dimethylamino - propylchlorid und 10Ö ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Grignardlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 12 g l-(2'-Carboxyphenyl)-1 - (2" - hydroxyphenyl) - 3 - methyl - 4 - dimethylaminobutan-1-ol erhalten. Aus Methanol oder Aceton nach Beispiel 6 umkristallisiert schmilzt die Substanz bei 159 bis 161° C unter Aufschäumen.
b) 11g (0,032 Mol) der oben erhaltenen rohen Hydroxycarbonsäure werden in 100 ecm Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 3 Tropfen Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Der aus Methanol—Aceton (1 :10) werden 1,95 g 2-Methyl - 6,11 - dihydro -11 - (3 - morpholinopropyliden)- ' dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 258 bis 26O0C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 10
a) 38,76 g (0,15MoI) 2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion in 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran werden mit 0,3 Mol einer aus Magnesium, 3-Morpholinopropylchlorid und 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Grignardlösung gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther verrieben, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Es werden
Ansatz wird dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet,
das Reaktionsprodukt in Äther gelöst und mit 45 23,6 g l-(2'-Carboxyphenyl)-l-(2"-hydroxy-5"-chlor-
ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid über- phenyl)-4-morpholinobutan-l-ol erhalten, das bei
geführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol— annähernd 2300C (Koflerbank) schmilzt.
Aceton (1:10) werden 6,65 g 6,1.1-Dihydro-ll-(2-me- b) 23,6 g (0,058 Mol) der oben erhaltenen Hydroxy-
thyl - 3 - dimethylamino - propyliden) - dibenzo - [behalten.
Beispiel 8 a) Gemäß Beispiel 1 werden 12,92 g (0,05 Mol) carbonsäure werden in 300 ecm Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 5 Tropfen Pyridin
oxepin-6-on-hydrochlorid vom F. 200 bis 2010C er- 50 suspendiert,
48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt fällt als zunächst ölige, beim Anreiben kristallisierende Substanz vom F. 141 bis 142°C an. Die Base 2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion 55 wird in Aceton gelöst und durch Zugabe ätherischer in 100 ecm absolutem Tetrahydrofuran mit 0,1 Mol Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach einer aus Magnesium, 2-Methyl-3-dimethylamino- Umkristallisieren aus Methanol—Aceton (1 : 10) propylchlorid und 100 ecm absolutem Tetrahydro- werden 8,9 g2-Chlor-6,l l-dihydro-ll-(3-morpholinofuran hergestellten Grignardlösung umgesetzt und propyliden)-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid aufgearbeitet. Es werden 14,1 g l-(2'-Carboxyphenyl)- 60 erhalten, das bei annähernd 2650C unter Zersetzung l-(2"-hydroxy-5"-chlor-phenyl)-3-methyl-4-di- schmilzt.
methylamino-butan-1-ol erhalten. Nach Beispiel 6 „ · ' j 11
aus Aceton umkristallisiert schmilzt die Substanz ' e spie
annähernd bei 175 bis 180° C. a) 11,2 g (0,05 Mol) 6,ll-Dihydro-dibenzo-[b,e]-
b) 13,2 g (0,035 Mol) der oben erhaltenen rohen 65 oxepin-6,ll-dion werden in 100 ecm absolutem Hydroxycarbonsäure werden in HO ecm Essigsäure- Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 1 mit 0,15 Mol anhydrid suspendiert und nach Zugabe von 2 Tropfen einer aus Magnesium, 3-Morpholinopropylchlorid, Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. . 80 ecm absolutem Tetrahydrofuran und 20 ecm
absolutem Äther hergestellten Grignardlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 6,5 g l-(2'-Carboxyphenyl) -1 - (2" - hydroxyphenyl) - 4 - morpholiriobutan-1-ol erhalten.. Nach Beispiel 6 aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Substanz bei annähernd 21O0C (Koflerbank).
. b) 6,5 g (0,017 Mol) der oben erhaltenen rohen Hydroxycarbonsäure werden in 60 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, die Suspension wird mit 2 Tropfen Pyridin versetzt, 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohbase wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol— Aceton (1 MO) werden 2/7 g 6,11 - Dihydro-11 -(3-morpholinopropyliden)-dibenzo- [b,e]-oxepin-6-on-hydrochlorid erhalten, das bei 220 bis 222°C unter Brauhfärbung schmilzt.
. B e i s pi el 12
ä) 35,7 g (0,15MoI) 2-Methyl-6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion werden in 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 1 mit einer aus 7,3 g (0,3 Grammatome) Magnesium, 53 g (0,3 Mol) 3-(N-Methylpiperazinö)-propylchlorid und 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Grignardlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Es werden 26,9 g l-(2'-Carboxyphenyl)-1 - (2" - hydroxy - 5" - methyl - phenyl) - 4 - (N - methylpiperazino)-butan-l-ol erhalten, das, nach Beispiel 6 aus Methanol umkristallisiert, bei annähernd 2000C (Koflerbank) schmilzt.
b) 26,9 g (0,068 Mol) der oben erhaltenen rohen Hydroxycarbonsäure werden in 250 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert, 10 Tropfen Pyridin werden zugegeben, der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und ■ gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Reaktionsprpdukt wird im Vakuum destilliert und siedet beim Kp.0,i 232 bis 2400C. Das Destillat wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Es werden 16,8g 2-Methyl-6,11-dihydro-11-[3-(N-methylpiperazino)-propyliden]-dibenzo-[b,e]-öxepin-6-ondihydrochlorid erhalten, das bei 269 bis 2710C unter Zersetzung schmilzt.
Be i s ρ ie Γ 13
a) 33,6 g (0,15MoI) 6,1 l-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dion. werden in 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 1 mit 0,3 Mol einer aus Magnesium, 3 - (N - Methylpiperazino) - propylchlorid und 200 ecm absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Grignardlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther verrieben, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Es werden 23 g l-(2'-Carboxyphenyl)-l-(2"-hydroxyphenyl)-4-(N-methylpiperazino)-butan-l-ol erhalten, das annähernd bei 2000C (Koflerbank) schmilzt.
b) 23 g (0,06 Mol) der oben erhaltenen Hydroxycarbonsäure werden in 200 ecm Essigsäureanhydrid nach Zugabe von 10 Tropfen Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur verrührt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohbase wird iri Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Es werden 11,5 g 6,11 - Dihydro-.11-[3-(N-Methylpiperazino)-propyliden]-dibenzo-[b,e]-oxepin-6-on-dihydrochIorid vom F. 248 bis 250° C S. (Zersetzung) erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-.oxepin-6-onen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-oxepin-6,ll-dione der allgemeinen Formel
    ■ O
    25
    30
    '35
    40
    45
    in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder, einen niedrigen Alkylrest bedeutet, mit einem Überschuß einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel
    X-Mg-CH2-CH-CH2-B
    in der R2 ein Wasserstoffatom oder niedrigen Alkylrest, B einen Dialkylamino-, Alkyl-aralkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- öder N-Alkylpiperazinorest und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Hydroxycarbonsäuren in an sich . bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid unter Zusatz von Natriumacetat oder von Pyridin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH-CH-CH2-B ;
    . ·. . ■ " . ■ '■■ . **'",'■'■. ·■ ■ .■: .'■■■'■■
    in der Ri, R2 und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt. .·:. . ■
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    F.Runge, Organometallverbindungen (1944),
    S. 434 und 435;.
    Journal of the Chemical Society (London), 1952,
    S. 1452 bis 1457.
    709 650/387 9.67 © Bundesdruckerei Berlin
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