DE1250817B

DE1250817B - Verfahren zur Herstelung von seco-Steroidguanylhydrazonen

Info

Publication number: DE1250817B
Application number: DENDAT1250817D
Authority: DE
Inventors: Dr. Siegismund Schütz Dr. Hans Krätzer Dr. Hans-Günther Kroneberg Wuppertal-Elberfeld Dr. Kurt Stoepel Wuppertal-Vohwinkel Dr. Karlheinz Meyer
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-01-29
Publication date: 1967-09-28
Also published as: GB1042857A; CH449609A; IL22835A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

PATENTAMT

DEUTSCHES

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.: 12 ο -25/02

Nummer: 1250 817

Aktenzeichen: F41854IVb/12o

Anmeldetag: 29. Januar 1964

Auslegetag: 28. September 1967

Es wurde gefunden, daß man therapeutisch wertvolle Verbindungen erhält, wenn man seco-Steroide, die eine oder mehrere Keto- oder Aldehydgruppen enthalten, in die entsprechenden Guanylhydrazone, die noch freie Keto- oder Aldehyd-carbonylgruppen enthalten können, überführt.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein seco-Steroid, das eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise entweder a) mit Aminoguanidin oder einem Salz desselben umsetzt oder b) mit einem S-Alkylisothiosemicarbazid bzw. -salz kondensiert und auf das Kondensationsprodukt Ammoniak einwirken läßt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, herzwirksam.

Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B.

l,2-seco-Cholest-2-en-l-aldehyd, l,2-seco-A-Nor-androst-3(5)-en-l,ll,17-trion-

2-carbonsäure, . .

l,2-seco-A-Nor-androst-3(5)-en-l,l7-dion-2-carbonsäure,

1-aldehyd,

1-carbonsäure,

l,5-seco-A-Trinor-pregnan-17,20: 20,21-bismethylendioxy-5,ll-dion-l-aldehyd, .

trion-1-aldehyd,
1, S-seco-A-Trinor-pregnan-lV^l-diol-S, 11,20-

trion-1-carbonsäure,

2,3-seco-Cholestan-6-on-2,3-dicarbonsäure, 2,3-seco-Pregn-ll-en-ll-ol-20-on-2,3-dicarbon-2,säure, . ... _: .
^,S-seco-Pregnan-ll^O-dion^S-dicarbonsäure,

S-seco-Pregn-lo-en-ll^O-dion^-dicarbon-

säure, _; ,

3,4-seco-Pregnan-4,20-dion-3-carbonsäure,

säure, , . .

3,4-seco-Pregnan-20-on-3,4-dicarbonsäure, Verfahren zur Herstellung
vonseco-Steroid-guanylhydrazonen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Karlheinz Meyer,

Dr. Siegismund Schütz,

Dr. Hans Kratzer,

Dr. Hans-Günther Kroneberg,

Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel

3,5-seco-Androstan-3,5-diol-17-on,

säure,

3-carbonsäure,

3,5-seco-Pregnan-3,5-diol-20-on, 3,5-seco-4-Nor-androstan-17_/S-ol-4-on-3-carbonsäure,

3,5-seco-4-Nor-cholestan-5-on-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-5,20-dion-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregn-5-en-5,17,21-triol-ll,20-

dion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nör-pregnan-17,21-diol-5,ll,20-trion-3-carbonsäure,

3,4-seco-Pregnan-4,20-dion-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-17-ol-5,20-dion-3-carbon-

säure, ■

3,5-seco-4-Nor-pregnan-17,20:20,21-bis-

methylendioxy-5,ll-dion-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-17,21-diol-5,ll-20-trion-

3-carbonsäure, ^j

3,5-seco-4-Nor-pregnan-9-fluor-ll,17,21-triol-

5,20-dion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nor-pregnan-ll,17-21-triol-5,20-dion- :

3-carbonsäure,.

3,5-seco-4-Nor-androstan-ll/S-ol-5,17-dion-. 3-carbonsäure, ί

3,5-seco-4-Nor-androstan-3-phenyl-3,5,ll,17-. .tetron, -

3,5-seco-4-Nor-androstan-5,ll,17-trion-3-carbon-. · säure, . ■■.■,.·; . > i

3,5-seco-4-Nor-androst-6-en-5,ll,17-trion-• 3^carbonsäure, . . . -<-

709 649/462

4,5-seco
4,5-seco
4, S-seco
4,5-seco

Androstan-4,17-diol-3-on, Cholestan-5-on, ^

Cholestan-S, 5-dion,
Androst-9(ll)-en-17-ol-3,5-dion,

Sjo-seco-Androstan^n-diol-S-on-ö-carbonsäure, Sjo-secosäure,

säure,

S^-seco-Androstan-S-ol-Sj^-dion-o-carbonsäure, Sjo-seco-Cholestan-S-ol-S-on-o-aldehyd, -—

4,5-seco-Östr-9-en-l7-ol-3,5-dion, S.lO-seco-A-Tetranor-androstän-SjHjU-trion,

. 20-trion,

T^-seco-Cholestan-S-ol-S-on-T-carbonsäure, 6,7-seco-Cholest-4-en-3-on-6,7-dicarbonsäure, 8,14-seco-D-Homo-östra-l,3,5(10),9(ll)-teträen-

3-methoxy-14,17a-dion,
9,10-5600-^01651-5-6^3,10^101-7-0^, 9,12-seco-ll-Nor-pregnän-3,20-diol-9-on-12-carbonsäure,

9,10-seco-Androsta-l,3,5(10)-trien-3-ol-ll,17-dion 9,10-seco-Pregna-l,3,5(10)-trien-3-ol-ll,20-dion, 9,10-seco-Androsta-l, 3,5(10)-trien-3-ol-9,17-dion, 9,10-seco-Androst-4-en-3,9,17-trion, 9,10-seco-Pregnan-ll-methyl-3,9-ll,20-tetron, ^lO-seco-Pregn^-en-ll-oM^O-dion, 9,10-seco-Pregn-4-en-3,ll,20-trion,

und einzelne C-Atome des seco-Steroidgerüstes können durch Heteroatome, wie N, O oder S, ersetzt sein. Das Gerüst der seco-Steroide kann ferner in beliebiger Stellung durch Reste, wie OH, O-Alkyl, O-Acyl, O-Sulfonyl, Phosphoryl, Epoxy, 0-NO, O-NO₂ NO, NO₂, CN-Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyl, Cycloalkyl, Aryl, SH, S-Alkyl, S-Acyl, Amido- oder Sulfonamido, substituiert sein, oder es können in beliebigen Stellungen cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Ringe ankondensiert sein.

Beispiell

1 g SjS-Acetoxy-Sjo-seco-pregnan-S^O-dion-o-car-¹ bonsäure wird in 10 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung (pH-Wert- = 2) von 1,1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 3 Tage unter N₂ bei Raumtemperatur stehen und rührt dann in Äther ein. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt, einige Male mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umgefällt.

0,6g Dihydrochlorid des 5,6-secc-Pregnan-3/S-ol-6-carbonsäure-5,20-bis-guanylhydrazons; Fp. 180 bis 183 ⁰C (Zersetzung).

Analog wird hergestellt:

a5 Dihydrochlorid des 3,5-seco-4-Nor-pregnan-3-carbonsäure-5,20-bis-guanylhydrazons; Fp. 204° C (Zersetzung);

Dihydrochlorid des Sjo-seco-Cholestan-S/S-ol-S^- bis-guanylhydrazons; Fp. 21O⁰C.

B e i s ρ i e 1 2

12-carbonsäure,

20-on-12-carbonsäure,
^n-seco-Androstän-li-ol-S-on-n-carbonsäure,

13,17-seco-Androstan-3-ol-18-on-17-carbonsäure, 13,17-seco-Pregna-4,13(18)-dien-3,20-dion, 13,17-seco-Pregna-5,13(18)-dien-3,20-dion, 13,17-seco-Pregn-4-en-13,18-diol-3,20-dion, 16,17-seco-Androst-4-en-3-on-16,17-dicarbonsäure,

16,17-seco-Androst-4-en-16,17-diol-3-on, 16,17-seco-Androst-4-en-17-ol-3-on, 17,17 a-seco-D-Homo-androstan-l 7,17 a-

dimethyl-3-ol-17,17 a-dion,
17,17 a-seco-D-Homo-androstan-17,17 a-dimethyl-

3,17,17a-trion,
14,15-seco-Cholestan-3-ol-14-on-l 5-aldehyd,

195 mg !,

l-al-17,20: 20,21-bis-methylendioxyd werden in wenig Methanol gelöst und mit einer Lösung von 155 mg Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer ■ Salzsäure versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur

stehengelassen. Anschließend wird mit Äther gefällt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Aceton behandelt. Nach dem Umlösen aus Methanol—Äther erhält man das Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des l,5-seco-2,3,4-Trisnor-pregnan-5,lldion-l-al-17,20: 20,21-bismethylendioxyds; F. 250° C.

B e i spi el 3

17-trion-16-carbonsäure
und entsprechende Ester.

Die genannten Verbindungen stellen nur Beispiele für die als Ausgangsmaterialien geeigneten Substanzen dar. Darüber hinaus eignen sich allgemein seco-Steroide, die im Kern in beliebiger Stellung und/oder in Seitenketten eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthalten, als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren. Bei den als Ausgangssubstanzen verwendeten seco-Steroiden kann es sich sowohl um gesättigte als auch um einfach oder mehrfach ungesättigte Verbindungen handeln. Sie können, was die sterischen Verhältnisse betrifft, in den Ringen A/B, B/C und C/D eis- oder trans-verknüpft sein. Bei den Ausgangssubstanzen kann es sich um Homo-, Nor- sowie Cyclo-Verbindungen handeln, 0,5 g 1,

17,20: 20,21-bis-methylendioxyd löst man in 20 ml Äthanol und gibt dazu die Lösung von 600 mg S-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid in methanolischer Salzsäure. Nach 18 Stunden rührt man in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und fällt aus Alkohol— Äther um.

0,35 g Bis-(S-methyl-isothiosemicarbazon)-dihydrochlorid des ljS-Seco^^^-trisnor-pregnan-S^l-dionl-al-17,20:20,21-bis-methylendioxyds; Fp. 140 bis 143° C (Zersetzung).

Diese Substanz löst man in 40 ml Äthanol, gibt dazu einen Überschuß alkoholisches Ammoniak und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Wasser und trennt die wasserunlöslichen Bestandteile ab. Nach dem Trocknen löst man diese in Äthanol, versetzt mit ätherischer Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion und rührt die Lösung in Äther ein. Das ausfallende Salz wird abgesaugt und aus Methanol—

Äther umgefällt.

0,1 g Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des 1,5-Seco-2,3,4-trisnor-pregnan-5,ll-dion-l-al-17,20:20,21-bis-methylendioxyds; Fp. 248 bis 250° C.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen in pharmakologischen Untersuchungen spezifische Herzwirkungen im Sinne eines die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur steigernden Effektes.

Diese positiv inotrope Herzmuskelwirkung wurde bei den unten aufgeführten Substanzen am isolierten, spontan schlagenden Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens nachgewiesen. Darüber hinaus wurde ein Teil der Substanzen in weiteren Versuchsanordnungen untersucht, um die am Herzvorhof erhobenen Befunde zu bestätigen.

Folgende Versuchsanordnungen wurden fakultativ herangezogen:

1. Isolierter, elektrisch gereizter Katzen-Papillarmuskel,

2. Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens;

3. Hemmung der Transport-ATPase des Meerschweinchenherzens.

(Zur Methodik der Versuchsanordnungen 1 und 2 sowie des Herzvorhofpräparates des Meerschweinchens s. G. Kroneberg und K. S t ο e ρ e 1, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharmak., 249, S. 393 bis 415 [1964].)

Die hemmende Wirkung auf die Transport-ATPase der 'Herzmuskelzelle (Versuchsanordnung 3) ist nach neueren Untersuchungen von K. R e ρ k e und H. J. Portius, Experientia, 19 S. 452 (1963), verantwortlich für die positiv inotrope Grundwirkung von Herzmitteln. Die Transport-ATPase wurde gewonnen nach Angaben von T. Kon oundS. P. C ο 11 ο w i c k, Arch. Biochem. Biophys., 93, S. 520 bis 533 (1961). Die Enzymaktivität wurde bestimmt nach J. V. A u d i t ο r e, Proc. Soc. exp. Biol. Med., 110, S. 595 bis 597 (1962).

Folgende Untersuchungsergebnisse wurden erhalten:

guanylhydrazondihydrochlorid

Toxizität, Maus i. v.:
12 bis 16 mg/kg.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 · 10~^B, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung bei Konzentrationen von 3 · 10~⁴.

Papillarmuskel, Katze:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10~⁸, Umschlag zu negativ inotroper Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10~^e.

guanylhydrazondihydrochlorid

Toxizität, Maus i.V.:
6 bis 8 mg/kg.

Herz-Lungen-Präparat, Meerschweinchen:

Nahezu vollständige Restitution der »Pernocton« (ß - Bromallyl - sek. - butyl-barbitursäure - Na - SaIz)-Insuffizienz bei relativ kleinem therapeutischem Index.

Transport-ATPase, Meerschweinchenherz:

Bei Konzentrationen von 10~^B m etwa 30 °/₀ Hemmung.

!,S-seco^S^-tris-nor-Pregnan^ll-dion-

l-al-17,20:20-21-bis-methylendioxyd-bisguanylhydrazondihydrochlorid

Toxizität, Maus i. v.:

6,4 (4,8 bis 7,8) nig/kg (Probit-Analyse),
Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 · 10-⁶.

Bei Nebennierensteroiden und bei Progesteron

wurden zwar bereits Wirkungen auf den Herzmuskel gefunden (vgl. Journ. Pharmacol, exp. Therapie, 131,

S. 56 [1961], und 124, S. 59 [1958], sowie Can. Journ.

Med. Sei., 30, S. 352 [1952]).

Die positiv inotropen Wirkungen der genannten Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten (Vorhof, Papillarmuskel) sind jedoch nur sehr schwach und nur in relativ hohen Konzentrationen und unter besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Infolgedessen steht bei ihrer therapeutischen Verwendung die spezifische Hormonwirkung auf den Elektrolytstorfwechsel oder die Uterusschleimhaut im Vordergrund. Die pharmakologisch zwar nachweisbare und offenbar vorteilhafte Herzwirkung tritt bei der praktischen Anwendung nicht in Erscheinung. Demgegenüber hat es sich nun gezeigt, daß durch die erfindungsgemäße Einführung der Guanylhydrazonreste in das Steroidmolekül diese • bei den Ausgangssubstanzen bestenfalls angedeutete Herzwirkung erheblich verstärkt und qualitativ und quantitativ derart günstig verändert wird, daß eine Verwendung der Verfahrensprodukte als Arzneimittel für die Therapie von Herzerkrankungen möglich ist.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von seco-Steroidguanylhydrazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein seco-Steroid, das eine oder mehrere Keto- oder Aldehyd-carbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise entweder

.50 a) mit Aminoguanidin oder einem Salz desselben umsetzt oder b) mit einem S-Alkylisothiosemicafbazid bzw. -salz kondensiert <· und auf das Kondensationsprodukt Ammoniak einwirken läßt.

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