DE1250817B - Verfahren zur Herstelung von seco-Steroidguanylhydrazonen - Google Patents
Verfahren zur Herstelung von seco-SteroidguanylhydrazonenInfo
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Description
PATENTAMT
DEUTSCHES
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Deutsche Kl.: 12 ο -25/02
Nummer: 1250 817
Aktenzeichen: F41854IVb/12o
Anmeldetag: 29. Januar 1964
Auslegetag: 28. September 1967
Es wurde gefunden, daß man therapeutisch wertvolle Verbindungen erhält, wenn man seco-Steroide, die
eine oder mehrere Keto- oder Aldehydgruppen enthalten, in die entsprechenden Guanylhydrazone, die
noch freie Keto- oder Aldehyd-carbonylgruppen enthalten können, überführt.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein seco-Steroid, das eine oder
mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise entweder a) mit
Aminoguanidin oder einem Salz desselben umsetzt oder b) mit einem S-Alkylisothiosemicarbazid bzw.
-salz kondensiert und auf das Kondensationsprodukt Ammoniak einwirken läßt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen
organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure, Phosphorsäure
oder Salzsäure, herzwirksam.
Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B.
l,2-seco-Cholest-2-en-l-aldehyd, l,2-seco-A-Nor-androst-3(5)-en-l,ll,17-trion-
2-carbonsäure, . .
l,2-seco-A-Nor-androst-3(5)-en-l,l7-dion-2-carbonsäure,
1-aldehyd,
1-carbonsäure,
l,5-seco-A-Trinor-pregnan-17,20: 20,21-bismethylendioxy-5,ll-dion-l-aldehyd,
.
trion-1-aldehyd,
1, S-seco-A-Trinor-pregnan-lV^l-diol-S, 11,20-
1, S-seco-A-Trinor-pregnan-lV^l-diol-S, 11,20-
trion-1-carbonsäure,
2,3-seco-Cholestan-6-on-2,3-dicarbonsäure, 2,3-seco-Pregn-ll-en-ll-ol-20-on-2,3-dicarbon-2,säure,
. ... : .
^,S-seco-Pregnan-ll^O-dion^S-dicarbonsäure,
^,S-seco-Pregnan-ll^O-dion^S-dicarbonsäure,
S-seco-Pregn-lo-en-ll^O-dion^-dicarbon-
säure, ; ,
3,4-seco-Pregnan-4,20-dion-3-carbonsäure,
säure, , . .
3,4-seco-Pregnan-20-on-3,4-dicarbonsäure, Verfahren zur Herstellung
vonseco-Steroid-guanylhydrazonen
vonseco-Steroid-guanylhydrazonen
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen
Als Erfinder benannt:
Dr. Karlheinz Meyer,
Dr. Siegismund Schütz,
Dr. Hans Kratzer,
Dr. Hans-Günther Kroneberg,
Wuppertal-Elberfeld;
Dr. Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel
3,5-seco-Androstan-3,5-diol-17-on,
säure,
3-carbonsäure,
3,5-seco-Pregnan-3,5-diol-20-on, 3,5-seco-4-Nor-androstan-17/S-ol-4-on-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nor-cholestan-5-on-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-5,20-dion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nor-pregn-5-en-5,17,21-triol-ll,20-
dion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nör-pregnan-17,21-diol-5,ll,20-trion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nör-pregnan-17,21-diol-5,ll,20-trion-3-carbonsäure,
3,4-seco-Pregnan-4,20-dion-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-17-ol-5,20-dion-3-carbon-
säure, ■
3,5-seco-4-Nor-pregnan-17,20:20,21-bis-
methylendioxy-5,ll-dion-3-carbonsäure, 3,5-seco-4-Nor-pregnan-17,21-diol-5,ll-20-trion-
3-carbonsäure, j
3,5-seco-4-Nor-pregnan-9-fluor-ll,17,21-triol-
5,20-dion-3-carbonsäure,
3,5-seco-4-Nor-pregnan-ll,17-21-triol-5,20-dion- :
3,5-seco-4-Nor-pregnan-ll,17-21-triol-5,20-dion- :
3-carbonsäure,.
3,5-seco-4-Nor-androstan-ll/S-ol-5,17-dion-.
3-carbonsäure, ί
3,5-seco-4-Nor-androstan-3-phenyl-3,5,ll,17-. .tetron, -
3,5-seco-4-Nor-androstan-5,ll,17-trion-3-carbon-.
· säure, . ■■.■,.·; . > i
3,5-seco-4-Nor-androst-6-en-5,ll,17-trion-•
3^carbonsäure, . . . -<-
709 649/462
4,5-seco
4,5-seco
4, S-seco
4,5-seco
4,5-seco
4, S-seco
4,5-seco
Androstan-4,17-diol-3-on, Cholestan-5-on, ^
Cholestan-S, 5-dion,
Androst-9(ll)-en-17-ol-3,5-dion,
Androst-9(ll)-en-17-ol-3,5-dion,
Sjo-seco-Androstan^n-diol-S-on-ö-carbonsäure,
Sjo-secosäure,
säure,
S^-seco-Androstan-S-ol-Sj^-dion-o-carbonsäure,
Sjo-seco-Cholestan-S-ol-S-on-o-aldehyd, -—
4,5-seco-Östr-9-en-l7-ol-3,5-dion, S.lO-seco-A-Tetranor-androstän-SjHjU-trion,
. 20-trion,
T^-seco-Cholestan-S-ol-S-on-T-carbonsäure,
6,7-seco-Cholest-4-en-3-on-6,7-dicarbonsäure, 8,14-seco-D-Homo-östra-l,3,5(10),9(ll)-teträen-
3-methoxy-14,17a-dion,
9,10-5600-^01651-5-6^3,10^101-7-0^, 9,12-seco-ll-Nor-pregnän-3,20-diol-9-on-12-carbonsäure,
9,10-5600-^01651-5-6^3,10^101-7-0^, 9,12-seco-ll-Nor-pregnän-3,20-diol-9-on-12-carbonsäure,
9,10-seco-Androsta-l,3,5(10)-trien-3-ol-ll,17-dion 9,10-seco-Pregna-l,3,5(10)-trien-3-ol-ll,20-dion,
9,10-seco-Androsta-l, 3,5(10)-trien-3-ol-9,17-dion,
9,10-seco-Androst-4-en-3,9,17-trion, 9,10-seco-Pregnan-ll-methyl-3,9-ll,20-tetron,
^lO-seco-Pregn^-en-ll-oM^O-dion,
9,10-seco-Pregn-4-en-3,ll,20-trion,
und einzelne C-Atome des seco-Steroidgerüstes können durch Heteroatome, wie N, O oder S, ersetzt sein. Das
Gerüst der seco-Steroide kann ferner in beliebiger Stellung durch Reste, wie OH, O-Alkyl, O-Acyl,
O-Sulfonyl, Phosphoryl, Epoxy, 0-NO, O-NO2
NO, NO2, CN-Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
Acyl, Cycloalkyl, Aryl, SH, S-Alkyl, S-Acyl, Amido-
oder Sulfonamido, substituiert sein, oder es können in beliebigen Stellungen cycloaliphatische, aromatische
oder heterocyclische Ringe ankondensiert sein.
1 g SjS-Acetoxy-Sjo-seco-pregnan-S^O-dion-o-car-1
bonsäure wird in 10 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung (pH-Wert- = 2) von 1,1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat
in methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 3 Tage unter N2 bei Raumtemperatur
stehen und rührt dann in Äther ein. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt, einige Male mit Aceton
ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umgefällt.
0,6g Dihydrochlorid des 5,6-secc-Pregnan-3/S-ol-6-carbonsäure-5,20-bis-guanylhydrazons;
Fp. 180 bis 183 0C (Zersetzung).
Analog wird hergestellt:
a5 Dihydrochlorid des 3,5-seco-4-Nor-pregnan-3-carbonsäure-5,20-bis-guanylhydrazons;
Fp. 204° C (Zersetzung);
Dihydrochlorid des Sjo-seco-Cholestan-S/S-ol-S^-
bis-guanylhydrazons; Fp. 21O0C.
B e i s ρ i e 1 2
12-carbonsäure,
20-on-12-carbonsäure,
^n-seco-Androstän-li-ol-S-on-n-carbonsäure,
^n-seco-Androstän-li-ol-S-on-n-carbonsäure,
13,17-seco-Androstan-3-ol-18-on-17-carbonsäure,
13,17-seco-Pregna-4,13(18)-dien-3,20-dion,
13,17-seco-Pregna-5,13(18)-dien-3,20-dion,
13,17-seco-Pregn-4-en-13,18-diol-3,20-dion,
16,17-seco-Androst-4-en-3-on-16,17-dicarbonsäure,
16,17-seco-Androst-4-en-16,17-diol-3-on,
16,17-seco-Androst-4-en-17-ol-3-on,
17,17 a-seco-D-Homo-androstan-l 7,17 a-
dimethyl-3-ol-17,17 a-dion,
17,17 a-seco-D-Homo-androstan-17,17 a-dimethyl-
17,17 a-seco-D-Homo-androstan-17,17 a-dimethyl-
3,17,17a-trion,
14,15-seco-Cholestan-3-ol-14-on-l 5-aldehyd,
14,15-seco-Cholestan-3-ol-14-on-l 5-aldehyd,
195 mg !,
l-al-17,20: 20,21-bis-methylendioxyd werden in wenig
Methanol gelöst und mit einer Lösung von 155 mg Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer
■ Salzsäure versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend wird mit Äther gefällt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit
Aceton behandelt. Nach dem Umlösen aus Methanol—Äther
erhält man das Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des l,5-seco-2,3,4-Trisnor-pregnan-5,lldion-l-al-17,20:
20,21-bismethylendioxyds; F. 250° C.
B e i spi el 3
17-trion-16-carbonsäure
und entsprechende Ester.
und entsprechende Ester.
Die genannten Verbindungen stellen nur Beispiele für die als Ausgangsmaterialien geeigneten Substanzen
dar. Darüber hinaus eignen sich allgemein seco-Steroide, die im Kern in beliebiger Stellung und/oder
in Seitenketten eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthalten, als Ausgangsverbindungen
für das erfindungsgemäße Verfahren. Bei den als Ausgangssubstanzen verwendeten seco-Steroiden kann
es sich sowohl um gesättigte als auch um einfach oder
mehrfach ungesättigte Verbindungen handeln. Sie können, was die sterischen Verhältnisse betrifft, in
den Ringen A/B, B/C und C/D eis- oder trans-verknüpft sein. Bei den Ausgangssubstanzen kann es sich
um Homo-, Nor- sowie Cyclo-Verbindungen handeln, 0,5 g 1,
17,20: 20,21-bis-methylendioxyd löst man in 20 ml Äthanol und gibt dazu die Lösung von 600 mg S-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid
in methanolischer Salzsäure. Nach 18 Stunden rührt man in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und fällt aus Alkohol—
Äther um.
0,35 g Bis-(S-methyl-isothiosemicarbazon)-dihydrochlorid des ljS-Seco^^^-trisnor-pregnan-S^l-dionl-al-17,20:20,21-bis-methylendioxyds;
Fp. 140 bis 143° C (Zersetzung).
Diese Substanz löst man in 40 ml Äthanol, gibt dazu einen Überschuß alkoholisches Ammoniak und kocht
5 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Wasser
und trennt die wasserunlöslichen Bestandteile ab. Nach dem Trocknen löst man diese in Äthanol, versetzt
mit ätherischer Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion und rührt die Lösung in Äther ein. Das
ausfallende Salz wird abgesaugt und aus Methanol—
Äther umgefällt.
0,1 g Bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid des 1,5-Seco-2,3,4-trisnor-pregnan-5,ll-dion-l-al-17,20:20,21-bis-methylendioxyds;
Fp. 248 bis 250° C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen in pharmakologischen Untersuchungen spezifische
Herzwirkungen im Sinne eines die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur steigernden Effektes.
Diese positiv inotrope Herzmuskelwirkung wurde bei den unten aufgeführten Substanzen am isolierten,
spontan schlagenden Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens nachgewiesen. Darüber hinaus wurde
ein Teil der Substanzen in weiteren Versuchsanordnungen untersucht, um die am Herzvorhof erhobenen
Befunde zu bestätigen.
Folgende Versuchsanordnungen wurden fakultativ herangezogen:
1. Isolierter, elektrisch gereizter Katzen-Papillarmuskel,
2. Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens;
3. Hemmung der Transport-ATPase des Meerschweinchenherzens.
(Zur Methodik der Versuchsanordnungen 1 und 2 sowie des Herzvorhofpräparates des Meerschweinchens
s. G. Kroneberg und K. S t ο e ρ e 1, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. u. Pharmak., 249,
S. 393 bis 415 [1964].)
Die hemmende Wirkung auf die Transport-ATPase der 'Herzmuskelzelle (Versuchsanordnung 3) ist nach
neueren Untersuchungen von K. R e ρ k e und H. J. Portius, Experientia, 19 S. 452 (1963), verantwortlich
für die positiv inotrope Grundwirkung von Herzmitteln. Die Transport-ATPase wurde gewonnen
nach Angaben von T. Kon oundS. P. C ο 11 ο w i c k,
Arch. Biochem. Biophys., 93, S. 520 bis 533 (1961). Die Enzymaktivität wurde bestimmt nach J. V.
A u d i t ο r e, Proc. Soc. exp. Biol. Med., 110, S. 595
bis 597 (1962).
Folgende Untersuchungsergebnisse wurden erhalten:
guanylhydrazondihydrochlorid
Toxizität, Maus i. v.:
12 bis 16 mg/kg.
12 bis 16 mg/kg.
Herzvorhof, Meerschweinchen:
Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 · 10~B, Umschlag zu negativ inotroper
Wirkung bei Konzentrationen von 3 · 10~4.
Papillarmuskel, Katze:
Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10~8, Umschlag zu negativ inotroper
Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10~e.
guanylhydrazondihydrochlorid
Toxizität, Maus i.V.:
6 bis 8 mg/kg.
6 bis 8 mg/kg.
Herz-Lungen-Präparat, Meerschweinchen:
Nahezu vollständige Restitution der »Pernocton« (ß - Bromallyl - sek. - butyl-barbitursäure - Na - SaIz)-Insuffizienz
bei relativ kleinem therapeutischem Index.
Transport-ATPase, Meerschweinchenherz:
Bei Konzentrationen von 10~B m etwa 30 °/0
Hemmung.
!,S-seco^S^-tris-nor-Pregnan^ll-dion-
l-al-17,20:20-21-bis-methylendioxyd-bisguanylhydrazondihydrochlorid
Toxizität, Maus i. v.:
6,4 (4,8 bis 7,8) nig/kg (Probit-Analyse),
Herzvorhof, Meerschweinchen:
Herzvorhof, Meerschweinchen:
Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 · 10-6.
Bei Nebennierensteroiden und bei Progesteron
wurden zwar bereits Wirkungen auf den Herzmuskel gefunden (vgl. Journ. Pharmacol, exp. Therapie, 131,
S. 56 [1961], und 124, S. 59 [1958], sowie Can. Journ.
Med. Sei., 30, S. 352 [1952]).
Die positiv inotropen Wirkungen der genannten Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten
(Vorhof, Papillarmuskel) sind jedoch nur sehr schwach und nur in relativ hohen Konzentrationen
und unter besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Infolgedessen steht bei
ihrer therapeutischen Verwendung die spezifische Hormonwirkung auf den Elektrolytstorfwechsel oder
die Uterusschleimhaut im Vordergrund. Die pharmakologisch zwar nachweisbare und offenbar vorteilhafte
Herzwirkung tritt bei der praktischen Anwendung nicht in Erscheinung. Demgegenüber hat es sich nun
gezeigt, daß durch die erfindungsgemäße Einführung der Guanylhydrazonreste in das Steroidmolekül diese
• bei den Ausgangssubstanzen bestenfalls angedeutete
Herzwirkung erheblich verstärkt und qualitativ und quantitativ derart günstig verändert wird, daß eine
Verwendung der Verfahrensprodukte als Arzneimittel für die Therapie von Herzerkrankungen möglich ist.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von seco-Steroidguanylhydrazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein seco-Steroid, das eine oder mehrere Keto- oder Aldehyd-carbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise entweder.50 a) mit Aminoguanidin oder einem Salz desselben umsetzt oder b) mit einem S-Alkylisothiosemicafbazid bzw. -salz kondensiert <· und auf das Kondensationsprodukt Ammoniak einwirken läßt.709 649/462 9.67 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0041854 | 1964-01-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1250817B true DE1250817B (de) | 1967-09-28 |
Family
ID=7098843
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DENDAT1250817D Pending DE1250817B (de) | 1964-01-29 | Verfahren zur Herstelung von seco-Steroidguanylhydrazonen |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH449609A (de) |
DE (1) | DE1250817B (de) |
GB (1) | GB1042857A (de) |
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-
0
- DE DENDAT1250817D patent/DE1250817B/de active Pending
-
1965
- 1965-01-21 CH CH84565A patent/CH449609A/de unknown
- 1965-01-24 IL IL2283565A patent/IL22835A/xx unknown
- 1965-01-28 GB GB379965A patent/GB1042857A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1042857A (en) | 1966-09-14 |
CH449609A (de) | 1968-01-15 |
IL22835A (en) | 1968-10-24 |
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