DE1249265B

DE1249265B -

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Publication number: DE1249265B
Application number: DENDAT1249265D
Authority: DE
Priority date: 1963-09-06
Also published as: SE325566B; IL21996A; AT270084B; AT271751B; US3328387A; DK116868B; FR1565304A; CH464187A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUidCHLAND DEUTSCHES «!Μ PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. a.:

DcutscheKl.:

Nummer

Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag: Ausgabetag:

C 07 c

A61k
C07d

12 ο-25/02

12 ο -25/04; 12 ο-25/05;
12 ο-25/07; 30 h-2/10

I 249 265

F 40690IV b/12 ο
6. September 1963
7- September 1967
19. Dezember 1968

Patentschrift stimmt mit der Auslcgeschrift Uberein

VO
<M

Gegenstand des deutschen Patentes 1 175 228 ist die Herstellung von Kondensationsprodukten aus Steroiden mit mehr als einer Carbonylfunktion und Aminoguanidin bzw. seinen Salzen; diese Kondensationsprodukte sind herzwirksam.

Es wurde nun gefunden, daß man Kondensationsprodukte mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften auch dann erhalt, wenn man Steroide, die basische Gruppen enthalten, in Guanylhydrazone überführt; diese Guanylhydrazone können noch freie Carbonylgruppen tragen. »Basische Gruppen« soll in diesem Zusammenhaag ganz allgemein einen stickstoffhaltigen Rest oder Heterocyclus bedeuten, der zur Salzbildung befähigt ist.

Solche basische Gruppen sind z. B. substituierte oder unsubstituierte Aminogruppen, basische Äther, basische Ester, basische Säureamidc und -imide, basische Sulfonsäureamide, basische Harnstoffe, Urethane und Thiourethane, ferner basische Hydrazone, Schiffsche Basen, substituierte und unsubstituierte Guanidine, basische Semicarbazone, Thiosemicarbazone sowie heterocyclische Ringe, wie z. B. Pyridin, Pyrrolidin, die auch Ober Heteroatome, wie N, S, O, und/oder Alkylenketten an das Steroidmolekül gebunden sein können.

Unter der Bezeichnung »Steroide« sollen hier auch Nor-, Homo- und Cyclosteroide verstanden werden, die durch die in der Sterinreihe üblichen Substituenten Halogen, OH, Acyl oder Alkyl substituiert sein können.

Die Produkte können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure^ Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure, Salzsäure oder Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein basisches Steroid, das mindestens eine Carbonylfunktion enthält, mit Aminoguanidin

. oder dessen Salzen umsetzt oder

b) ein Thiosemicarbazon eines basischen Steroids mit Ammoniak oder

c) ein S-Alkylisothiosemicarbazon eines basischen Steroids mit Ammoniak oder

d) ein Hydrazon eines basischen Steroids mit Cyanamtd umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren Thiosemicarbazone, S-Alkylisothiosemicarbazone und Hydrazone erhält man durch Umsetzung von "basischen Verfahren zur Herstellung von
Steroidguanylhydrazonen

Patentiert für;

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen

Als Erfinder benannt:
Dr. Karlheinz Meyer,

Dr. Siegismund Schütz, Wuppertal-Elberfeld;
Dr. Kurt Stoepel, Wuppertal-Vohwinkel;
Dr. Hans-Günther Kroneberg,
Wuppertal-Elberfeld

ao Steroiden mit mindestens einer Carbonylfunktion mit Thioscmicarbazid, S-Alkylisothiosemicarbazid, Thiosemicarbazid und Alkyihaiogenid sowie Hydrazin.

Die crfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen in pharmakologischen Untersuchungen spezifische Herzwirkungen im Sinne eines die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur steigernden Effektes.

Diese positiv inotrope Herzmuskelwirkung wurde bei den unten aufgeführten Substanzen am isolierten, spontan schlagenden Herzvorhof präparat des Mcerschweinchens nachgewiesen. Darüber hinaus wurde ein Teil der Substanzen in weiteren Versuchsanordnungen untersucht, um die am Herzvorhof erhobenen Befunde zu bestätigen.
Folgende Versuchsanordnungen wurden fakultativ herangezogen:

1. Isolierter, elektrisch gereizter Katzen-PapiIlarmuskel;

2. Langendorff-Herz des Meerschweinchens;
3. Froschherz nach Straub;

4. Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens;

5. Messung der Steilheit des isometrischen Druckanstieges im Meerschweinchenherzen nach Hamacher:

Hemmung der Transport-ATPase des Meerschweincbenherzens.

(Zur Methodik der Versuchsanardnungen I bis 5 sowie des Herzvorhofpräparates des Meerschweinchens s. G. Kroneberg und K. S t 0 e ρ e I, Naunyn— Schmiedebergs Arch. exp. Path. 11. Pharmak., 249. S. 393 bis 415 [1964].)

M9 6W219?

Die hemmende Wirkung auf die Transport-ATPase der Herzmuskelzelle (Versuchsanordnung 6) ist nach neueren Untersuchungen von K. Repke und H. J. P ο r t i u s, Experientia, Ϊ9, S. 452 (1963), verantwortlich für die positiv inolrope Grundwirkung von Herzmitteln. Die Transport-ATPase wurde gewonnen nach Angaben von T. Kono und S. P. Collow i c k, Arch. Biochem. Biophys., 93, S. 520 bis 533 (1961). Die Enzymaktivität wurde bestimmt nach J.V. Audi tore, Proc. Soc exp. Biol. Med., 110, S. 595 bis 597 (1962).

1. DihydrochIorid des 3-(ß-Diäthylamin-äthoxy>-

5-pregnen-20-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

8 bis 10 mg/kg i. v,

Herzvorhof₁ Meerschweinchen;

Positiv inolrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 -10"Λ Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in KontraktursteHung.

Langendorff-Herz, Meerschweinchen: Positiv inolrope Herzwirkung ab Dosen von 5 γ.

Intracardiale Druckmessung nach Hamacher:
Zunahme der intracardialcn Druckanstiegssleilheit nach Dosen von 2,5 mg/kg i. v.

ATPase-Hemmung:

10 »molar = 94%, 10*molar 30%.

2. Dihydrochlorid des 3-{/3-Pyrrolidino-äthoxy)-

5-pregnen-20-guanyihydrazons

Toxizität, Maus:

8 bis 10 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von 3-10 *, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontrakturstellung.

Langendorff-Herz, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Dosen von I γ.

Herz-Lungen-Präparat, Meerschweinchen:

Nahezu vollständige Restitution der Herzinsuffizienz nach Dauerinfusion. Guter therapeutischer Index.

3. Dihydrochlorid des 3-(/?-Diäthylamino-äthoxyV
androst-5-en-17-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

8 bis 10 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inolrope Wirkung ab Konzentrationen von 3 -10 *, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktursteliung.

Intracardialc Druckmessung nach Hamacher:
Zunahme der intracardialen Druckanstiegssteilheit nach Dauerinfusion.

Froschherz:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 1:10 000.

ATPase-Hemmung:
lO-'molar - 38%.

4. Dihydrochlorid des 17-{/?-Diäthylamino-ätrioxy)-androst-4-en-3-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

3 bis 4 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:
ίο Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 3 ■ IO^-*, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Konfrakrurstellung.

5. Dihydrochlorid des 17-(^-Diäthylamino-äthoxy>19-n or-and rost-4-en-3-guanyj hyd razons

Toxizität, Maus:

1,00 bis 1,25 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von IO^-5, Umschlag in Kontrakturstellung.

as Intracardiale Druckmessung nach Hamacher^ Zunahme der intracardialen Druckanstiegssteilheit nach Dauerinfusion.

6. Dihydrochlorid des 20-(/J-Diäthylamino-äthoxyV pregn-4-en-3-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

8 bis 10 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:
Positiv inotrope Herzmvskelwirkung ab Konzentrationen von 10~', Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktursteilung.

7. Dihydrochlorid des 20-(y-Dimethylamino-[propyiypregn-4-en-20-ol-3-guanylhydrazonsI_<

Toxizität, Maus:

2,0 bis 2,5 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirlcung ab Konzentrationen von 1 · 10~^s, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontrakturstellung.

8. Dthydrochlorid des 3-(l-Pyrrolidino>pregna-3,5-dien-20-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:
2,5 bis 3,0 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmusketwirkung ab Konzentrationen von 1 ■ IO^-*, Umschlag zu negativ te inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontrakturstellung.

9. Trihydrochlorid des 17-[N-Methyl-N-</-dtmethyl_s amino-propyl)-aminoJ-androst-4-en-3-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

1,6 bis 2,0 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen: Hcrzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmusketwirkung ab Konzen- Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10^_s, Umschlag zu negativ inotroper trationen von IO ⁶, Umschlag zu negativ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- Wirkung und Herzstillstand in Kontrakturstellung. 5 stellung.

Intercardiale Druckmessung nach Hamacher:

10. Dihydrochlorid des .d*-Androsten-2'-methyl- Zunahme der intracardialen Druckanstiegssteil-

(17,16-dVpyr»midmo-3-guanylhydrazons ^η<* ⁿ™^h Dosen von 1 bis 2 mg/kg i. v.

Toxizität, Maus: io ATPase-Hemmung:

1,2 bis 1,6 mg/kg i. v. 10" ^smolar - 10%.

Herzvorhof, Meerschweinchen: 16. Dihydrochlorid des 17-/9-(2'-Amino- Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- 4'-thiazolyl)-androst-4-en-3-guanylhydrazons

trationen von 3 · IO^-', Umschlag zu negativ . . _

inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kon- ^{15 1 oxl}^J^a''. ,^^us: .

trakturstelUmg. ^{25 b,s 30 mE/kg v>}

Herzvorhof, Meerschweinchen:

„, _.. . ... „, ... Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

tl. Dihydrochlorid des Solanid-4-en- trationen von 3 · 10--', Umschlag zu negativ

3-guanylhydrazons ao J_notroper Wirkung und Herzstillstand in Kon-

Toxizi.tät, Maus: trakturstellung.

60 bis 80 mg/kg Lv. ■ Froschherz: Herzvorhof, Meerschweinchen: Positiv inotrope Herzmuskefwirkung ab Konzen-Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- _as trationen von 1 :10 000. trationen von IO^-*, Umschlag zu negativ inotroper

Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- 17. Dihydrochlorid des Pregn-4-en-3-(S-methyl-

stellung. isothiosemicarbazon)-20-guanylhydrazons

Toxizität, Maus:

12". Hydrochlortd des 3-Giianylhydrazons ^{30 16 bis 20 m}B/^k6 >· ^ν·

des Cortison-21-(N-pyridyI)-chjorids Herzvorhof₁ Meerschweinchen .

Toxizität, Maus: Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

1,6 bis 2,0 mg/kg i. v. trationen von 10 » Umschlag zu negativ ino-

Herzvorhof, Meerschweinchen: 35

troper Wirkung und Herzstillstand in Kontrakturstcllung.

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von IO^-*, Umschlag zu negativ inotroper _{18 Dihydroch}|_{orid des} p_regn-4-en-3-[(4',6'-dimethyl-W'rkung und Herzstillstand in Kontraktur- pyrimidin-2')-hydrazon]-20-guanylhydrazons

40 Toxizität, Maus:

8 bis 10 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-Toxizität, Maus: ' trationen von 3 ■ 10 ⁷, Umschlag zu negativ

4,0 bis 5,0 mg/kg i. v. « inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kon-

Herzvorhof, Meerschweinchen: trakturstellung. Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10Λ Umschlag zu negativ inotroper W. DihydrochIorid des Pregn-4-en-3-[(2'-amino-Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- _5Q 6'-methyl-pyridin-4')-hydrazon]-20-guanylhydrazons stellung. Toxizität, Maus:

3 bis 4 mg/kg i. v.

14. Dihydrochlorid des 3-/f-Amino-5-x-andrDstan- Herzvorhof, Meerschweinchen:

17-guanylhydra2ons Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

Toxizität, Maus: ^{55 trat}J^onen ™. ³ '¹⁰,V^msc _t ^h^ ^z". ^nef^tiv

16 bis 20 melke. L ν inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kon* ' trakturstellung. Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- 20. Dihydrochlorid des Pregn-4-en-3-[{/i-diäthylaminotrationen von 10*, Umschlag zu negativ inotroper So äthyl>oxim]-20-guanylhydrazons

Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- _ . . _

stellung Toxizität, Maus:

5 bis 6 mg/kg i. v.

„. , ..... „„, . ,. . Herzvorhof, Meerschweinchen:

15. Dihydrochlond des 16VKN-morpholmo>- _{6$ Positiv inotrope} Herzmuskelwirlaing ab Konzen-..pregn-4-en-17-«-ol-2IM)n-3-giianylhydrazons trationen von 10 «, Umschlag zu negativ ino-

Toxizität, Maus: troper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur-

8 bis 10 mg/kg i. v. stellung.

13. Dihydrochlorid des 20-0-Amino-pregn-4-en-3-guanylhydrazons

21. Dihydrochlorid des Pregn-4-en-3-[(/?-diäthylamino- Herzvorhof, Meerschweinchen:

äthy!)-thiosemicarbazon]-20-guanylhydrazons Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

Toxizität, Maus: ^^ionen ™ ¹ " """Jfe f. "ψ**

20 bis 25 me/ke J ν inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kon-

^{8 e} 5 trakturstellung.

Herzvorhof, Meerschweinchen: ,. Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- "osctiiwrz:

trationen von IO-·, Umschlag zu negativ ino- Systolischer Stillstand bei hohen Konzentrationen,

troper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur-

stellung. _l0 27. Dihydrochlorid des (Pregn-5-«i-2ü-guanyl-

hydrazon-3-^-yl)-amidino-carbamats

22. 3-(l'-Desoxy-D-sorbityl-l')-imino-prcgn-4-en- Toxizität, Maus:

20-guanylhydrazon 10 bis 12 mg/kg i. v.

Toxizität, Maus: Herzvorhof, Meerschweinchen:

12 bis 16 mg/kg i. v. ¹⁵ Positiv inotrope Herzmuskel wirkung ab Konzen-

Herzvorhof, Meerschweinchen: ^tr^^ionen ™" ³ '¹O"'· ». ^neJ^ativ Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontrationen von 3 · 10-«, Umschlag zu negativ trakturstellung.
inotroper Wirkung und Herzstillstand in Kon- _ao Herz-Lungen-Präparat, Meerschweinchen:
trakturstellung. Nahezu vollständige Restitution der Insuffizienz,

guter therapeutischer Index.

23. Dihydrochlorid des 3-{N-l'-{r-desoxy-glucosy!)]-

pregnan-20-guanylhydrazons 28. DihydrochIorid des (Androst-5-en-17-guanyl-

Toxizität, Maus: '⁵ hydrazon-3-jS-yl)-amidino-carbamats

9 bis 17 mg/kg i. v. Toxizität, Maus:

Herzvorhof, Meerschweinchen: ^{2 bis 5 m}S/^kS ^{1 v}- Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Froschherz:

trationen von IO^-', Umschlag zu negativ ino- _$0 Positiv inotrope Herzmuskelwirkung und systotroper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- lischer Stillstand bei Konzentrationen von

stellung. 1:10 000.

Froschherz: Herz-Lungen-Präparat, Meerschweinchen: Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Teilweise Restitution der Herzinsuffizienz, guter

trationen von 1: 30 000. 35 therapeutischer Index.

24. Dihydrochlorid des 17-0-(Androst-4-en- 29. Dihydrochlortd des I6-Amidino-pregn-5-cn-3-ol-

3-guanylhydrazon)-N-guanidino-carbamats 20-guany!hydrazons

Toxizität, Maus; *o Toxizität, Maus:

2,4 bis 3,9 mg/kg i. v. 14 bis 16 mg/kg i. v.

Herzvorhof, Meerschweinchen: Herzvorhof, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskclwirkung ab Konzen- Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10 », Umschlag zu negativ ino- trationen von 3 · 10\ Umschlag zu negativ troper Wirkung und Herzstillstand in Kontraktur- ⁴⁵ inotroper Wirkung und Herzstillstand in Konstellung, trakturstellung.

Froschherz: Herz-Lungcn-Präparat, Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Nahezu vollständige Rückbildung der Herztrationen von 1: 50 000. ₅₀ Insuffizienz, gute therapeutische Breite.

ATPase-Hemmung:
25. Dihydrochlorid des 3-fi-PyrroIidino- 10 •molar - 20%.

androsta-3,5-dien-17-guanylhydrazons
Toxizität, Maus: „ ³⁰' Dihydrochlorid des 3-Hydroxy-3-amidino-

5 bis 8 mgikg i. v. ⁵⁵ pregnan-20-guanylhydrazoiK

Herzvorhof. Meerschweinchen: ^Thk Ä/k» i ν
Positiv inotrope Hcrzmuskelwirkung ab Konzen- * ^{D,s 3 m}S'^K£ ^v-

trationen von 1 ■ 10 ^&. Herzvorhof, Meerschweinchen:

- 6o Positiv inotrope Hcr«nuskelwirkung ab Konzen-

'^Positiv inotrope Wirkung und Arrhythmien bei ^lrat,^ionen *°.ⁿ. ¹ " ¹⁰J ™

hohen Konzentrationen. !SSlbng Herzstillstand m Kon-

26. Pregn-4-en-3-(trimeth>l-arnmonium-acet- ₆ Beispiell

hydrazonchlorid)-20-guanylhydrazon-hydrochlorid _{A Zu(}. Herstellung des Ausgangsstoffcs werden

Toxizität. Maus: 5 g Pregn-5-en-3-ol-20-on in absolutem Tctrahydro-

1.4 bis 1,6 mg'kg i. v, furan gelöst- Man trägt in diese Lösung 1 g xylol-

feuchtes Natriumamid ein und kocht 3 Stunden am Rückfluß. Nach Beendigung der Ammoniakehtwickjung werden 2,8 ^-Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben, und anschließend wird unter Rühren über Nacht gekocht. Man dampft zur Trockene ein und löst den Rückstand in verdünnter Essigsäure. Die essigsaure Lösung wird alkalisch gestellt, abdckantiert und das zurückbleibende zähe Öl in Chloroform gelöst. Man trocknet, dampft ein und erhält 5,8 g 3-(/i-Diäthylaniino-äthoxy)-5-pjegnen-20-on.

B. 5 g dieses Ols werden in Methanol gelöst, mit einer Lösung von 12 g Aminoguanidin-hydrogencarfaonat in methanolischer Salzsäure versetzt und kongosauer 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man neutralisiert mit festem Natriumbicarbonat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die essigsaure Lösung alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird aus Trockensprit mit ätherischer Salzsäure das Dihydro- *° chlorid des 3-(/J-Diäthylamino-äthoxy)-5-pregnen-20-guanylhydrazons vom Schmelzpunkt 257 bis 258°C gefällt.

Analog werden dargestellt:
Dihydrochlorid des 3-(/i-Pyrrolidino-äthoxyl-5-pregnen-20-guanylhydrazons; F. 260°C;
Dihydrochlorid des 3-(l',3'-BisdiäthyIamino-2'-propoxy)-5-pregnen-20-guanyJhydrazons;
F. 218°C.

Beispiel 2

«5

30

A. Zur Herstellung des Ausgangsstoff« werden 3 g Östron in absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man trägt 0,6 g xylolfeuchtes Natriumamid ein und erwärmt unter Rühren zum Sieden. Nach Beendigung dei Ammoniakentwicklung gibt man 1,5 mf /i-Diäthylaminoäthylchlorid hinzu und rührt und kocht über Nacht unter Rückfluß. Man dampft schließlich im Vakuum ein, löst in verdünnter Essigsäure, stellt alkalisch und dekantiert ab. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und getrocknet. Nach dem Eindampfen hinterbleiben 2 g eines zähen Öles.

B. Das erhaltene Öl wird in methanolischer Salzsäure gelöst, mit einer Lösung von 1 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur (pH 3) stehengelassen. Das Reaktionsgemisch, wird in Äther eingetragen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit S° Aceton ausgerührt und aus Äthanol umkristallisicrt; 390 mg Dihydrochlorid des 3-(/?-DiäthyIamino-äthoxy)-östron-guanylhydrazons; F. 185 bis 187'C.

Analog wurden hergestellt:

Dihydrochlorid des 3-(/9-Diäthylamino-äthoxy)-androst-5-en-17-guanylhydrazons; F. 223 bis 225^CC (Zersetzung);

Dihydrochlorid des 17-(/3-Diäthylamino-äthoxy)-andr05t-4-en-3-guanylhydrazons; F. 180 bisl83C ^fio (Zersetzung);

Dihydrochlorid des 17-(ß-DiäthyIamino-äthoxy)-l^Q-nor-androst-4-en^3-guanylhydrazons; F. 202 bis 205C (Zersetzung): _6j

. Dihydrochlorid des 20-(/i-Diäthylamino-äthoxy)-. .pregn*4-e.n-3-guanylhydrazons; F. 176 bis 180 C ^Zersetzung),.

55

Beispiel 3

A. Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 9,6 g Mg-Pulver in etwa 200 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Man tropft dazu vorsichtig 3 g Dimethylaminopropylchlorid, wobei nach kurzer Zeit eine Reaktion eintritt. Insgesamt werden 50 g Chlorid eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird I¹I_t Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Anschließend gibt man dazu tropfenweise eine Lösung von 10 g Testosteronacetat in absolutem Tetrahydrofuran und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Schließlich wird mit verdünnter Salzsäure unter EiskUhlung zerlegt und die salzsäure Lösung mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Dabei fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt wird. Man suspendiert diesen Rückstand in wäßrigem Ammoniak und schüttelt mit Chloroform aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen hinterbleiben 11,37 g eines zähen Öles, das aus Petroläther kristallisiert; 9 g Hy-Dimethylamino-propyl)-androsta-3,5-dicn-17-ol; F, 85°C; (Ε\%,)_239τπμ = 726.

2,5 g dieses basischen Steroidalkohols werden in 250 mj absolutem Toluol und 10 ml Cyclohexanon am Wasserabscheider gekocht, bis etwa 10 ml überdestilliert sind. Nunmehr gibt man 4 g Al-isopropylat in 25 ml absolutem Toluol zu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird anschließend abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst. Die essigsaure Lösung wird ausgeäthert, alkalisch gestellt und der ausfallende Niederschlag abgetrennt. Man kocht den Rückstand mit Äthanol aus, dampft den Alkohol ein und kocht den !unterbleibenden Rückstand mit Essigester aus. Aus Essigester erhalt man ein Produkt, das bei 130"C schmilzt; (Euahtomi' — 820.

B. 90 mg dieses Ketons werden in wenig Methanol gelöst und mit einer Lösung von 45 mg Aminoguanidinhydrogcncarbonat in methanolischer Salzsäure 3 Tage bei Zimmertemperatur (pH 3) stehengelassen. Man fällt anschließend durch Eintragen in etwa IOOmI Äther aus, dekantiert ab und behandelt den Rückstand mit Aceton. Schließlich wird aus Methanol—Äther umgefällt; 90 mg Dihydrochlorid des 3-(/-Dimethylaminopropyl)-androsta-3,5-dien-17-guanylhydrazons; F. 230 bis 235 C

In analoger Weise wird das Dihydrochlorid des 20-(}<-DimethylaminopropyI)-pregti-4-en-20-o[-3-guanylhydrazons; F. 218 bis 220'C; (E¹ ₁^₁)₂?« _ημ ~ 507, hergestellt. Es kristallisiert mit 1 Mol Alkohol.

Beispiel 4

2,2 g 3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-on werden unter Erwärmen in 200 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g Aminoguanidinhydrogcncarbonat in methanolischer Salzsäure vom pH-Wert —2 versetzt. Man läßt 12 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, rührt in 1 I Äther ein, saugt die ausfallenden Flocken ab und kristallisiert aus Methanol unter Zusatz von Aceton um; 2 g Dihydrochlorid des 3-(l-Pyrrolidino)-pregna-3,5-dien-20-guanylhydrazons; F. 263 bis 265'C (Zersetzung).

Beispiels

0,65 g Aminogiianidin-hydrogencarbonat lösi man in methanoHschcr Salzsäure bis zum ρ H-Wcri 2, gibt dazu die Lösung von 1,7 g 17-[N-Methyl-K-(3'-dimethylamino)-propyI]-androst-4-cn-3-on (hergestellt

UM «M/2192

durch Oppenauer-Oxydatioii von 17-[N-MethyI~ N-3'-dimethylarmno)-propyl]-androst-5-en-3/?-ol in methanolischcr HCl) und laßt 3 Tage unter Stickstoflf bei Raumtempeiatur stehen. Dann gießt man die Reaktionslösung in Äther, dekantiert, verreibt den zähen Rückstand mit Aceton und saugt die entstehenden Kristalle ab. Man kocht mit Aceton aus und kristallisiert aus Äthanol unter Zusatz von Methanol um; 0,5 g Trihydrochlond des 17-[N-Methyl-N-(3'-dimethylamino) - propyl] - androst - 4 - en - 3 - guanyl- ίο hydrazons; F. 271 bis 273*C (Zeisetzung).

Analog wird dargestellt: Dihydrochforid des 2-(Pyrrolidino - methylen) - 5«- androstan -1 Iß - öl - 3 - guanyl hydrazons; F. 190 bis 192 ⁰C (Zersetzung).

Beispiele *⁵

520 g Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2 gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g21-(N-MorpholinomethyIen)-pregn-5-en-3/J-acetoxy-20-on-hydrochlorid ao in 30 ml Methanol vei setzt. Man verwahrt 3 Tage unter StickstolT bei Raumtemperatur, röhrt in Äther ein, saugt den entstehenden Nicdeischlag ab, kocht ihn mit Aceton aus und kristallisiert aus Alkohol um; 0,5 g Dihydrochlorid des 21-(MorphoI»no-methylen)- »5 pregn-5-en-3/?-oI-20-guanylhydrazons; F. 197bisl99°C (Zersetzung).

Beispiel 7

Man löst 0,45 g Aminoguanidtn-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2, versetzt mit einer Lösung von lg 3/?-Amino-5/?-pregnan-20-on-hydrochlorid in 25 ml Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter N₄ stehen. Dann rührt man die Reaktionslösung in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, kocht ihn mit Aceton aus und kristallisiert aus Alkohol—Aceton um; 0,6g Dihydrochlorid des 3ß-Amino-5/?-pregnan-20-guanylhydrazons; F. 228 bis 230°C (Zersetzung).

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 440 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure vompH-Wert — 2 gibt man die Lösung von 0,9 g 3-Κβ«>Λ *-androsten-2'-methyl-(17,16-d)-pyrimidin in 25 ml Methanol. Man läßt drei Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen rührt die Lösung in 11 Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab und kocht ihn mehrmals mit Aceton aus. 0,8 g Dihydrochlorid des /1⁴-Androsten-2'-methyI-(17,l6-d)-pyrimidino-3-guanylhydrazons; F. 238 bis 240°C (Zersetzung).

Analog werden dargestellt:
Dihydrochlorid des /j*-Androsten-(17,16-c>pyrazolo-3-guanylhydrazons; F. 250°C (Zersetzung); Dihydrochlorid des /1⁴-Androsten-(3,2-c)-pyrazolo-17-guanylhydrazons; F. 322 bis 324" C (Zersetzung).

Beispiel 9

60

200 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2 gelöst und mit einer Lösung von 500 mg Solanid-4-en-3~on in Methanol versetzt Die Lösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff aufbewahrt, dann in 500 ml Äther eingerührt; der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol um kristallisiert; 0,4 g Dihydrochlorid des SoIanid-

4-en-3-guanylhydrazms: F. 320 bis 322°C (Zersetzung).

Analog wird dargestellt: Dihydrochlorid des SoIasod-4-en-3-guyanlhydrazons; F. " 16 bis 248°C (Zersetzung).

Beispiel 10

740 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat löst man in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2; dazu gibt man die Lösung von I g Cortison-21-(N-pyridyl >chlorid in 30 ml Methanol und rührt 3 Tage unter StickstofFbei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Methanol gewaschen; 0,4 g Hydrochlorid des 3-Guanylhydrazins von Cortison-21-(N-pyridyl)-chIorid; F. >360°C.

Beispiel Il

Eine Lösung (pH-Wert = 2) von 600 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt man mit einer Lösung von 1,2 g 20/J-Amino-prcgn-4-en-3-on in 50 ml Methanol und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen. Dann rührt man in 500 ml Äther ein, saugt den ausfallenden Niederschlag ab, kocht ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um; 0,9 g Dihydrochlorid des 20/?-Amino-pregn-4-en-3-guanylhydrazons; F. 275 bis 277°C (Zersetzung).

Analog werden dargestellt:
Dihydrochlorid des 3^-Amtno-5*-androstan-17-guanylhydrazons; F. 294 bis 296°C (Zersetzung);

Dihydrochlorid des 16pXN-Morpholino)-pregn-4-cn-17«-ol-20-on-3-guanylhydrazons; F. 245 bis 247°C (Zersetzung).

Beispiel M

Zu einer Lösung (pH-Wert — 2) von 370 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer" Salzsäure gibt man die Lösung von 900 mg Πβ-(2 -Arnino-4'-thiazolyf)-androst-4-en-3-on in methanolischer Salzsäure. Man rührt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, kocht sie zweimal mit Aceton und dann mit Alkohol aus; 1 g Dihydrochlorid des l7jS-(2'-Ammo-4'-tliiazoly)}-androst-4-en-3-guany1hydrazons; F. 260" C (Zersetzung).

Analog werden dargestellt:

Dihydrochtorid des 17x-Hydroxy-17^-(2'-amino-4' - thiazolyl) - androst -4-en - 3 - guanylhydrazone; F. 252 bis 254"C (Zersetzung);
Dihydrochlorid des 17/M2'-Amino-5'-(6'H-l\3'. 4'-thiadizinyl)]-androst-4-en-3-guanylhydrazons; F. 256°C (Zersetzung);

Dihydrochlorid des 17«-Hydroxy-17/?-[2-amin©- 5' - (6Ή - 1 ',3',4' - thiadiazinyl)] - androst - 4 - en-3-guanyfhydrazons; F. 276 bis 278 °C (Zersetzung).

Beispiel 13

3,3 g 3^-Pyrrolidino-androsta-3,5-dien-17-on löst man in 200 ml absolutem Äthanol und einigen Tropfen methanolischer Salzsäure, gibt dazu die Lösung von 1,5 g Ariunoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure (pH-Wert = 2) und läßt 12 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperarur stehen. Man rührt die Reaktionslösung in Äther

ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton aus; 3,5 g Dihydrochlorid des 3ß - Pyrrolidino - androsta - 3,5 - dien -17 - guanylhydrazons; F. 256'C (Zersetzung).

Beispiel 14

A. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials löst man 2,5 g Pregn-5-en-20-on-3/?-yI-chlorameisensäureester in 200 ml Aceton, gibt dazu eine frisch bereitete Lösung von 0,85 g Guanidin in 2 ml Wasser und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und aus Alkohol unter Zusatz von Chloroform uingelöst; 2 g (Pregn-5-en-20-on-3/?-yl)-amidino-carbamat; F. 250° C (Zersetzung).

B. Diese Substanz löst man in IOOmi Methanol unter Zusatz von methanolischer Salzsäure und versetzt mit einer Lösung von 0,75 g Amino-guantdinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure. Man rührt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur, engt im Vakuum auf etwa 50 ml ein, saugt die ausfallenden Kristalle ab und wäscht mit Äther nach; 1,8 g Dihydrochlorid des (Prcgn-5-en-20-guanylhydrazon-3jS-yl)-amidino-carbamats; F. 222" C (Zersetzung).

Beispiel 15

Analog Beispiel 14 erhält man, ausgehend vom Androst - 5 - en -17 - on - 3ß - yl - chlorameisensäureester das (Androst-5-en-17-on-3/J-yl)-amidino-carbamat; F. 230° C (Zersetzung) und aus dieser Ausgangsverbindung sodann erfindungsgemäß das Dihydrochlorid des (Androst-5-en-17-guanylhydrazon-3/?-yl)-amidino-carbamats; F. 202° C (Zersetzung).

Beispiel 16

A. Ziur Herstellung des Ausgangsmaterials wird I g 16-Cyan-pregn-5-en-3-ol-20-on in 28 ml absolutem Chloroform gelöst, 1 ml absolutes Äthanol zügegeben und anschließend in diese Lösung bei 0°C trockenes HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Die klare Lösung wird vcrhu.. ¹Issen 12 Stunden bei 0°C stehengelassen. Dann rührt man in trockenem Äther ein und reinigt den erhaltenen farblosen Niederschlag durch nochmaliges Umfallen aus Alkohol—Äther; 1,1 g Hydrochlorid des 16-(Imino-äthyläther)-pregn-5-en-3-ol-20-ons; F. 118 bis 119°C.

1,1 g Hydrochlorid des 16-(lmino-äthyläther)-pregn-5-en-3-ol-20-ons werden in 5 ml etwa 8%iger äthanolischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gelöst und HStunden stehengelassen. Beim Einrühren der Lösung in trockenen Ather entsteht farbloser, flockiger Niederschlag. Absaugen und mit Aceton auskochen; 1 g HydrochIorid des 16-Amidino-pregn-5-en-3-oI-20-ons; F. 253° C (Zersetzung).

B. 820 mg Hydrochlorid des 16-Amidino-pregn-5-en-3-ol-20-ons werden in 32 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer methanolischen Aminoguanidinhydrochloridlösung, dargestellt aus 325 mg Aminoguanidm-hydrogenicarbonat und methanolischer Salzsäure, versetzt Nach Stehen über Nacht wird in trockenen Äther gerührt und der farblose Niederschlag abgesaugt Zweimal mit trockenem Aceton auskochen; L g Dihydrochlorid des 16-Amidino-pregn-5-en-3-oI-20-guanylhydrazons. F. 220* C

Beispiel 17

A. Das Hydrochlorid des 3-Hydroxy-3-(iminoäthyIäther)-pregnan-20-ons(Ausgangsverbindung)wird analog wie im Beispiel 16 aus 3-Hydroxy-3-cyanpregnan-20-on dargestellt, F. 168 bis 173°C.

Analog wie im Beispiel 16 erfolgt auch die Bildung des Hydrochlorids des 3-Hydroxy-3-amidino-pregnan-20-ons, ausgehend vom Hydrochlorid des 3-Hydroxy-3-(imino-äthyläther)-pregnan-20-ons; F. 277° C (Zersetzung).

B. 450 mg HydrochIorid des 3-Hydioxy-3-amidmopregnan-20-ons werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst, 130 mg Aminoguanidin-hydrochlorid dazugegeben und die klare Lösung mit ein paar Tropfen methanolischer Salzsäure auf pH 3 bis 3,5 gestellt. Nach 24 Stunden rührt man die Lösung in trockenen Äther ein und saugt die farblose, kristalline Substanz ab; 500 mg DiKydrochlorid des 3-Hydroxy-3-amidinoprcgnart-20-giianylhydrazons mit F. 336°C.

Beispiel 18

A. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden as 12 g 3-(/?-Diäthylamino-Sthyloxy)-pregn-5-en-20-on in 75 ml Äthanol gelöst. Man gibt 5 g Thiosemicarbazid, gelöst in 50 ml Wasser und 10 ml Eisessig, hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; 4g 3-(ß-Diäthylamino-äthyloxy)-pregn-5-en-20-thiosemicarbazon; F. 196 bis 199*C.

B. Diese Substanz wird mit 200 ml alkoholischem Ammoniak und frisch gefälltem Bleihydroxyd 15 Stunden auf 120 bis 130^CC erhitzt. Danach saugt man von den Bleisalzen ab und wäscht den Rückstand mit Alkohol nach. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit warmer Essigsäure digeriert. Die vereinigten essigsauren Extrakte werden mit Natronlauge alkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockene Substanz löst man in Alkohol, gibt ätherische Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion zu und rührt in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol ümkristallisiert; 0,4 g DihydrochIorid des 3-(/i-Diäthylam'ino-äthoxy)-pregn-5-en-20-guanylhydrazons; F. 257 bis 2S8°C.

Beispiel 19

A. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials löst man 6 g 3-(p^,-Diäthytamino-Sthoxy)-pregn-5-en-20-on in methanolische Salzsäure bis zum pH-Wert von 2 und versetzt mit einer Lösung von 2,2 g /f-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid in Methanol. Man lädt 2 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen und rührt in Äther ein. Man dekantiert, löst den zähen Rückstand in wenig Äthanol und rührt abermals in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals aus Äthanol—Äther um-

6d gefällt; 3 g 3-((9-Diäthylamino-äthoxy)-pregn-5-en-20 - (ß-methyl - isothiosemicarbazon) - dihydrochlorid; F. 130 bis 134° C (Zersetzung).

B. Diese Substanz löst man in 100 ml Äthanol, gibt einen Uberschuß alkoholischen Ammoniak zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit wenig Wasser und trennt das Unlösliche ab. Dieses wird nach dem Trocknen in Äthanol gelöst.

mit ätherischer Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion versetzt und die Lösung in Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol—Äther umgefällt; 0,4 g 3-(/?-Diäthylamino-äthoxy)-pregn-5-en-20-guanylhydrazon-dihydrochlorid; F. 256 bis 258 °C.

Beispiel 20

A. Zur Herstellung des Ausgangsmaterials vei setzt man die Lösung von 6 g 3-(/?-Diäthylamino-äthoxy)-pregn-5-en-20-on in 50 ml Äthanol mit 2 ml Hydrazinhydrat und Kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Essigester um; 3,2 g 3-{/?-DiäthyIamino-äthoxy)-pregn-5-en-20-hydrazon; F. 108 bis IlO^eC (Zersetzung).

B. Diese Substanz löst man in wenig Äthanol, gibt athanoltsche Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion zu und rührt in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 100 ml i-Amylalkohol gelöst. Nach Zugabe von lg Cyanamid erhitzt man 24 Stunden unter Rückfluß, engt im Vakuum auf etwa 20 ml ein und rührt in Äthe ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals aus Äthanol-Äther umgefällt; 0,3 g 3-(0-Diäthylamino -äthoxy) - pregn - 5 - en - 20 - guany Ihydr azon - dthydrochlorid; F. 256 bis 258 ^cC

Beispiel 21

370 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure gelöst und mit der Lösung von 1 g (Prcgn-4-cn-3-on-20-yl)-amidino-carbamat in Methanol und methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, rührt dann in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton aus: 0,5 g Dihydrochlorid des (Pregn-4-cn-3-guanylhydrazon-20-yiy-amidino-carbamats; F. 207 C (Zersetzung).

Analog werden hergestellt:
Trihydrochlorid des (Pregn-4-en-3.20-bis-guanylhydrazon-2l-yl)-amidino-C3rbamats; F. 213°C (Zersetzung);

Dihydrochlorid des 1 Tji- [2'- {/i -Diathylaminoäthyl) - Ar' - thiazolyl] - androst - 4 - en - 3 - guanylhydrazone; F. 217 " C (Zersetzung); DihydrochIorid des Pregn-4-en-20-(S-methylisothiosemicarbazon)-3-guanylhydrazc>ns: F. 236 bis 242°C (Zersetzung);

Dihydrochlorid des Pregn-4-en-20-[(/?-diäthyl-

amino-äthy!)-thioscrnicarbazon]-3-guanyIhydrazons: F. 160°C (Zersetzung):

Dihydrochlorid des Pregn-4-en-20-[(^-diäthyl-

amino-äthyl)-oxim]-3-guanylhydrazons: F. 268"C (Zersetzung).

Beispiel 22

1 g Pregn-4-en-2l-isonicotinoyIoxy-3,20-dion wird in 70 ml absolutem Methanol gelöst; es werden 510 mg Aminoguanidin-hydrochlorid zugegeben und die Lösung mit methanoltscher Salzsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert. Die Lösung rührt man 15 Stunden bei Raumtemperatur, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit kaltem Methanol nachgewaschen. Das Dihydrochlorid des Pregn-4-en-2l-isonicotinoyloxy-20-3-guanylhydrazons besitzt einen F. von 238'C (Zersetzung).

Beispiel 23

1,6 g Hydrochlorid des Piegn-5-en-3-(/S-amidinoäthoxy)-20-ons werden in 25 ml absolutem Methanol gelöst, 0,5 g Aminoguanidin-hydrochlorid, gelöst in 30 ml absolutem Methanol, dazugegeben und mit

ίο methanolischer Salzsäure angesäuert. 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und dann in trockenen Äther rühren. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit heißem Aceton digeriert. Das Dihydrochlorid des Pregn-5-en-3-{/7-amidino-äthoxy)-20-guanylhydrazons hat einen F. von 202 bis 205° C.

Beispiel 24

A. Zur Herstellung des AusgangsstofFes werden 2,8 g 3-Pyrrotidino-prcgna-3,5-dien-20-on in 20 ml Pyridin gelöst und mit der Lösung von 1,1 g 2-Hydrazino-4,6-dimethyl-pyrimidin in 20 ml Äthanol und 2 Tropfen methanolische Salzsäure versetzt. Man rührt 12 Stunden unter StickstofTbei Raumtemperatur,

as rührt die Lösung dann in Eiswasser ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen löst man diese Substanz in Methanol, stellt mit ätherischer Salzsäure schwach sauer und rührt in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, mit Aceton ausgerührt und aus Alkohol—Äther umgefällt. Man erhalt lg Pregn-4-en-20-bn-3-K4',6'-dimethyl-pyrimidin-2')-hydrazon]-hydrochlorid; F. 192 bis 194°C.

B. Diese Substanz wird in IOml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 300 mg Aminoguanidinhydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure vom pH-Wert 4 bis 5 versetzt. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen, rührt in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mehr-♦o mais mit Aceton aus; 0,7 g Dihydrochlorid des Pregn-4 - en - 3 - [(4',6' - dimethyl - pyrimidin - 2') - hydrazon]-20-guanylhydrazons; F. 283 bis 284"C (Zersetzung).

Beispiel 25

A. Analog erhält man aus 2,8 g 3-Pyrrolidinopregna-3,5-dien-20-on und 1.5 g N-Amiao-N '-(fl-diäthylamino-äthyl)-thioharnstoff 1,1 g Pregn-4-en-20-on - 3 - [{/?-diäthylamino-äthy|)-thiosemicarbazon]-hydrochloric; F. 198 bis 202•"C

B. Daraus erhält man analog 0,6 g Dihydrochlorid desPrcgn-4-en-3-[(/?-diäthylamino-äthyl)-thiosemicarbazon]-20-guanylhydrazons; F. 253'C (Zersetzung).

Beispiel 26

A. Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 2,8 g 3-Pyrrolidino-pregna-3,5-dicn-20-on in 20 ml Pyridin gelöst und mit der Lösung von 1,1 g S-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid in 15 ml Äthanol versetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Alkohol um. Man erhält 1,3 g Pregn-4-en-20-on-3-(S-methyI-isothiosemicarbazon): F. 200 bis 202' C (Zersetzung).

B. Daraus erhält man durch Umsetzung mit Aminoguanidin-hydrogencarbonat in saurer alkoholischer Lösung 0,8 g Dihydrochlorid des Pregn-4-en-

Claims

3-{S-methyl-isothiosernicarbazon)-20-guany]hydrazons: F. 288 bis 290"C (Zersetzung).

Beispiel 27

0,5 g Pregn - 4 - en - 20 - on - 3 - {1' - methyl - guanylhydrazon)-hydrochlorid löst man in 20 ml absolutem Äthanol, gibt dazu die Lösung von 150 mg Aminoguanidin-hydrochlorid und stellt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure einen pH-Wert von 2 ein. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit wenig absolutem Äthanol und Äther nach; 0,3 g Pregn-4-en-3-(l'-methyl - guanylhydrazon) - 20 - gu any Ihydrazon - dihydrochlorid; F. 340°C (Zersetzung).

Beispiel 28

Analog erhält man aus 0,5 g Pregn-4-en-20-on-3(l'-äthyl-guan'ylhydrazon)-hydrochlorid und 150 mg »o Aminoguanidin - hydrochlorid 0,5 g Pregn - 4 - en-3-(l-äthyl-guanylhydrazon)-20-guanylhydrazon-dihydrochlorid: F. 333 bis 335°C (Zersetzung).

Beispiel 29

Analog erhält man aus 0,5 g Pregn-4-en-3-on-20-(Γ-äthyl-guanylhydrazon) und 150 mg Amino-' guanidin-hydrochlorid 0,4 g Prcgn-4-en-3-guunyI-hydrazon - 20 - (Γ - äthyl - guanylhydrazon) - dihydrochlorid; F. 323°C (Zersetzung).

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von SteroidgiianyI-hydrazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedei

a) ein basisches Steroid, das mindestens eine Carbonylfunktion enthält, mit Aminoguanidin oder dessen Salzen umsetzt oder

b) ein Thiosemtcarbazon eines basischen Steroids mit Ammoniak oder

c) ein S-Allcyl-isothiosemicarbazon eines basischen Steroids mit Ammoniak oder

d) ein Hydrazon eines basischen Steroids mit Cyanamid umsetzt.

70» 640 577 1.67 O Bundesflnickerel Berlin