DE2428223A1 - Styrylamidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWALT«

PROF. DR. DR. J. RE'TS^vön CR

DR.-ING. WOLFRAM BÜNT2

DR, WERNER KINZEBACH

D-βΟΟΟ MÜNCHEN -4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (ΟΘ0) 37 OS 63 · TEUEX 52IS2OS ISAR O POSTANSCHRIFT: D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

11. Juni 1974 M/1 S 279 tm/s

Bristol-Myers Company

345 Park Avenue New York, N.Y. / USA

Styrylamidine und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Styrylamidine und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung ist insbesondere gerichtet auf Amidine mit Arzneimittel- und Biowirkungen. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Styrylamidine und neue bei der Herstellung dieser Verbindungen als Zwischenprodukte eingesetzte Styrylsulfonylamidine. Die erfindungsgemäßen Styrylamidine inhibieren die Aggregation oder Zusammenballung der Blutplättchen und entfalten ferner eine analgetische Wirkung. Neben der Tatsache, daß sie als Vorläufer für die Styrylamidine dienen,

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besitzen auch die Styrylsulfonylamidine eine analgetische Aktivität.

A. Marxer hat in Helvetica Chimica Acta, 5J5, 430 (1972), die Synthese von Benζamidinen beschrieben, die an den Imid-Stickstoffatom durch eine 1,2-Diphenylvinylgruppe substituiert sind. Es ist jedoch keines der erfindungsgemäßen Amidine, die in dieser Stellung eine Styryl- oder Styrylsulfonyl-Gruppe aufweisen, beschrieben.

Von B. G. Advani et al., Tetrahedron Letters No. 56, 5825 - 5828 (1968), sind N-ß-Styrylamidine beschrieben worden, die anstelle der NH₂~Gruppe des Amidinorestes Pyrrolidino- oder Morpholino-Gruppen aufweisen, was bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht der Fall ist.

Durch K. .Hasegawa und S. Hirooka, Bulletin Chemical Society of Japan, £5 1893-1896 (1972), sind S-Methylthioharnstoffe bekanntgeworden, die Phenyläthylen-1-sulfonylsubstituenten aufweisen und die für die Synthese von 1,2,4-Thiadiazin-i,1-dioxiden geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Styrylsulfonylamidine und Styrylamidine sind nicht beschrieben. Weiterhin sind sie strukturell;rü.cht mit den von Hasegawa und Hirooka beschriebenen Verbindungen verwandt, da- sie Amidine und keine "S-Methylthioharnstoffe" darstellen.

Aus der FR-PS 2 03 6 528 ist bekannt, daß gewisse "Äthensulfonamide" geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Dioxothiadiazinen darstellen. Insbesondere sind "Äthensulfonamide" angegeben, bei denen das Amidino-Stickstoffatom einen Teil eines Stickstoffheterozyklus darstellt.

Gegenstand der -Erfindung ist demgegenüber eine Gruppe von Styrylamidinen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit analgetischer gegen die Thrombosebildung gerichteter

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Wirkung. Die Erfindung betrifft daher S'tyrylamidine der allgemeinen Formel I

(D

in der

R- ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppen Halogenatom, eine Cyclohexylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich,'eine Sulfamoylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, R, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

R^ ein Wasserstoffatem oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, und A eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Di(niedrig)alkylaminophenylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine ß-Naphthylgruppe, eine Styrylgruppe, eine Phenylbutadienylgruppe oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

worin X niedrigmolekulare Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen oder niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich und η 1 oder 2 darstellen, bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Styrylamidine der allgemeinen Formel I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, das

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dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Styrylsulfonylamidin der allgemeinen Formel V

CH=CHSO₂-N=C-A

NHR-

in der R-, R₃, R₃ und A die oben mit Hinsicht auf die Verbindung mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Äquivalent einer starken Base, vorzugsweise einer Alkalimetallbase, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel behandelt, wodurch die SO^-Gruppe eliminiert und die Gruppe R_ umgelagert werden, worauf man gewünschtenfalls zur Herstellung des Säureadditionssalzes das in Form der freien Base vorliegende erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure umsetzt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Styrylsulfonylamxdine der allgemeinen Formel V

CH=CHSO₂-N=C-A

NHR. · (V)

in der R₁, R₂, R_ und A die oben mit Hinblick auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind neue Produkte und stellen wirksame Zentralnervensystemanalgetika und Inhibitoren für die Blutplättchenaggregation von Säugern dar.

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Die Ausdrücke "niedrigmolekulare Alkylgruppe", "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" und "niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppe" sind so zu verstehen, daß die Kohlenstoffketten dieser Gruppen sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen darstellen. Beispiele für Kohlenstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl- und tert.-Butyl-Gruppen. Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffgruppen, deren Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen die zweiwertige Carbonylgruppe umfaßt. Der hierin verwendete Begriff "Halogen" umfaßt alle Vertreter dieser Gruppe, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Dem Fachmahn ist ersichtlich, daß die Styrylamidine der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R₃ ein Wasserstoffatom darstellt,»und deren Salze in mehr als einer tautomeren Modifikation vorl.iegen können. Dies wird durch die allgemeinen Formeln II und III verdeutlicht, in denen die Gruppen R.., R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Ohne durch theoretische Überlegungen eine Beschränkung herbeizuführen, wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen protonierten Styrylamidine statt durch die in den obigen Formeln angegebenen fixierten Bindungen am besten durch, "eine delokalisierte Doppelbindung wiedergegeben werden, wie sie in

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1813,3

folgenden allgemeinen Formel IV

CH⁵²CH- Ν--— —

NH₀

dargestellt ist, wobei die Gruppe X ein Anion bedeutet.

Es ist ferner ersichtlich, daß als Ergebnis der unterschiedlichen Anordnung der Gruppen an der äthylenischen Doppelbindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I als geometrische eis- oder trans-Isomere vorliegen können. Aufgrund von Untersuchungen über die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wird angenommen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgrund der Kopplungskonstanten des Vinylprotons die Transkonfiguration besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch ein Verfahren, das darin besteht, daß man ein Styrylsulfonyl· amidin der allgemeinen-Formel V

xN^Sn CH=CHSO₂-N=C-

Ii . J-. *η_1Λ,

NHR₃

in der R₁, R₂, R_ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Äquivalent einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel behandelt, wodurch die S0₂~Gruppe eliminiert und die Gruppe R₃ umgelagert werden, wonach man gewünschtenfalls das in Form der freien Base

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erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure in das Säureadditionssalz überführt.

Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R.. eine Aminogruppe darstellt, bes-teht darin, das entsprechende Nitro-substituierte Styrylamidin zu reduzieren. Die Reduktion der Nitrostyrylamidine der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden Aminoverbindungen erfolgt nach dem Verfahren von T. Neilson et al. (J. Chem. Soc, 371 (1962)). durch selektive Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines 10 % Palladium auf Kohlenstoff umfassenden Katalysators.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppen aufweisen, können ebenfalls durch Acylieren der entsprechenden aminosubstituierten Styrylamidine mit einem niedrigmolekularen Alkanoylhalogenid oder -anhydrid bereitet werden.

"Bei der Reaktion inerte Lösungsmittel" sind Lösungsmittel, in denen die Reaktionsteilnehmer löslich sind, und die an denen Reaktion nicht teilnehmen. Diesbezüglich sind Aceton und Dimethylsulfoxid besonders bevorzugt. Wenn Aceton als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, setzt man vorzugsweise 2-10 Mol der Base pro Mol Styrylsulfonylamidin ein und wendet eine Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis 3 Stunden und eine Reaktionstemperatür von etwa 25 ⁰C an. Wenn man als Reaktionslösungsmittel Dimethylsulfoxid benützt, werden ein äquimolares Verhältnis der Base zu dem Styrylsulfonylamidin und eine längere Reaktionszeit, die sich z. B. von 24 bis vorzugsweise 64 Stunden erstreckt, angewandt. Die Eloktrononanziehende Substituenten R- oder R₂ enthaltendenStyrylsulfonylamidine ermöglichen höhere Ausbeuten des entsprechenden Styrylamidinproduktes, verglichen mit den Ausbeuten, die man mit den Styrylsulfonylamidinen erzielt, bei denen die Gruppen R₁ und

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1*2 Wasser stoff atome darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen basische Eigenschaften und werden durch Vermischen der Base mit einer ausgewählten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichloräthan) und dgl. in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Salze besteht darin, die Base mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent einer Säure, wie Chlorwasserstoff oder Isäthionsäure in äthano.li scher Lösung zu behandeln. Das Salz wird durch Abkühlen oder durch Zugabe eines geeigneten Co-Lösungsmittels, wie Äther, aus der äthanolischen Lösung isoliert. Sowohl die in Form der freien Base als auch die in Form der Salze vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I. sind für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet, wobei jedoch die Salze wegen ihrer gesteigerten Wasserlöslichkeit besonders bevorzugt sind. Es versteht sich, daß der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" wie er hierin verwendet wird, eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer relativ nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säure umfaßt, deren Anion bei der üblichen Dosierung pharmazeutisch ohne Wirkung ist. Einige Beispiele für anorganische oder organische Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glukonsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und ähnliche Säuren.

Die Styrylsulfonylamidinvorläufer der Verbindungen der allgo-

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meinen Formel I erhält man durch Umsetzen eines Styrylsulfonylchlorids der allgemeinen Formel VI

H=CHSO2C1

(VI) ,

in der die Gruppen R₁ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen, mit Ausnahme der Amino —Gruppe/ aufweisen, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VII.

NH H₂N-C-A

in der" A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und wodurch man ein Styrylsulfonylamxdin der allgemeinen Formel V erhält.

Ein abgewandeltes Verfahren zur Herstellung der Styrylsulfonylamidine der allgemeinen Formel V besteht darin, ein N-Styrylsulfonylimidoylchlorid der allgemeinen Formel VIII

H-CHSO

Cl

,N=C-A

(VIII)

in der L, R₂ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel RoNH₂, in der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umzusetzen.

die

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Die zur Herstellung der Styrylsulfonylchloride der allgemeinen Formel VI eingesetzten Styrol-Zwischenprodukte erhält man nach dem Verfahren von L. A. Brooks_f (J. Amer. Chem. Soc, _6j5, 1295 (1944)) aus den entsprechenden Benzaldehyden. Die Umwandlung der Styrol-Zwischenprodukte in die Styrylsulfonylchloride erfolgt nach dem Verfahren von F. G. Bordwell, et al., (J. Amer. Chem. Soc, 68., 139, 1778 (1946)).

Beispiele für Styrylsulfonylchloride der allgemeinen Formel VI, die zur Herstellung der Styrylsulfonylamidinvorläufer der allgemeinen Formel V geeignet sind, sind Styrylsulfonylchlorid, 4-Chlorstyrylsulfönylchlorid, 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid, 2-Nitrostyrylsulfonylchlorid_# 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid, 4-Carbamoylstyrylsulfonylchlorid, 4-Sulfamoylstyrylsulfonylchlorid, 4-(Methansulfonyl)-styrylsulfonylchlorid, 4-Cyclhexylstyrylsulfonylchlorid, 3-Brom-4-cyclohexylstyrylsulfonylchlorid, 4-Acetamidostyrylsulfonylchlorid, 2-Fluorstyrylsulfonylchlorid, 2,5-Dichlorstyrylsulfonylchlorid, 4-(2-Methylpropionamido)styrylsulfonylchlorid und 2,6-Dichlorstyrylsulfonylchlorid.

Die Amidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII sind im allgemeinen bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder in üblicher Weise nach dem Verfahren L. Weintraub et al. (J.. Org. Chem., 3^3 1679 (1968)) und P. Oxley et al. (J. Chem. Soc, 147 (1946), 303 (1948)) hergestellt werden.

Beispiele für geeignete Amidin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII, die durch Umsetzen mit den Styrylsulfonylchloriden der allgemeinen Formel VI die Styrylsulfonylamidine der allgemeinen Formel V ergeben sind 4-Nitrobenzamidin, Acetamidin, Benzamidin, Phenylacetamidin, 4-Nitrobenzamidin, 3-Nitrobenzamidin, 4-Aminobenzamidin, 3-Aminobenzamidin, 2-Nitrobenzamidin, 2-Aminobenzamidin, 4-Dimethylaminobenzamidin,

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Zimtsäureamidin, ß-Naphthamidin, 4-Chlorbenzamidin, 3-Acetamidobenzamidin/ 3,4-Dichlorbenzamidin, 4-Styrylbenzamidin, 4-Phenylbutad'ienylbenzamidin, 4- (Dibutylamino) benzamidin und 2-Methylpropionamidin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind therapeutisch wirksame Substanzen, die eine gegen die Thrombusbildung gerichtete und/oder eine anaigetische Wirkung entfalten, wenn sie in dem Säuger-Kreislauf in wirksamer Menge vorhanden sind.

Die Bestimmung der gegen die Thrombu>sbildung gerichteten Wirkung (antithrombogene Wirkung) der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt mit Hilfe eines pharmakologischcn Standardtests, wie er im wesentlichen von Born (Nature, 194, 927 (1962)) und O'Brien (J. Clin. Path., J_5, 446 (1962)) beschrieben wurde. Dieser Test umfaßt eine nephelometrische Methode,'mit der die Veränderung der Trübung einer Probe eines blutplättchenreichen Plasmas (Human- oder Kaninchen-Plasma) nach der Verursachung einer Blutplättchenaggregation durch Zugabe eines thrombüsbildenden Mittels, wie Adenosindiphosphat oder Kollagen, bestimmt wird. Dieser Test zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis 90 Mikrogramm pro 0,5 ml blutplättchenreichem 'Plasma wirksame die Thrombusbildung verhindernde Mittel darstellen. Bei dem gesunden Tier kann die gegen die Thrombusbildung gerichtete Wirkung leicht dadurch festgestellt werden, daß man den obigen Test auf Blutproben anwendet, die vor und nach der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung genommen wurden. Während die Verbindungen der allgemeinen Formel I im allgemeinen eine deutliche .gegen die Thrombusbildung gerichtete Wirkung entfalten, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, die bei Konzentrationen von weniger als 50 mg/O,5 ml blutplättchenreichen Plasmas die thrombusbildende Fähigkeit der durch Kollagen oder Adenosindiphosphat verursachten Blutplättchenaggregation um 50 % oder mehr vermindern. Beispiele für derartige bevorzugte Verbindun-

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gen sind N-Styrylbenzamidin-hydrochlorid, N-(3,4-Dichlorstyryl)-acetamidin-hydrochlorid, 3,5-Diamino-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin-trihydrochlorid, 4-Amino-N-(4-nitrostyryl) -benzamidin-hydrochlorid, 4- (Dimethylamine)) -N-(4-nitrostyryl)benzamidin-isätliionat, N-(4-Aminostyryl)-benzamidin-dihydrochlorid, N-(2-Aminostyryl)benzamidindihydrochlorid, 4-Amino-N-(4-aminostyryl)benzamidin-trihydrochlorid, 3-Amino-N-(4-aminostyryl)benzamidin-trihydrochlorid, N-(4-Acetamidostyryl)benzamidin-hydrochlorid und N-(3-Brom-4-cyclhexylstyryl)acetamidin-hydrochlorid.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Styrylamidinen der allgemeinen Formel I umfaßt die Styrylbenzamidine, bei denen die Gruppen R₁ und R₂ hydrophile Substituenten, wie Sulfamoylgruppen, Carbamoylgruppen, Aminogruppen und dgl. und der Substituent X eine Gruppe, dessen Elektronen delokalislert werden können, wie eine Dialkylaminogruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Styrylgruppe, eine Phenylbutadienylgruppe oder dgl., darstellen.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Styrylamidinen der allgemeinen Formel I umfaßt die Styrylalkylamidine deren Gruppen R₁ und R₂ lipophile Substituenten darstellen, wie Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Halogenatome und dgl.

Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen schließt die Styrylamidine der allgemeinen Formel I .ein, in der A eine Methylgruppe, die Gruppen R₁ und R₂ Halogenatome und die Gruppe R₃ Wasserstoff bedeuten.

Abgesehen von ihrer die Thrombusbildung verhindernden Wirkkung entfalten- die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine analgetische Aktivität auf das zentrale Nervensystem, was sich über die Verhinderung des Phenylchinon-Krampfsyndroms von Mäusen zeigen läßt. Bei dieser Untersuchung

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verabreicht man an Gruppen von 1O bis 20 Mäusen oral oder durch subkutane Injektion unterschiedliche Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung. Bei vorherbestimmten Zeitintervallen behandelt man die Mäuse intraperitoneal mit 2,5 mg/kg Phenylchinon. Die Gesamtzahl der Krampfzustände wird bei einer jeden Maus während 10 Minuten bestimmt, wonach für eine jede Dosierung die durchschnittliche prozentuale Abnahme der Krampfzustände ermittelt wird.

Die erfindungsgemäßen neuen Styrylsulfonylamidine der allgemeinen Formel V, sind neben ihrer Eignung als Vorläufer für die Styrylamidinverbindungen der allgemeinen Formel I dadurch ausgezeichnet, daß sie eine analgetische Wirkung besitzen (die sich auch in dem genannten Phenylchinon-Krampf-Test nachweisen läßt). Eine bevorzugte Gruppe von Styrylsu.lfonylamidinen der allgemeinen Formel V mit besonders deutlicher anaigetischer Wirkung sind diejenigen Verbindungen, bei denen die Gruppen R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Nitrogruppen oder Halogenatome und die Gruppe A eine Phenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten. Die analgetische Wirkung von repräsentativen Verbindungen dieser Klasse zu dem angegebenen Zeitintervall ist in der folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I Analytische' Wirkung von Styrylsulfonylamidinen

Verbindung ' prozentuale Inhibierung

subkutan oral Zeitintervall (6 mg/kg) (100 kg/kg) (in Minuten)

N- (Styrylsulfonyl)-

acetamidin 38 - 15

N-(4-Nitrostyrylsul-

fonyl) acetamidin 36 - 60

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(Fortsetzung Tabelle I)

N-Z (3,4-Dichlorstyryl)-

suflonylj-acetamidin 28 - 30

N- A3,4-Dichlorstyryl) -

sulfonyl/-acetamidin - 36 120

N- (Styrylsulfonyl)-

benzamidin 36 - 30

N- (Styrylsulfonyl)-

benzamidin - 26 60

Erfindungsgemäß erfolgt die Antithrombusbehandlung durch systemische Verabreichung einer wirksamen Dosis der Styrylamidine der allgemeinen Formel I an die Säuger. Im allgemeinen erstreckt sich diese Dosierung von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Säugers. Der Ausdruck "systemische Verabreichung" umfaßt sowohl den oralen als auch den parenteralen Verabreichungsweg. Beispiele für die parenterale Verabreichung sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Injektionen. Wie zu erwarten variiert die Dosierung mit dem Verabreichungsweg und der besonderen verwendeten Verbindung.

Es versteht sich,, daß der Ausdruck "wirksame Dosis", wie er hierin verwendet wird, die Menge des Wirkstoffs bezeichnet, die zum Erreichen des gewünschten therapeutischen Effekts notwendig ist, ohne daß schädliche oder nachteilige Nebeneffekte hervorgerufen werden.

Die Styrylamidine der allgemeinen Formel I können in üblicher pharmazeutischer Praxis zu pharmazeutischen Präparaten der Einheitsdosierungsform formuliert werden. Die für die orale Verabreichung "geeigneten festen Präparate umfassen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl. Die festen Präparate können ein anorganisches Trägermaterial,

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ζ. B. Talkum, oder ein organisches Trägermaterial, wie Lactose oder Stärke enthalten. Es können auch Additive, wie Magnesiumstearat (ein Schmiermittel) zugesetzt werden. Die für die parenterale Verabreichung geeigneten flüssigen Präparate schließen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit den üblichen Verdünnungsmitteln, wie Wasser und dgl., Suspensionsmedien, wie Polyoxyäthylenglykol, pflanzlichen ölen.und dgl., ein. Die Präparate können auch weitere zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Absorbenzien, Stabilisatoren und Puffer.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern .

Es ist festzuhalten, daß bei den in den Beispielen angegebenen "NMR"-Werten die delta-Werte der chemischen Verschiebung in Teile pro Million (ppm) angegeben sind und die folgenden Abkürzungen angewandt werden: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, m = Multiplett (wobei das -Zentrum angegeben ist), bs = breites Singulett, bd = breites Dublett (wobei ein J-Wert angegeben ist) , bm = sehr breite Linien (entweder ein Multiplett oder mehr als ein Singulett). Die Lösungsmittel und die internen Vergleichsstandards sind ebenfalls angegeben: TMS = Tetramethylsilan und DSS — 3-(Trimethylsily)-i-propansulfonsäure-Natriumsalz.

Beispiel 1

Man gibt 4,3 g (0,015 Mol) N-(Styrylsulfonyl)benzamidin portionsweise zu einer gerührten Mischung von 50 % Natriumhydroxid (1,2 g, 0,015 Mol) in 25 ml Dimethylsulfoxid. Man rührt die Mischung währed 64 Stunden bei 25 ⁰C, gießt sie dann in 250 ml kaltes Wasser und stellt mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung stark basisch. Die basisch gemachte Lösung wird dann mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei man das in Form der

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freien Base vorliegende N-Styrylbenzamidin in Form eines gelben öligen Rückstandes erhält. Das die freie Base umfassende öl wird mit Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Hydrochloridsalz wird durch Verdünnen mit Äther isoliert. Durch Verreiben des Salzes mit Aceton erhält man 0,25 g (6,5 % Ausbeute) N-Styrylbenzamidinhydrochlorid, F 226,5 - 228,0 ⁰C (korrigiert).

Analyse C₁₅H₁₄N₂^HCl

ber.: C 69,60 H 5,84 N 10,82 % gef.: C 69,34 H 5,80 N 10,79 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS): 6,95d (14,0 Hz), 7,10m, 8,25bd, (14,0 Hz), 10,33 bs, 12,03 bs.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt man N-(Styrylsulfonyl)acetamidin mit Natriumhydroxid. Die Isolierung des Styrylamidinproduktes erfolgt durch Eingießen der Reaktionsmischung in Wasser, Ansäuern der wäßrigen Mischung mit 3n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung und Filtrieren. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Einengen des Chloroformextrakts erhält man das in Form der freien Base vorliegende N-(Styryl)-acetamidin in Form eines Harzes. Die freie Base wird in Aceton mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Durch Verreiben des rohen Hydrochlorids und ■ ümkristallisation aus Isopropylalkohol erhält man mit einer 3-%igen Analysen-Ausbeute N-(Styryl)acetamidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt in der Kapillare von 167.0 - 183.0 ⁰C, wenn man das Material bei 95 ⁰C in das Bad einbringt.

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Analyse ^C1 o^H12^N2'^HC1

ber.: C 61,05 H 6,66 N 14_f24 % gef.: C 61,16 H 6,76 N 14,20 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2*33s, 6,65d (14,0 Hz), 7,38m, 8,0Od (14,0 Hz), 9,87bs, 11,88 bs.

Beispiel 3

Durch Behandeln von N-(4-Chlorstyryl)acetamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man mit einer 12 %igen Analysen-Ausbeute N-(4-Chlorstyryl)-acetamidinhydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Isopropy]äther-M ischung einen Schmelzpunkt von 228 bis 234,5 ⁰C (korrigiert) aufweist.

Analyse C₁₀H₁₁ClN₂-HCl

ber.: C 51,96 H 5,24 N 12,13 % gef.: C 51,79 H 5,27 N 11,94 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,38s, 6,66d (14,2 Hz), 7,57m, 8,10bd (14,2 Hz), 9,83bs, 11,8SbS.

Beispiel· 4

Durch Behandeln von N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)acetamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man N-(3,4-Dichlorstyryl)acetamidin in Form der freien Base, F 125 - 128 ⁰C. Die Umwandlung der freien Base in das Hydrochloridsalz mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Methanol ergibt N-(3,4-Dichlorstyryl)acetamidin-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol/Aceton —Mischung einen Schmelzpunkt von 215 - 224 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

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Analyse C₁₀H₁₀Cl₂N₂

ber.: C 45,22 H 4,18 N 10,55 % ' gef.: C 45,33 H 4,39 N 10,47 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,31s, 6,48d (14,0 Hz), 7,51m, 7,82m, 7,99bd (14,0 Hz), 9,83bs, 11,67bs.

Beispiel 5

Durch Behandeln von N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)phenylacetamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man mit einer Ausbeute von 41 % N-(3,4-Dichlorstyryl)phenylacetamidin-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 216 - 219 ⁰C besitzt. Das Hydrochlorid wird mit Aceton aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt, wonach man die freie Base mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser trocknet man den Äthylacetatextrakt und stellt ihn mit Isäthionsäure sauer, wobei man das Isäthionatsalz erhält. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhält man analytisch reines N-(3,4-Dichlorstyryl)phenylacetamidin-isäthionat, F. 132,5 - 134,5 ⁰C.

Analyse C^gH₁₄Cl₂N₂-C₂HgO₄S

ber.:	C	50,	12	H	4	,67	N	6,	50
gef. :	C	50,	30	H	4	,78	N	6,	64

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,69t (6,6 Hz), 3,67t (6,6 Hz), 3,82m, 6,52d (13,9 Hz), 7,47m, 9,42bs, 9,78bs, 11,55bs.

Beispiel 6

Durch Behandeln von N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man N-(3,4-Dichlorstyryl)benzamidin-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einer Äthanol-Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 243,0 - 248,5 ⁰C

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- 19 - M/15 279

(Zersetzung, korrigiert) besitzt.
Analyse: C₁₅H₁₂Cl₂N₂

ber.: C 54,99 H 4,00 N 8,56 % gef.: C,55,09 H 4,00 N 8,55 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS): 6,89d (14,0 Hz), 7,83m, 8,38bd (14,0 Hz), 10,35bs, 12,10bs.

Beispiel 7

N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-3,4-dimethoxybenzamidin ergibt durch Behandeln mit"Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 64 % N- (3.,4-Dichlorstyryl)-3,4-Dimethoxybenzamidin-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 239,0 - 240,0 ⁰C (korrigiert)/ besitzt.

Analyse: C₁₇H₁₆Cl₂N₂O₂

ber.: C 52,66 H 4,42 N 7,23 % gef.': C 52,56 H 4,45 N 7,22 %

NMR-Spektrum (DMSOd₆, TMS): 3,92s, 6,93d (14,0 Hz), 7,65m, 8,21bd (14,0 Hz)", 10,20bs, 11,93bs.

Beispiel 8

Durch Behandeln von N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)acetamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man N-(4-Nitrostyryl)acetamidin in Form der freien Base, F. 142 - 143 ⁰C. Die Umwandlung der freien Base in das Hydrochlo.rid-Salz ergibt N-(4-Nitrostyryl)acetamidinhydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 247,0 - 247,5 ⁰C (Zersetzung, korri-

4098 81./1 2

- 20 - M/15 279

giert) besitzt.

Analyse: C₁₀H₁₁N₃O₂

ber.: C 49,69 H 5,01 N 17,39 %
gef.: C 49,69 H 4,95 N 17,33 %

NMR-Spektrum (DMSO-d_g, TMS): 2,39s, 6,73d (14,1 Hz), 8,04d (14,1 Hz), 8,07m, 9,92bs, 11,95bs.

Beispiel 9

Man verrührt eine Suspension von 6,9 g (0,02 Mol) 4-Amino-N-(4-nitrostyrylsulfonyl)benzamidin in 120 ml Aceton-während einer Stunde mit 50 %igem Natriumhydroxid (6,4 g, 0,08 Mol) in 40 ml Wasser. Durch Einengen der Reaktionsmischung erhält man einen Rückstand, den man mit 50 ml Wasser verrührt, filtriert, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verreiben des getrockneten Filterkuchens mit Isopropylalkohol erhält man 5,3 g (Ausbeute 95 %) N-(4-Nitrostyryl)-4-aminobenzamidin in Form der freien Base, F. 195 - 197 ⁰C (Zersetzung). Man löst 5,0g der freien Base in 400 ml einer heißen Methanol-Aceton-Mischung. (1 :1) und säuert mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, wobei man 3,5 g analytisch reines 4-Amino-N-(4-nitrostyryl)benzamidin-hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffs erhält, F. 247 - 248 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) . Durch Einengen der Mutterlaugen und Verreiben des Rückstandes erhält man weitere 2,6g des Hydrochlorid-Salzes.

Analyse: C₁₅H₁₄N₄O₂

ber.: C 56,50 H 4,74 N 17,58 %
gef.: C 56,89 H 4,70 N 17,74 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 3,83bs, 6,76m, 7,88m, 9,68bs, 11,37bs.

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Beispiel 1O

Durch Behandeln von N-(2-Nitrostyrylsulfonyl)acetamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man N-(2-Nitrostyryl)acetamidin-hydrochlorid, da,s nach der Umkristallisat'ion aus einer Äthanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 227 - 229 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁₀H₁₁N₃O₂-HCl

ber.: C 49,69 H 5,01 N 17,39 % gef.: C 49,39 H 5,14 N 17,10 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,36s, 7,02d (13,9 Hz), 7,93m, 10,18bs, 11,97bs.

Beispiel 11

Durch Behandeln von N-(2-Nitrostyrylsulfonyl)benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man mit einer 78 %igen Analysen-Ausbeute N-(2-Nitrostyryl)benzamidin-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus .eifter Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 219,.5 bis 221,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₅H₁₃N₃O₂ ^-HCl

ber.: C 59,32 H 4,65 N 13,84 % gef.: C 59,04, H 4,83 N 13,72 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 7,25d (13,9 Hz), 7,87m, 10,50bs, 11,83bs.

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Beispiel 12

Durch Behandeln von N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man N-(4-Nitrostyryl)benzamidin.in Form der freien Base, F. 163 - 165 ⁰C. Das in üblicher Weise _aus der freien Base gebildete N-(4-Nitrostyryl)benzamidin-hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 255 - 257 ⁰C. Die mit einem geringen Überschuß Isäthionsäure in Methanol behandelte freie Base ergibt N-(4-Nitrostyryl)benzamidin-isäthionat, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 204 bis 206,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

Analyse: ^c-| 5^H-] 3^N3°2 "^C2^H6°4^S

ber.: C 51,90 H 4,86 N 10,69 % gef.: C 51,56 H 4,94 N 10,54 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,68t (6,7 Hz), 3,52t (6,7 Hz), 4,43s, 6,89d (14,0 Hz), 8,05m, 10,17bs, 11,83bs.

Beispiel 13

Man verrührt eine Lösung von 15,0 g (0,04 Mol) 4-Nitro-N-(4-nitrostyrylsulfonyl)benzamidin und 100 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung in 200 ml Aceton während 1 Stunde bei 25 ⁰C. Dann zieht man das Aceton unter vermindertem Druck ab und filtriert die Mischung. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 8,4 g (Ausbeute 68 %) 4-Nitro-N-(4-nitrostyryl)benzamidin in Form der freien Base, F. 214 - 216 ⁰C. Das in üblicher Weise bereitete 4-Nitro-N-(4-nitrostyryl).benzamidin-hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 243 - 244 ⁰C (Zersetzung). Die in Methanol aufgenommene und mit Isäthionsäure angesäuerte freie Base ergibt 4-Nitro-N-(4-Nitrostyryl)benzamidin-isäthionat, F. 206,5 208 ⁰C (korrigiert).

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Analyse C₁₅H₁₂N₄O₄-C₂HgO₄S

ber.: C 46,57 H 4,14 N 12,77 % gef.: C 46,17 H 4,27 N 12,71 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,63t (6,7 Hz), 3,62t (6,7 Hz), 3,.a8s, 6,78d (14,0 Hz), 7,93m, 8,37bd (14,0Hz), 10,33bs.

Beispiel 14

Durch Behandeln von 3,5-Diamino-N-(4-nitrostyrylsulfonyl)-benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man 3,5-Diamino-N-(4-nitrostyryl)benzamidin in Form der freien Base bei einer Ausbeute von 75 %, F. 121 - 126 ⁰C (Zersetzung). Die Umwandlung der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Aceton ergibt 3,5-Diamino-N-(4-nitrostyryDbenzamidin-trihydrochlorid, das nach der Umkris-fkllisation aus 90 %igem Äthanol einen Schmelzpunkt von 210,5 bis 214,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁-H₁^O,,

ber.: C 44,29 H 4,46 N 17,22 % gef.: C 44,35 H 4,86 N 17,06 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 5,82bs, 6,73m, 7,97m, 10,08bs, 10,45bs.

Beispiel 15

Durch Behandeln von 3-Nitro-N-(4-nitrostyrylsulfonyl)benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man 3-Nitro-N-(4-nitrostyryl)benzamidin in Form der freien Base, F. 152 - 155 ⁰C. Die in Aceton mit Isäthionsäure angesäuerte freie Base ergibt 3-Nitro-N-(4-nitrostyryl) benzamidin-isäthionat-monohydrat, das nach der Umkristalli-

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sation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 195,0 - 198,0 ⁰C (korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁^₁2N₄O₄-HOC₂H₄SO₃H-H₂O

ber.: C 44,73 H 4,42 N.12,27 % gef.: C 44,90 H 4,20 N 12,05 %

NMR-Spektrum (DMSO-d_g, TMS): 2,62t (6,7 Hz), 3,62t (6,7 Hz), 3,79s, 6,8Od (14,0 Hz), 8,07m, 10,25bs.

Beispiel 16

Durch Behandeln von 3-Amino-N-(4-nitrostyrylsulfonyl)-benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 9 erhält man mit einer Ausbeute von 79 % 3-Amino-N-(4-nitröstyryl)benzamidin in Form der freien Base, die nach der ümkristallisation aus einer Isopropylalkohol-Äther-Mischung einen Schmelzpunkt von 146 - 148 ⁰C besitzt. Die Umwandlung der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz ergibt 3-Amino-N-(4-nitröstyryl )benzamidin-dihydrochlorid-monohydrat, F. 183.0 192,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert).

Analyse: C₁₅H₁₄N₄O₂₃

ber.: C 48,27 H 4,86 N 15,02 % gef.: C 47,99 H 4,55 N 14,96 %

NMR-Spektrum (DMSO-d_g/ TMS): 6,8Od (14,0 Hz), 7,77m, 3,90bs, 10,25bs.

Beispiel 17

Durch Behandeln von 4-(Dimethylamine)-N-(4-nitrostyrylsulfonyl) benzamidin mit Natriumhydroxid nach dem Verfahren von Bei-

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spiel 9 erhält man 4-(Dimethylamine») -N-(4-nitrostyryl)benzamidin in Form der freien Base, F. 191 - 193 ⁰C. Durch Ansäuern der freien Base in Methanol mit Isäthionsäure erhält man 4-(Dimethylamine)-N-(4-nitrostyryl)benzamidinisäthionat, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 260,5 262,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁₇H₁₈N₄O₂-HOC₂H₄SO₃H

ber.: C 52,28 H 5,54 N 12,83 % gef.: C 52,44 H 5,54 N 12,82 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,63t (6,7 Hz), 3,64t (6,7 Hz), 4,38s, 3,04s, 6,73m, 7,92m, 11,17bs.

Beispiel 18

Behandelt man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)zimtsäureamidin nach dem Verfahren von Beispiel 9 mit Natriumhydroxid so erhält man N-(4-Nitrostyryl)zimtsäureamidin in Form der freien Base, F. 120 - 125 ⁰C (Zersetzung). Durch Ansäuern der freien Base in Aceton mit Isäthionsäure erhält man N-(4-Nitrostyryl)-zimtsäureamidin-isäthionat, das nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 224,5 bis 228,0 ⁰C (korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₇H₁₅N₃O₂-HOC₂H₄SO₃H

ber.: C 54,41 H 5,05 N 10,02 % gef.: C 54,29 H 5,09 N 9,84 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,73f (6,7 Hz), 3,69t (6,7 Hz), 4,18bs, 6,69d (13,9 Hz), 6,85d (16,2 Hz), 7,83m, 9,68bs.

Beispiel 19

Bei dieser Reaktion wird stets eine Stickstoffatmosphäre

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angewandt. Zu einer Suspension von etwa 200 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Wasser gibt man eine Lösung

von 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser. Nach 5 Minuten gibt man 200 ml Methanol zu und setzt schließlich im Verlaufe von 5 Minuten_/portionsweise 8,0 g (0,03 Mol) fein gepulvertes N-(4-Nitrostyryl)benzamidin zu. Während der Zugabe erhitzt sich die Mischung zum Sieden am Rückfluß und siedet während etwa 5 bis 10 Minuten weiter. Die Reaktionsmischung wird ohne äußeres Erwärmen während einer halben Stunde gerührt, über eine Filterhilfe (Celit) filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 25 ml Wasser verrührt und filtriert. Der Filterkuchen ergibt nach dem Waschen mit kaltem Wasser, dem Trocknen und Verreiben mit Isopropylalkohol 6,8 g (Ausbeute 86 %,) N-(4-AminostyryDbenzamidin in Form der freien Base, F. 166 168°c. -Durch Behandeln der freien Base in Methanol mit äthanolischen Chlorwasserstoff und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das rohe Hydrochlorid. 'Das analytisch reine N-(4-Aminostyryl)benzamidindihydrochlorid, F. 217,5 - 219,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert), erhält man mit einer Ausbeute von 60 % durch Verreiben des rohen Hydrochlorids mit Aceton und anschließendes Umkristallisieren aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung.

Analyse: C₁ ,-H. ₅N₃ · 2HCl

ber.: C 58,06 H 5,53 N 13,55 % gef.: C 58,43 H 5,60 N 13,36 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 6,97d (14,0 Hz), 7,70m, 9,53bs, 10,18bs, 10,57bs, 12,00bs.

Beispiel 2 0

Die Reduktion von N-(2-Nitrostyrylsulfonyl)benzamidin mit

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Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 19 ergibt N-(2-Aminostyryl)benzamidin-dihydrochlorid_/ das nach der Umkristallisation aus einer. Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 226,5 - 227,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist. ,·

Analyse: C₁₅H₁₅N₃^HCl

ber.: C 58,06 H 5,53 N 13,55 % gef.: C 58,30 H 5,44 N 13,71 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 6,84d (14,0 Hz), 7,58m, 9,92bm, 11,75bs.

Beispiel 21

Die Reduktion von 4-Nitro-N-(4-nitrostyryl)-benzamxdin mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 19 ergibt 4-rAmino-N- (4-aminostyryl) benzamidin-trihydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 259,0 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist. ·

Analyse: C₁₅H₁₆N₄-SHCl

ber.: C 49,80 H 5,30 N 15,49 % ' gef.: C 49,60 H 5,34 N 15,66 %

NMR-Spektrum'(DMSO-dg, TMS): 6,80m, 7,62m, 9,53bs, 9,75bs, 11,33bs.

Beispiel 22

Die Reduktion von 3,5-Dxamino-N-(4-nitrostyryl)benzamidin mit Natrxumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 19 ergibt 3,5-Diamino-N-(4-aminostyryl)benzamidin-trihydrochlorid, das

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nach der ümkristallisation aus wäßrigem Äthanol einen Schmelzpunkt von 286,5 - 288,0 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₅H₁₇N₅-SHCl

ber.: C 47,82 Ή 5,35 N 18,60 % gef.: C 47,60 H 5,44 N 18,54 %

NMR-Spektrum (D₃O, DSS): 4,67s, 6,7Od (14,0. Hz), 7,47m. Beispiel 23

Die Reduktion von 3-Nitro-N-(4-aminostyryl)benzamidin mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 19 ergibt 3-Amino-N-(4-amxnostyryl)benzamidin-trihydrochlorid-monohydrat, das nach der Ümkristallisation aus einer Methanol-Isopropylacetat-Mischung einen Schmelzpunkt von 224,5 226,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁₅H₁₆N₄-SHCl-H₂O

ber.: C 47,44 H 5,58 N 14,76 H₂O 4,74 % " gef.: C 47,40 H 5,65 N 14,56 H₂O 4,68 %

NMR-Spektrum (D₃O, DSS): 4,67s, 6,68d (14,0 Hz), 7,43m. Beispiel 24

Die Reduktion von N-(4-Nitrostyryl)-2-naphthamidin nach dem Verfahren von Beispiel 19 mit Natriumborhydrid ergibt N-(4-Aminostyryl)-2-naphthamidin in Form der freien Base F. 151 153" ⁰C. Das . Ansäuern der freien Base in Aceton mit einer 5n-Chlorwasserstoffsäure ergibt N-(4-Amxnostyryl)-2-naphthamidin-dihydrochlorid, das nach der ümkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 235 237 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

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Analyse: * C₁₀H₁-N,

ber.: C 63,33 H 5,32 N 11,66 %

gef.: C 63,41 H 5,25 N 11,65 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 6,86d (14,0 Hz), 7,71m, 8,5Od (2,0 Hz), 9,13bs, 10,08bs, 10,42bs, 11,85bs.

Beispiel· 25

Man erhitzt eine Lösung von 2,4 g (0,01 Mol) N-(4-Aminostyryl)-benzamidin in 25 ml Essigsäure und 5 ml Essigsäureanhydrid während 15 Minuten auf 100 ⁰C, kühlt und schreckt mit 50 ml Eiswasser ab. Die in. dieser Weise erhaltene gelbe Lösung wird mit einer 3n-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, wobei man einen gelben Niederschlag erhält, der gesammelt, mit Aceton verrieben und aus einer Methanol-Äthanol -Misehung umkristallisiert wird, wobei man 2,0 g (Ausbeute 63 %) analytisch reines N-(4-Acetamidostyryl)-benzamidin-hydrochlorid erhält, F. 249 - 251 ⁰C (Zersetzung, korrigiert).

Analyse: C₁₇H₁₇N₃O

ber.: C 64,66 H 5,74 N 13,30 % gef.: -C 64,72 H 6,05 N 13,11 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,05d (13,5 Hz), 7,64m, 9,83bm, 10,05s, 11,55bm.

Beispiel 26

Die folgenden Styrylamidxnverbxndungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Behandeln der angegebenen Styrylsulfonylamidin-Vorläufer mit Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid nach

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dem Verfahren von Beispiel 1:

(a) N-(4-Carbamoylstyryl)acetamidin aus N-(4-Carbamoylstyrylsulfonyl)acetamidin;

(b) N-(4-Sulfamoylstyryl)acetamidin aus N-(4-Sulfamoylstyrylslulfonyl)acetamidin;

(c) N-(3-Methylsulfonylstyryl)acetamidin aus N-(3-Methyl sulfonylstyrylsulfonyl)acetamidin;

(d) N-(4-Cyclohexylstyryl)acetamidin aus N-(4-Cyclohexyl styrylsulfonyl)acetamidin;

(e) N-(3-Brom-4-cyclohexylstyrylsulfonyl)acetamidin ergibt N-(3-Brom-4-cyclohexylstyryl)acetamidin-hydro chlorid, F. 212 - 215 ⁰C (Zersetzung, korrigiert).

Analyse: _ge£. _{c 53/46 H 6f22} ν 7,72

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 1,60m, 2,29s, 2,82m, 6,46d (14,0 Hz), 7,5bm, '10,25bs.

(f) N-(Styryl)-4-chlorbenzamidin aus N-(Styryl-sulfonyl)-4-chlorbenzamidin;

(g) N-(Styryl)-3-acetamidobenzamidin aus N-(Styrylsulfonyl)-3-acetamidobenzamidin;

(h) N-(Styryl)-3,4-dichlorbenzamidin aus N-(Styrylsulfonyl)-3,4-dichlorbenzamidin;

(i) N-(4-Nitrostyryl)-4-styrylbenzamidin aus N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-styrylbenzamidin;

(j) N-(4-Nitrostyryl)-4-(phenylbutadienyl)benzamidin aus N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-(phenylbutadienyl)benzamidin;

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(k) N-(2~Fluorstyryl)benzamidin aus N-(2-Fluorstyrylsulfonyl)benzamidin;

(1) N-(2,5-Dichlorstyryl)benzamidin aus N-(2,4-Dichlorstyrylsulfonyl)benzamidin; ,

(m) N-(Styryl)-4-(di-n-butylamino)benzamidin aus N-(Styrylsulfonyl)-4-(di-n-butylamino)benzamidin;

(n) N-/3-(2-Methylpropionamido)styryl7acetamidin aus N-/3-(2-Methylpripionamido)styrylsulfonyl7 acetamidin;

(o) N- (Styryl) -2-sec- Buty.ramidin aus N- (Styrylsulf onyl) s ec.-butyramidin;

(p) N- E(2,6-Dichlorstyryl)sulfonyljacetamidin ergibt N-(2,6-Dichlorstyryl)acetamidin-hydrochlorid, F. 154,5 — 158,5 ⁰C (korrigiert).

Analyse gef.: C 45,20 H 4,13 N 10,66 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,35s, 6,65d (13,8 Hz), 7,40m, 9,5bs, 9,8bs_f 12,0.

Beispiel 27

Die Reaktion der im folgenden angegebenen Aminostyrylamidine mit Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 25 ergibt die folgenden Acetamidostyrylamidinverbindungen der allgemeinen Formel I:

Ca) N-(4-Acetamidostyryl)-4-styrylbenzamidin aus N-(4-Aminostyryl)-4-styrylbenzamidin;

(b) N-(4-Äcetamidostyryl)-4-(phenylbutadienyl)-benzamidin aus N-(4-Aminostyryl)-4-(phenylbutaidienyl)-benzamidin.

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Beispiel 28

Die Reduktion der im folgenden angegebenen Nitrostyrylamidine mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 19 ergibt die im folgenden aufgezählten Aminostyrylamidine der allgemeinen Formel I:

(a) ..N-(4-Aminostyryl) -4-styrylbenzamidin aus N-(4-

nitrostyryl)-4-styrylbenzamidin;

(b) N-(4-Aminostyryl-4-(phenylbutadienyl)benzamidin aus N-(4-Nitrostyryl)-4-(phenylbutadienyl)benzamidin.

Beispiel 29 Herstellung von Styrylsulfonylamidinen

(a),Man hydriert das nach dem Verfahren von L. Wcintraub

et al. (J. Org. ehem., 32' 1679 (1968)) erhaltene 4-Nitrobenzamidin-hydrochlorid in methanolische Lösung in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff -umfassenden Katalysators unter Bildung von 4-Aminobenzamidin-hydrochlorid.

^Die Zugabe von 50 %igem Natriumhydroxid (4,0 g, 0,05 Mol) zu einer Lösung von 0,5 Mol 4-Aminobenzamidin-hydrochlorid in 10 ml Wasser ergibt 4-Aminobenzamidin in Form der freien Base. Zu der 'freigesetzten freien Base gibt man 50 ml Aceton und kühlt die Mischung auf 5 ⁰C. Dann gibt man im Verlaufe von 5 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 15 ⁰C 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid zu der Mischung. Man rührt die Mischung während 10 Minuten. Durch Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, den man mit 100 ml Wasser verdünnt und mit einer 3n-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, wobei sich ein schwachgelber

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fester Niederschlag ergibt. Der Niederschlag wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und zunächst mit Isopropanol und dann mit Äther verrieben, wobei 7,3 g (Ausbeute 84 %) in N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-aminobenzamidin, F. 188 - 189 ⁰C, anfallen.

(b) Man rührt eine Mischung aus 28^,8 g (0,15 Mol) Acetamidinhydrochlorid und 12,0 g 50 %igem Natriumhydroxid (0,15

Mol) in 150 ml Aceton während 10 Minuten, um die freie Base freizusetzen·. Dann gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von 20 - 25 ⁰C unter Rühren eine Lösung von 10,1 g (0,05 Mol) Styrylsulfonylchlorid in 50 ml Aceton zu der Mischung. Nach weiterem 1Ominütigem Rühren wird die Mischung unter vermindertem Druck zur Entfernung des Acetons eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3n-Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, wobei ein Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird gesammelt und in Chloroform gelöst, wonach man den Chloroformextrakt trocknet. Durch Verdampfen des Chloroformlösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen weißen Feststoff, F. 130 - 134 ⁰C, der nach der Umkristallisation aus Isopropylacetat 8,5 g' (Ausbeute 76 %) N-(Styrylsulfonyl)-acetamidin, F. 134,5 - 137,0 ⁰C (koorigiert), ergibt.

Analyse: C^₀H₁₂N₂O₂S

. ber.: C 53,55 H 5,39 N 12,49 % gef.: C 53,37 H 5,30 N 12,54 %

NMR-Spektrum (CDCl₃, TMS): 2,16s, 6,73bs, 6,92d (15,5 Hz), 7,45m, 7,64d (15,5 Hz), 7,84bs.

(c) Die Reaktion von Benzamidin mit Styrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren ergibt N-(Styrylsulfonyl)benzamidin,

das nach der Umkristallisation aus Aceton einen Schmelzpunkt von 192,5 - 194,5' ⁰C (korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₅H₁₄N₂O₃S

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ber.: C 62,91 H 4,93- N 9,79 % gef.: C 63,13 H 5,06 N 9,64 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS): 7,4 - 8,1m, 8,20bs, 9,20bs.

(d) Durch Reaktion von Acetamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren erhält man N-(4-Nitro-

styrylsulfonyl)acetamidin, das nach der Umkristallisation aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 203,0 - 203,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₀H₁₁N₃O₄S

ber.: C 44,59 H 4,12 N 15,61 % gef.: C 44,85 H 4,21 N 15,74 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,16s, 7,56s, 8,15m, 8,62bs.

(e) Die Reaktion von Acetamidin mit 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren liefert N-/3,4-Dichlor-

styryl)sulfonyl/acetamidin, das nach der umkristallisation aus einer Aceton-Isopropänol-Mischung einen Schmelzpunkt von 197,5 - 198,5 ⁰C (korrigiert) besitzt.

Analyse: C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₂S

ber.: C 40,96 H 3,44 N 9,56 % gef.: C 41,15 H 3,64 N 9,49 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg, TMS): 2,14s, 7,43s, 7,73m, 7,96bs, 8,08m, 8,57bs.

(f) Die Reaktion von Acetamidin mit 4-Chlorstyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren ergibt N-/(4-Chlorstyrylsulfonyiyacetamidin, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat einen

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Schmelzpunkt von 161 -163 ⁰C besitzt.

(g) Die Reaktion' von Phenylacetamidin-benzolsulfonat, das man nach dem Verfahren von P. Oxley und W. F. Short (J. Chem. Soc, 147 (1946)) erhalten hat, mit 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren liefert N-/73,4-Dichlorstyryl) sulfonyljphenylacetamidin, P- 151 - 155 ⁰C.

(h) Durch Umsetzen von Benzamidin mit 3,4-Dichlorstyrylsulf onylchlorid nach dem obigen Verfahren erhält man N-/3,4-Dichlorstyryl)sulfonyl/benzamidin, F. 144 - 146 ⁰C.

(i) Durch Umsetzen von Acetamidin mit 2-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren erhält man N-(2-Nitrostyrylsulfonyl)acetamidin, F. 175 - 178 ⁰C.

(j) Durch Umsetzen von Benzamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren erhält man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)benzamidin, das nach dem Verreiben mit Methanol bei 173 - 175 ⁰C schmilzt.

(k) Man gibt portionsweise 2,5 g (0,01 Mol) 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid bei 10 ⁰C zu einer Lösung von 1,65 g (0,01 Mol) 4-Nitrobenzamidin, das man nach dem Verfahren von L. Weintraub et al.,' (J. Org. Chem., 3_3, 1679 (1968)) erhalten hat, und 1,01 g (0,01 Mol)'Triäthylamin in 50 ml Aceton. Nach einstündigem Rühren bei 25 ⁰C engt man die Mischung unter vermindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und sammelt ihn. Durch Verreiben des Filterkuchens mit Aceton erhält man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-nitrobenzamidin, F. 173 - 177 ⁰C.

(1) Die Reaktion von 3-Nitrobenzamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren liefert-(4-Ni trostyrylsulfonyl)-3-nitrobenzamidin, F. 230 - 232. ⁰C.

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(m) Durch Umsetzen von 3-Aminobenzamidin, das man durch katalytische Reduktion von 3-Nitrobenzamidin in Methanol unter Verwendung von 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in einer-Parr-Vorrichtung erhalten hat, mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren erhält man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-3-aminobenzamidin, das nach dem Vorreiben mit Isopropanol einen Schmelzpunkt von 162 - 170 ⁰C besitzt.

(n) Die Umsetzung von 4-(Ν,Ν-Dimethylamino)benzamidin, das man nach dem in "Organic Synthesis" (Coll. Vol. 1, 2nd. Ed., S. 5, (Wiley, 1932)) beschriebenen Verfahren erhalten hat, mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren ergibt N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-dimethylaminobenzamidin, das nach dem Verreiben mit Aceton bei 192 - 196 ⁰C schmilzt.

(o) Die Reaktion von Zimtsäureamidin, das man nach dem in "Organic Synthesis" (Coll. Vol. 1, 2nd Ed., Seite 5, (Wiley, 1932)) beschriebenen Verfahren erhalten hat, mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nachdem obigen Verfahren ergibt N-(4-Nitrostyrylsulfonyl) zimtsäureamidin, das nach dem Verreiben mit Äthylacetat bei 188 - 192 ⁰C schmilzt.

(p) Die Reaktion von ß-Naphthamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren ergibt N-(4-Nitrostyrylsulfonyl) -ß-naphthamidin, das nach dem Verreiben mit Isopropanol bei 180 - T82,5 ⁰C schmilzt.

(g) Die Umsetzung von 3,5-Diaminobenzamidin, das man durch katalytische Reduktion von 3,5-Dinitrobenzamidin-benzolsulfonat erhalten hat, mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem obigen Verfahren liefert N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-3_#5-diaminobenzamidin.

(r) Durch eine Mischung aus 13,5 g (0,065 Mol) 4-Cyanstilben, das man nach dem in der BE-PS 641 415 (Chemical Abs. 63, 3092 g (1965)) beschriebenen Verfahren erhalten hat, in 35 ml

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trockenem Benzol und 17,5 ml absolutem Äthanol leitet man während 3 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C Chlorwasserstoff ein. Man hält die Reaktionsmischung während 48 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C und zieht dann das Lösungsmittel und überschüssigen Chlorwasserstoff unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand ergibt nach dem Verrühren mit 50 ml trockenem Benzol 13,0 g Äthyl-4-styrylbenzimidat-hydrochlorid. Man kühlt eine methanolische Lösung des Benzimidatsalzes auf 5 bis 10 ⁰C, sättigt sie mit Ammoniak und erhitzt während 3 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf 100 ⁰C. Durch Einengen der Reaktionsmischung erhält man 4-Styryl-benzamidin-hydrochlorid.

Durch Umsetzen von 4-Styrylbenzamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 29 (a) erhält man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-styrylbenzamidin.

(s) Ersetzfc-man bei dem Verfahren von Beispiel 29 (r) 4-Cyanstilben dur.ch 4- (4-Phenylbuta-1 ,3-dienyl) benzonitril so erhält man Äthyl-4-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)-benzamidathydrochlorid/ das nach dem Verreiben mit Aceton bei 245 260 ⁰C schmilzt (Zersetzung). Das Äthylbenzimidatsalz wandelt man durch Auflösen in mit Ammoniak gesättigtem Methanol in das 4-(4-Phenylbuta-1,3-dienyl)benzamidin-hydrochlorid um.

Durch Umsetzen von 4-(4-Phenylbuta-1,3-dienyl)benzamidin mit 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 29 (a) erhält man N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-phenylbutadienylbenzamidin.

(t) Bei einer Temperatur von 20 ⁰C leitet man während 30 Minuten Ammoniak durch eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid in 250 ml Äther. Dann verdampft man das Lösungsmittel, verrührt den Rückstand mit Wasser, sammelt ihn und trocknet ihn bei 100 ⁰C im Vakuum ein, wobei man 24,6 g (Ausbeute 97 %) 3,4-Dichlorstyrylsulfonamid erhält, F. 127 - 130 ⁰Co

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Man erhitzt eine Mischung aus 12,6 g (0,05 Mol) 3,4-Dichlorstyrylsulfonamid und 11,0 g (0,055 Mol) 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 15 ml' Phosphoroxychlorid während 30 Minuten auf einem Dampfbad. Das überschüssige Phosphoroxychlorid zieht man unter vermindertem Druck ab und setzt trockenes Benzol zu. Man verdampft das Benzol und wiederholt diese Behandlung zweimal. Dann gibt man zu dem in dieser Weise erhaltenen Rückstand 50 ml Benzol und isoliert den unlöslichen Rückstand, wobei man 14,6 g (Ausbeute 70 %) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-3,4-dimethoxybenzamid, F. 145 - 147 ⁰C, erhält.

Man erhitzt eine Suspension von 8,3 g (0,02 Mol) N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl) -3,4-dimethoxybenzamid in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren mit 4,6g (0,022 Mol) Phosphorpentachlorid während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck, eingeengt, wonach man Benzol zu dem Rückstand zusetzt und es verdampft. Die Behandlung mit Benzol wird mehrfach wiederholt,.wonach der in dieser Weise erhaltene Rückstand mit Isopropyläther verrieben wird, wobei in quantitativer Ausbeute N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-3,4-dimethoxybenzimidoylchlorid, F. 120 - 125 ⁰C, anfällt.

Dann leitet man während 1 Stunde Ammoniakgas durch eine Lösung von 8,7 g (0,02 Mol) zu N-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-3,4-dimethoxybenzimidoylchlorid in 100 ml trockenem Benzol. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verrührt den festen Rückstand mit 50 ml Wasser und filtriert und erhält 8,0 g (Ausbeute. 96 %) N-(3,4-Dichlor- styrylsulfonyl)3,4-dimethoxybenzamidin, F. 205 - 210 ⁰C. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 208 bis 211 ⁰C.

(u) Durch Umsetzen von Acetamidin mit 2,6-Dichlorstyrylsulfony!chlorid. nach dem Verfahren von Beispiel 29 (b) erhält man N'-/(2,6-Dichlorstyryl)sulfonyljacetamidin, das nach

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der Umkristallisation aus absolutem Äthanol einen Schmelzpunkt von 154,5 - 158,5 ⁰C (korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₂S

ber.: C 40,96 H 3,44 N 9,56 % gef.: C 40,60 Ή 3,36 N 9,37 %

Beispiel' 30

Durch Umsetzen der folgenden angegebenen Styrylsulfonylchloride und Amidine nach den im Beispiel 29 angegebenen Verfahrensweisen erhält man die folgenden Styrylsulfonylamidinvorläufer für die Verbindungen der allgemeinen Formel I:

(a) N-(4-Carbamoylstyrylsulfonyl)acetamidin aus 4-Carbamoylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(b) N-(4-Öulfamoylstyrylsulfonyl)acetamidin aus 4-Sulfamoylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(c) N-(3-Methylsulfonylstyrylsulfonyl)acetamidin aus 3-Methylsulfonylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(d) N-(4-Cyclohexyls.tyrylsulfonyl) acetamidin aus 4-Cyclohexylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(e) N-(3-Brom-4-cyclohexylstyrylsulfonyl)acetamidin, F. 148 — 156 ⁰C, aus 3-Brom-4-cyclohexylstyrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(f) N-(Styrylsulfonyl)-4-chlorbenzamidin aus Styrylsulfonylchlorid und 4-Chlorbenzamidin;

(g) N-(Styrylsulfonyl)-3-acetamidobenzamidin aus Styrylsulfonyl· chlorid und 3-Acetamidobenzamidin;

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(h) N-(Styrylsulfonyl)-3,4-dichlorbenzamidin aus Styrylsulfonylchlorid und 3,4-Dichlorbenzamidin;

(i) N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-styrylbenzamidin aus 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid und 4-Styrylbenzamidin;

(j) N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-4-phenyibutadienylbenzamidin aus 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid und 4-Phenylbutadienylbenzamidin;

(k) N-(2-Fluorstyrylsulfonyl)benzamidin aus 2-Fluorstyrylsulfonylchlorid und Benzaraidin;

(1) N-(2_/5-Dichlorstyrylsulfonyl)benzamidin aus 2,5-dichlorstyrylsulfonylchlorid und Benzamidin;

(m) N- (Styrylsulfonyl)-4-(di-n-butylamino)benzamidin aus Styrylsulfonylchlorid und 4-(Di-n-butylamino)benzamidin;

(n) N-/3- (2-Methylpropionamido) styrylsulfonyljjacetamidin aus 3-(2-Methylpropionamido)styrylsulfonylchlorid und Acetamidin;

(o) N-(Styrylsulfonyl)-sec.-butyramidin aus Styrylsulfonylchlorid und sec.-Butyramidin.

Beispiel 31 Herstellung von Styrylsulfonylchloriden

(a) 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid Man destilliert 20,0 g (0,25 Mol) Schwefeltrioxid ausgehend von 20 %iger rauchender Salpetersäure in einem Kolben, der 200 ml trockenes Dichloräthan enthält. Zu der Schwefeltrioxidlösung gibt man tropfenweise unter

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Einhaltung einer Temperatur von -10 - 0 ⁰C 21,0 g (0/25 Mol) Dioxan. Nach der Zugabe des Dioxane setzt man im Verlauf von 10 Minuten bei einer Temperatur von 0⁰C eine Lösung von 43,8 g (0,25 Mol) 3,4-Dichlorstyrol in 50 ml Dichloräthan zu. Die Lösung wird während 3 Stunden bei 45 ⁰C gerührt, eine halbe Stunde zum Sieden am Rückfluß gebracht und dann in 400 ml kaltes Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert und mit 50 %igem Natriumhydroxid basisch gemacht, wonach man die wäßrige Fraktion unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen einengt, wobei 35,4 g (Ausbeute 51 %) des Natriumsalzes der 3,4-Dichlorstyrylsulfonsäure anfallen.

Man erhitzt eine Mischung aus 35 g (0,126 Mol) des Natriumsulfonatsalzes und 30 g (0,144 Mol) Phosphorpentachlorid während 5 Stunden auf 100 ⁰C. Nach dem Abziehen des Phosphoroxychloridnebenproduktes im Vakuum gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser. Die sich ergebende Masse wird aufgebrochen und filtriert. Der Filterkuchen wird in Wasser gelöst, wonach man die Ätherlösung mit Wasser wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Verdampfen des Äther-Lösungsmittels erhält man 3,4-Dichlorstyrylsulfonylchlorid, F. 91 - 96 ⁰C, mit einer Ausbeute von 92 %. Eine aus Chloroform umkristallisierte Probe schmilzt bei 95 98 °c.

(b) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 4-Chlorstyrol so erhält man 4-Chlorstyrylsulfonylchlorid, F 133 - 135 ⁰C, in 88 %iger Ausbeute .

(c) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch Styrol so erhält.man mit einer Ausbeute von 95 % Styrolsulfonylchlorid, F. 86 - 89 ⁰C.

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(d) Durch Nitrieren von Styrolsulfonylchlorid nach dem Verfahren von F. G. Bordwell et al., (J. Amer. Chem. Soc, 68_, 1778' (1946)) erhält man 2-Nitrostyrylsulfonylchlorid, F. 102 - 105 ⁰C und 4-Nitrostyrylsulfonylchlorid, F. 171 - 174 ⁰C.

(e) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 4-Carbamoylstyrol,so erhält man 4-Carbamoylstyrylsulfonylchlorid.

(f) Wenn man beim obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 4-SuIfamoylstyrol ersetzt,so erhält man 4-Sulfamoylstyrylsulfonylchlorid.

(g) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 3-jyiethylsulfonylstyrol, so erhält man 3-Methylsulfonyl^styrylsulf onylchlorid.

(h) Wenn man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 4-Cyclohexylstyrol ersetzt, so erhält man 4-Cyclohexylstyrylsulfonylchlorid.

(i) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 3-Brom-4-cyclohexylstyrol, so erhält man 3-Brom-4-cyclohexylstyrylsulfonylchlorid, F. 93 - 97 ⁰C.

(j) Wenn man bei dem obigen Verfahren anstelle von 3,4-Dichlorstyrol 2-Fluorstyrol einsetzt, so erhält man 2-Fluorstyrylsulfonylchlorid.

(k) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 2,5-Dichlorstyrol, so erhält man 2,5-Dichlorstyrylsulfonylchlorid.

(1) Wenn man bei dem obigen Verfahren anstelle von 3,4-Dichlorstyrol 3-(2-Methylpropionamido)styrol einsetzt, so erhält man 3-(2-Methylpropionamido)styrylsulfonylchlorid.

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(m) Ersetzt man bei dem obigen Verfahren 3,4-Dichlorstyrol durch 2,6-Dichlorstyrol, so erhält man 2,6-Dichlorstyrylsul'fonylchlorid, F. 88 - 90 ⁰C.

Beispiel 32

Herstellung Von' N-Methyl-N-(4-nitrostyryl)benzamidinhydrochlorid

(a) N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)benzimidoylchlorid Man erhitzt eine Mischung aus 18,2 g (0,08 Mol) 4-Nitrostyrylsulf onamid, 12,6 g (0,09 Mol) Benzoylchlorid und 13,8 g (0,09 Mol) Phosphoroxychlorid während 1,5 Stunden auf die Temperatur eines Dampfbades. Die Reaktionsmischung ergibt nach dem Verdünnen mit 20 ml Äthylacetat, dem Abkühlen und Filtrieren 19,0 g (Ausbeute 76 %) N-(4-Nitrostyrylsulf onyl) benzamid, das nach der Umkristallisation aus einer Äthylacetat-Hexan-Mischung einen Schmelzpunkt von 192 - «195 ⁰C besitzt.

Man bringt eine Suspension von 14,9 g (0,04 5 Mol) N-(4-Nitrostyrylsulf onyl) benzamid* in 500 ml trockenem Benzol unter Rühren mit 10,4 g (0,05 Mol) Phosphorpentachlorid während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung ergibt nach dem Stehen über Nacht bei 25 ⁰C 8,2 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 158 - 166 ⁰C. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von etwa 100 ml erhält man weitere 2,5 g eines- Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 158 - 161 ⁰C. Die vereinigten rohen Feststoffe ergeben nach der Umkristallisation aus Äthylacetat analytisch reines N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)benzimidoylchlorid, F. 168 175 ⁰C.

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Analyse: gef.: C 51,46 H 3,09 N 7,79 %

(b) N-Methyl-N'-(4-nitrostyrylsulfonyl)benzamidin.

Man leitet langsam während 5 Minuten bei 25 ⁰C Methylamin in eine Lösung von 6,3 g (0,018 Mol) N- (4--Nitrostyrylsulf onyl) benzimidoylchlorid in 50 ml trockenem Aceton ein. Nachdem man die Mischung 25 Minuten bei 25 ⁰C gerührt hat, engt man sie ein und versetzt sie mit 50 ml Wasser und 150 ml Chloroform. Die sich ergebende Mischung wird heftig geschüttelt und filtriert. Das unlösliche Material wird mit 200 ml heißem Chloroform verrieben, abgekühlt und filtriert und ergibt 0,6 g N-Methyl-N^l-^: (4-nitrostyrylsulfonyl) benzamidin. Die Chloroformfraktionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Verreiben des in dieser Weise erhaltenen Rückstandes mit Methanol, erhält man weitere 3,5 *g des Benzamidins. Das aus Acetonitril umkristallisierte analytisch reine N-Methyl-N¹-(4-nitrostyrylsulfonyl)-benzamidin besitzt einen Schmelzpunkt von 155,5 -157 ⁰C (Zersetzung).

Analyse: C- gH.. 5N₃ 0.S

ber.: C 55,65 H 4,38 N 12,17 % gef.: C 55,29 H 4,24 N 12,16 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS): 2,92d (4,0 Hz), 7,12 d (15,0 Hz), 7,70 - 7,25m, 7,85d (9,0 Hz), 8,21d,(9,0 Hz), 9,00bs.

(c) N-Methyl-N-(4-nitrostyryl)benzamidin.

Man rührt eine Mischung aus 3,45 g (0,01 Mol) N-Methyl-N¹-(4-nitrostyrylsulfonyl)benzamidin in 100 ml Aceton und 25 ml einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung während 3 0 Minuten bei 25 ⁰C. Dann zieht man das Lösungsmittel unter ver-

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mindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert ihn mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mrt Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, wobei man das Benzamidin in Form der freien Base erhält. Die freie Base wird in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das in dieser Weise gebildete Hydrochloridsalz wird durch Verdünnen mit Äther isoliert. Durch Verreiben des rohen Salzes mit Aceton und ümkristallisation aus einer Methanol-Isopropyläther-Mischung erhält man 2,4 g (Ausbeute 75 %) analytisch reinen N-Methyl-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin-hydrochlorids, F. 247,5 - 249,5 ⁰C (Zersetzung, korrigiert).

Analyse: C₁₆H₁₅N₃O₂

ber.: C 60,47 H 5,08 N 13,22 % gef.: C 60,66 H 5,03 N 13,35 %

NMR-Spektrum (DMSO-dg), TMS): 3,44s, 6,9Od, 7,6 - 8,0m, 8,22d (9,0 Hz), ίο,70bs.

Beispiel 33

Herstellung von 5,6-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-4H-1,2,4-thiadiazon-1,1-dioxid.

In eine Lösung von 5,25 g (0,015 Mol) N-(4-Nitrostyrylsulfonyl)-benzimidoylchlorid in 100 ml Aceton leitet man während 2,5 Stunden Methylamin ein. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit 3n-Chlorwasserstoffsäurelösung an. Nach dem Rühren während einiger Minuten filtriert man die angesäuerte Mischung und trocknet die unlöslichen Materialien an der Luft. Durch Verreiben dieses rohan Produktes mit 30 ml Isopropanol und anschließend Isopropyläther erhält man 3,2g (Ausbeute 61 %) 5,6-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrophenyl^-3-phenyl-4H-1,2,4-thiadiazin-1,1,dioxid, das nach der Ümkristallisation aus Aceto-

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nitril einen Schmelzpunkt von 179,5 - 181 ⁰C (Zersetzung, korrigiert) aufweist.

Analyse: C₁₆H₁₅N₃O₄S

ber.: C 55,64 H 4,38 N 12,17 % gef.: C 55,77 H 4,32 N 12,23 %

NMR-Spektrum (DMSO-d₆, TMS): 3,02s, 3,40m, 5,03dd (8,5 Hz, 6,0 Hz), 7,50s, 7,66d (8,5 Hz), 8,15d (8,5 Hz).

Die orale oder intraperitoneale Verabreichung von 5,6-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-4H-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid an Mäuse ergibt eine nicht spezifische CNS-Depression. 5,6-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-4H-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid ist bei einer oralen Dosis von 100 mg/ kg Körpergewicht oder bei einer subkutan verabreichten Dosis von 6 mg/kg Körpergewicht nicht dazu in der Lage, das Phenylchinon-Krampf-Syndrom von Mäusen zu verhindern.

Beispiel 34

Durch Behandeln von N-Isbpropyl-N¹-(3,4-dichlorstyrylsulfonyl) acetamidin mit wäßrigem Natriumhydroxid in Aceton nach dem Verfahren von Beispiel 32 (c) erhält man N-Isopropyl-N-(3,4-dichlorstyryl) acetamidin .

Beispiel 35

Durch Behandeln von N-Methyl-N¹-(3,4-Dichlorstyrylsulfonyl)-acetamidin mit wäßrigem Natriumhydroxid in Aceton nach dem Verfahren von Beispiel 32 (c) erhält man N-Methyl-N-(3,4-dichlorstyryl) acetamidin.

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Claims (28)

1. in der - ....

   R- ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Amino-

   gruppe,ein Halogenatom, eine Cyclohexylgruppe/ eine

   Carbamoylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkylsulfonyl-

   gruppe mit A bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich,

   eine SuIfamoylgruppe, oder eine niedrigmolekulare Alkanoylamidogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich,

   R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

   R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, und

   A eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Di(niedrig)alkylaminophenylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine ß-Naphthylgruppe^ eine Styrylgruppe, eine Phenylbutadienylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

   bedeuten, in der

   X niedrigmolekulare Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen einschließlich, Halogenatome, Nitrogruppen/"Aminogruppen

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   nachgereicht

   . ie-

   oder niedrigmolekulare Alkanoylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich und

   η · 1 oder 2 darstellen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe A eine Methylgruppe bedeutet.
3. 3. N-(4-Chlorstyryl)-acetamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. 4. N-(3,4-Dichlorstyryl)acetamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche. Säureadditionssalze. ·.
5. 5. N-(3,4-Dichlorstyryl)benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 6. N-(3,4-Dichlorstyryl)-3,4-dimethoxybenzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. 7. N-(2-Nitrostyryl)benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. 8. N-(4-Nitrostyryl)benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. 9. 4-Nitro-N-(4-nitrostyryl)-benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
10. 10. 3,5-Diamino-N-(4-nitrostyryl)benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
11. 11. 3-Nitro-N-(4-nitrostyryl)benzamxdin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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    I NAQHGERElOHt

    -HS-
12. 12. 4-rAmino-N- (4-nitrostyryl) -benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
13. 13. 4-(Dimethylamine)-N-(4-nitrostyryl)-benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
14. 14. N-(4-Aminostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
15. 15. N-(2-Aminostyryl)benzaraidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
16. 16. 4-Amino-N-(4-aminostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
17. 17. 3,5-Diamino-N-(4-aminostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
18. 18. 3-Amino-N-(4-aminostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
19. 19. N-(4-Acetamidostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
20. 20. N-O-Brom^-cyclohexylstyryDacetamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
21. 21. N-Methyl-N-(4-nitrostyryl)benzamidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
22. 22. 5,6-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-3-phenyl-4H-1 ,2,4-thiadiazin-1,1,doxid.

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    nachgereicht)

    .so-
23. 23, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man ein Styrylsulfonylamidin der allgemeinen Formel V

    IH=CHSO₂-N=C-A

    "NHR₃

    in der R₁, R₂, R₃ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Äquivalent einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydroxid, in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel behandelt, um SO₂ zu eliminieren und die Gruppe R- umzulagern, wonach man gewünschtenfalls das in Form der freien Base erhaltene Produkt mit einer geeigneten Säure in das Säureadditionssalz überführt.
24. 24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R- eine Nitrogruppe darstellt, mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff umfassenden Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der die Gruppe R- eine Aminogruppe darstellt.
25. 25i Verfahren nach Anspruch|23 ,i dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der xn Anspruch 1 angegebenen·, allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R- eine Aminogruppe

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    darstellt, mit einem Alkanoylhalogenid oder -anhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acyliert, in der die Gruppe R₁ eine Alkanoylamidogruppe bedeutet.
26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 - 25, dadurch gekennzeichnet/ daß man als bei der Reaktion inertes Lösungsmittel Aceton einsetzt, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel V 2 - 10 Mol der Base einsetzt und die Umsetzung während etwa 1-3 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25 ⁰C durchführt.
27. 27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 - 25» dadurch gekennzeichnet, daß man als bei der Reaktion inertes Lösungsmittel "pimethylsulf oxid verwendet, die Base, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel V in äquimolarem Verhältnis anwendet und die Reaktion während 24 - 64 Stunden durchführt.
28. 28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 - 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel V dadurch herstellt, daß man ein Styrylsulfonylchlorid der allgemeinen Formel VI -

    CH=CHSO₂Cl ·

    (VI)

    in der R₁ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Aminogruppe besitzen, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VII

    NH · ■ H₂N-C-A ,

    in der A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, oder daß man ein N-Styrylsulfonylimidoylchlorid

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    JjVAC ΗΟΕΗΕί

    • S2

    der allgemeinen Formel VIII

    R 9¹

    ₂N=C-

    CH=CHSO₂N=C-A

    (VIII)

    mit einem Amin der allgemeinen Formel R,NH2/ worin R., R₂, R- und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

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