DE1234929B

DE1234929B - Verfahren zur fermentativen Herstellung von Siderochromen

Info

Publication number: DE1234929B
Application number: DEC23819A
Authority: DE
Inventors: Dr Vladimir Prelog; Dr Ernst Vischer; Dr Hans Bickel; Dr Bruno Fechtig
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1960-04-08
Filing date: 1961-04-05
Publication date: 1967-02-23
Also published as: NL263333A

Description

Verfahren zur fermentativen Herstellung von Siderochromen Bei der Hydrolyse gewisser eisenhaltiger Naturstoffe, die als Siderochrome bezeichnet werden (vgl. H. B i c k e 1 et al., Experientia, 16, S. 129 bis 133 [1960]) und von denen die antibiotisch wirksamen Ferrimycine (vgl. die deutsche Auslegeschrift 1118 402) sowie die Wuchsstoffe Ferrioxamine (vgl. die deutsche Auslegeschrift 1123 436) näher beschrieben sind, wird 5-Hydroxylamino-pentylamin-(1) erhalten. Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindung als Präkursor bei der fermentativen Herstellung der genannten Siderochrome dient. Durch die Zugabe der neuen Verbindungen zu den Fermentationsbrühen wird die Ausbeute an den entsprechenden Substanzen verbessert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur fermentativen Herstellung von Siderochromen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Fermentation der Nährlösung in Gegenwart von 1-Amino-oi-hydroxylamino-alkanen der allgemeinen Formel H,N - (CH,), - NHOH in der n eine ganze Zahl von 4 bis 10, vorzugsweise 5, bedeutet oder deren Salzen vornimmt.
Die 1-Amino-a)-hydroxylamino-alkane können in an sich bekannter Weise entweder durch Reduktion von 1-Amino-co-nitro-alkanen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen mit Wasserstoff oder auf elektrochemischem Wege oder durch Umsetzung von 1-Phthalimidow-hydroxylamino-alkanen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen mit Hydrazin erhalten werden.
Bei diesen Reaktionen werden nicht beteiligte Amino- oder Hydroxylaminogruppen gegebenenfalls geschützt, beispielsweise durch Acylierung.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze, z. B. der Hydrochloride. Die Herstellung der 1-Aminoco-hydroxylamino-alkane ist nicht Gegenstand des Schutzrechts.
Die benötigten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Präkursorwirkung wurde wie folgt geprüft: Der Ferrimycinproduzent Streptomyces griseoflavus A 9578 (NRRL 2717) wurde unter aeroben Bedingungen in einer Nährlösung mit oder ohne Zugabe von 0,10/, 5-Hydroxylamino-pentylamin-(1)-dihydrochlorid gezüchtet und die Ausbeute an Ferrimycin bestimmt. Es zeigte sich, daß bei Zusatz von 5-Hydroxylamino-pentylamin-(1) eine Ausbeutesteigerung von 30 bis 400/, gegenüber den Kontrollen ohne Zusatz auftrat. Beispiel a) Zwanzig 500-em3-Schtittelkolben mit vier Strömungsbrechern mit je 100 ml Nährlösung werden sterilisiert und unter sterilen Bedingungen mit bis zu 100/, einer teilweise sporulierenden vegetativen Kultur von Streptomyces griseoflavus 9578 (NRRL 2717) beimpft. Der Rotationsradius der Schüttelmaschine beträgt 2,5 cm, die Frequenz 160/Minute. Die Nährlösung hat folgende Zusammensetzung (g/I):

Rapsschrot ..................... 20

Distiller solubles ................ 20

Glucose ....................... 10

Calciumcarbonat ............... 2

K2HPO4 ....................... 2-10-1

(NH4),HP04 ................... 2-10-1

KNO3 ......................... 1-10-1

M9S04 - 7 H20 ................. 5-10-2

Ferricitrat ..................... 2 -10-2

ZnS04 - 7 H2() ................. 1.10-2

MnC12 ......................... 1-10-3

COCI ........................... 1-10-3

CUS04 - 5 H20 ................. 5.10-4

H,BO . ........................ 2 - 10-rl

Das Ausgangs-pH beträgt 6,5. Die Temperatur wird auf 27'C gehalten. Nach 18 Stunden werden in neun Kolben je 0,10/00 1-Amino-5-hydroxylamino-pentandihydrochlorid vom F. 134 bis 137'C zugegeben. Nach 96 Stunden Bebrütung hat die Kulturlösung den größten Hemmwert gegenüber dem Testorganismus (Staphylococcus aureus) erreicht. Man unterbricht die Kulturen, trennt das Mycel ab und bestimmt die Aktivität der Kulturlösung, bezogen auf ein Standard-Ferrimycinpräparat.

b) Der Versuch wird in gleicher Weise wie unter a) beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, daß in zehn Kolben außer der Zugabe von 0,10/" 5-Hydroxylamino-pentylamin-(1)-dihydrochlorid noch 0,10/,)0 Bernsteinsäure zugefügt werden. Die Ergebnisse der Versuche a) und b) sind in der Tabelle dargestellt:

Mittlere Ausbeute

Anzahl in mgll (Stan-

Kolben dardpräparat)

1. Kontrolle ............. 11 67

2. Zusatz von 0,10/00 5-Hy-

droxylamino-pentyl-

amin-(1)-dihydrochlorid 9 86

3. Zusatz von 0,1 '1/00 5-Hy-

droxylamino-pentyl-

amin-(1)-dihydrochlorid

+ 0,1 01, Bernsteinsäure 10 95

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur fermentativen Herstellung von Siderochromen unter Verwendung von Mikroorganismen der Gattung Streptomyces, d adurch gekennzeichnet, daß man die Fermentation der Nährlösung in Gegenwart von 1-Amino-a)-hydroxylamino-alkanen der allgemeinen Formel H,N - (CH#. - NHOH in der n eine ganze Zahl von 4 bis 10 bedeutet, oder deren Salzen vornimmt.
2. Verfahren nach dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fermentation in Gegenwart von 5-Hydroxylamino-pentylamin-(1) oder seinen Salzen vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1118 402, 1123 436-