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Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoylhydrazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoylhydrazinen
der allgemeinen Formel
in der R1 Wasserstoff oder einen Aralkylrest und R2 einen Aralkylrest bedeutet.
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Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäurc-halogenid der allgemeinen Formel
in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht, mit 2s einem Hydrazin der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise wie folgt ausgeführt
werden: Man versetzt die Lösung eines Rl,R2-substituierten Hydrazins in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, mit einem 2,4-Chlor-sulfamylbenzoesäure-halogenid,
setzt eine Base, vorzugsweise Triäthylamin, zu und rührt bei Zimmertemperatur oder
leicht erhöhter Temperatur. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand
in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäureäthylester, aufgenommen,
die organische Lösung mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Der nach
Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird nach bekannten Methoden
gereinigt, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie an Aluminiumoxid.
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Der Zusatz einer tertiären organischen Base (wie z. B. Triäthylamin)
zum Reaktionsgemisch geschieht - zur Bindung des bei der Kondensation frei werdenden
Halogenwasserstoffes, doch kann an deren Stelle auch das 111,112-substituierte Hydrazin
im Uberschuß verwendet werden.
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Von den 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure-halogeniden hat sich das
Säurechlorid als am besten geeignet erwiesen, doch kann auch das Säurebromid verwendet
werden. Das bisher noch nicht bekannte 2,4 - Dichlor - 5 - sulfamyl - benzoesäurechlorid
erhält man am besten durch Erhitzen der 2,4-Dichlorbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure,
Umsetzung der so erhaltenen 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure mit wäßriger
oder alkoholischer Ammoniaklösung zu der entsprechenden Sulfamylverbindung und anschließende
Umwandlung der 2,4-Dichlor-5-sulfamylbenzoesäure in das entsprechend substituierte
Benzoesäurechlorid durch Reaktion mit Thionylchlorid. Die Herstellung des 2;4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäurechlorids
ist nicht Gegenstand der Erfindung.
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Es waren bereits Verbindungen der allgemeinen Formel
bekannt, in der R für Alkyl oder Aryl steht; sie
zeichnen sich durch
ausgeprägte diuretische Eigenschaften aus. Um so überraschender war es dann, festzustellen,
daß die Verfahrensprodukte im Gegen-' Satz zu den bekannten Verbindungen nur eine
schwache oder ganz unbedeutende diuretische Wirkung, jedoch bemerkenswerte antihypertensive
Eigenschaften aufweisen. An wachen, hypertensiven Ratten bewirkten sie - z. B. in
einer Dosis von 20 mg/kg, s. c. - eine anhaltende Blutdrucksenkung; besonders wirksam
ist unter anderem das 1,1-Dibenzyl-2-(2,4-dichlor-5-sulfamyl-benzoyl)-hydrazin.
Die Toxizität der Verbindungen ist auffallend gering, liegt doch die DLso (akute
Toxizität) bei Maus und Ratte in der Größenordnung von Gramm zu Kilogramm.
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Die Einführung eines zweiten Chloratoms in die Molekel der bereits
bekannten Verbindungen stellt in bezug auf deren nicht ganz einfache Struktur eine
eher geringfügige Änderung dar. In Anbetracht der nahen chemischen Verwandtschaft
der beiden Stoffklassen wäre doch eher eine gewisse Zu- oder Abnahme der früher
beobachteten Eigenschaften als eine derartige Umkehrung des Wirkungsspektrums zu
erwarten gewesen.
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Die Verfahrensprodukte können in der medikamentösen Behandlung der
Hypertonie verwendet werden.
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Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die Beispiele
erläutern die Erfindung. Beispiel l Zu einer Lösung von 3,7g Benzylhydrazin und
3,0g Triäthylamin in 150 ccm abs. Chloroform werden innerhalb von 15 Minuten 8,6
g 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoylchlorid unter Rühren bei 20 bis 25°C portionsweise
zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 60 Stunden bei Zimmertemperatur
weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 200
ccm Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 100 ccm Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen über Magnesiumsulfat wird der .Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei das 1-Benzyl-2-(2,4-dichlor-5-sulfamyl-benzoyl)-hydrazin
mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9 : 1) eluiert wird. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol-Petroläther F. 151 bis 153'C.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäurechlorid
war auf folgendem Weg hergestellt worden Ein Gemisch aus 95,5g 2,4-Dichlorbenzoesäure
und 261,0g Chlorsulfonsäure wird 10 Stunden auf 130'C erhitzt. Die erhaltene
dunkle Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 750g
Eis gegossen,
wobei sich die 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure ausscheidet. Man filtriert
den Niederschlag ab, löst ihn in Äther, trennt von etwas Wasser ab und trocknet
die Ätherlösung über Magnesiumsulfat. Beim Einengen der ätherischen Lösung scheidet
sich die 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonylbenzoesäure kristallin aus. Nach dem Umkristallisieren
aus Äther-Petroläther F. 191 bis 192°C.
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Zu einer Suspension von 2,8 g 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
in 4 ccm Wasser werden unter Rühren langsam 3,4 ccm 17,6o/oige wäßrige Ammoniaklösung
zugetropft, wobei Erwärmung eintritt und der pH-Wert sich auf 8 einstellt. Die Lösung
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 ccm Wasser heiß gelöst
und mit 2 Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Nach dem Abkühlen scheidet
sich das Ammoniumsalz der 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäure kristallin aus. Nach
nochmaligem Umkristallisieren aus Wasser mit Zusatz von etwas Ammoniak schmilzt
das Ammoniumsalz bei 188 bis 190°C.
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Zu einer Suspension von 11,6 g 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
in 10 ccm Äthanol werden unter Rühren langsam 100 ccm einer 20%igen äthanolischen
Ammoniaklösung so zugetropft, daß die Temperatur 40°C nie übersteigt. Anschließend
wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, das Reaktionsgemisch im
Vakuum. zur Trockne eingedampft, mit 200 ccm Äther verrieben, filtriert, im Vakuum
gut getrocknet und der Rückstand mit. 23 g Thionylchlorid versetzt. Man erhitzt
1 Stunde auf 100°C, dampft im Vakuum zur Trockne ein, kocht den Rückstand zweimal
mit je 100 ccm Benzol aus und filtriert jeweils von Ungelöstem ab. Die vereinigten
Benzolextrakte werden eingeengt und abgekühlt, wobei sich das 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoesäurechlorid
kristallin ausscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol oder Essigsäureäthylester-Petroläther
F. 172 bis 173'C. Beispiel 2 Zu einer Lösung von 6,4 g N,N-Dibenzylhydrazin
und 3,0 g Triäthylamin in 150 ccm abs. Chloroform werden innerhalb von 15 Minuten
8,6 g 2,4-Dichlor-5-sulfamyl-benzoylchlorid unter Rühren bei 20 bis 25°C protionsweise
zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 48 Stunden bei Zimmertemperatur
weitergerührt. Darauf wird im Vakuum zur Trockne abgedampft, der Rückstand in ungefähr
100 ccm Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 100 ccm Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Essigsäureäthylester im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand über Aluminiumöxid chromatographiert, wobei das 1,1-Dibenzyl-2-(2,4-dichlor-5-sulfamyl-benzoyl)-hydrazin
mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9 : 1) eluiert wird. Nach dem Umkristallisieren
aus Chloroform-Äther F. 188'C.