DE1211184B

DE1211184B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe

Info

Publication number: DE1211184B
Application number: DES86061A
Authority: DE
Inventors: Paul D Klimstra
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1962-07-10
Filing date: 1963-07-09
Publication date: 1966-02-24

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25/04

1 211184
S86061IVb/12o
9. Juli 1963
24. Februar 1966

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von la,17ß-Dihydroxy-5<z-androstanen und ihren zl²-Analogen der allgemeinen Formel

H₃C

HO

H₃C

(D

worin X α-Η, ß-OH; α-Η, ß-Pyranyloxy- oder a-Alkyl, /S-OH bedeutet und worin die Alkylgruppe weniger als 9 Kohlenstoffatome enthält und die gestrichelte Linie im Ring A eine gesättigte oder eine Doppelbindung darstellt.

Die in X eingeschlossenen 17a-Alkylgruppen können die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- Octylgruppe oder verzweigtkettige Isomere davon sein.

Die Verbindungen mit der Formel (I), worin X α-Η, β-ΟΉ. oder α-Alkyl, β-ΟΉ. ist, sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften nützlich. Sie sind z. B. anabolisch, androgen, progestational wirksam und eignen sich zur Hemmung der Wirkungen von östrogen auf den Uterus; da sie im übrigen antibakteriell sind, verzögern oder verhindern sie das Wachstum von Diplococcus pneumoniae. Die Verbindung der Formel (I), worin X α-Methyl, β-ΟΉ ist und die gestrichelte Linie eine gesättigte Bindung anzeigt, d. h. 17a-Methyl-5a-androstan-l«,17ß-diol sind besonders wertvoll als anaboiische Mittel. Sie eignen sich außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen pharmazeutisch wertvollen Verbindungen, z. B. den entsprechenden Mono- und Diestern und 1- und 17-Oxoverbindungen.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X α-Η, ß-Pyranyloxy ist, eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften, z. B. die 17^-Hydroxylla-aIkanoyloxy~17|Ö-hydroxy-l-oxo und la-Hydroxy-17-oxoderivate.

Die Verbindungen der Formel (I) werden durch die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Androstanreihe

Anmelder:

G. D. Searle & Co., Chicago, JH. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Paul D. Klimstra, Northbrook, JH. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 10. Juli 1962 (208 954) - ·

H₃C

C-H₃C

worin X' α-Η, /3-Alkanoyloxy; α-Η, β-ΟΗ; α-Η, ß-Pyranyloxy oder α-Alkyl, β-ΟΗ ist, mit Hydrazin hergestellt [Δ²-Verbindungen mit der Formel (I)]. In dieser Stufe wird die zur Wahl stehende 17/S-Alkanoyloxygruppe gespalten. Durch Reaktion der auf diese Weise entstandenen ^-Verbindungen mit mindestens 1 Äquivalent Wasserstoffgas in Anwesenheit eines üblichen Hydrierungskatalysators, welcher in Gegenwart von Wasserstoff die Sättigung von kernständigen Steroiddoppelbindungen bewirkt, kann man die entsprechenden, im Α-Ring gesättigten Derivate, d. h. die Verbindungen mit der Formel (I) erhalten, worin die durch die gestrichelte Linie dargestellte Bindung gesättigt ist. Geeignete Hydrierungskatalysatoren sind RuO2, PtO2 usw., d. h. solche, welche gewöhnlich bei der Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen verwendet werden.

Die Eliminierung einer Carbonylgruppe bei gleichzeitiger Aufspaltung einer Epoxygruppe unter Bildung einer Hydroxylgruppe durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung mit Hydrazin ist an. sich

609 509/407

bekannt (vgl. P. S. W h a r t ο η et al., J. Org. Chem., 26 [1961], S. 3615, wo die Umsetzung von 40,5-Epoxy - 3 - coprostanon zu 3 - Coprosten - 5 - öl, und C. D j e r a s s i et al., J. Org. Chem., 27 [1962], S. 2205, wo die Umsetzung eines l,2-Epoxy-3-ketosteroids zu einem zlMa-Hydrosteroid beschrieben ist). Unter den von D j e r a s s i et al. angegebenen Bedingungen wird jedoch nicht gleichzeitig die 17/S-ständige Acetoxygruppe hydrolysiert.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen ι ο in Celsiusgraden und die entsprechenden Mengen der Materialien in Gewichtsteilen angegeben, falls nicht anders erwähnt. Die spezifische Drehung bezieht sich auf die D-Linie von Natrium, welche in Chloroform ermittelt wurde, während sich die Infrarotdaten auf die in Chloroform gemachten Bestimmungen beziehen.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 8 Teilen la,2a-Epoxy-17/3-hydroxy-17a-methyl-5a-androstan-3-on und etwa 124 Teilen 100%igem Hydrazinhydrat läßt man !/2 Stunde bei Raumtemperatur stehen, erhitzt es dann 15 Minuten auf 90 bis 100° und erhitzt es schließlich 15 Minuten auf 100°. Bei der Abkühlung trennt sich das erhaltene Gemisch in einen Feststoff und ein obenschwimmendes öl. Das öl wird in 5 Volumen Wasser dekantiert, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit dem obengenannten Feststoff vereinigt. Das vereinigte Material wird in etwa 16 Teilen Methanol aufgenommen, und die Methanollösung wird in etwa 200 Teile Eis und Wasser gegossen. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit l%iger Salzsäure, wäßrigem 5%igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das auf diese Weise isolierte Produkt ist 17a-Methyl-5a-androst-2-en-la,17/J-diol, welches nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol bei 102 bis 104° schmilzt.

Auf ähnliche Weise liefert eine Reaktion einer äquivalenten Menge von 17/S-Acetoxy-la,2a-epoxy-5a - androstan - 3 - on, 1α,2α - Epoxy -Πβ- pyranyloxy-5α-androstan-3-on oder 1α,2α-Epoxy-17α-äthyl-17|S-hydroxy-5a-androstan-3-on mit Hydrazinhydrat 5a-Androst-2-en-la-ol mit charakteristischen Infrarotmaxima bei 2,75, 3,4, 6,03 und 9,7 Mikron und 17a-Äthyl-5a-androst-2-en-la,17jff-diol, [a]_D = +104,5° und mit charakteristischen Infrarotmaxima bei 2,75, 3,45 und 6,02 Mikron.

B e i s ρ i e 1 2

Eine Lösung von 5 Teilen 17a-Methyl-5a-androst-2-en-la,17/?-diol in 160 Teilen wasserfreiem Äthanol wird unter 68 Atmosphärendruck bei 100° in Anwesenheit von 2 Teilen Rutheniumdioxyd 18 Stunden hydriert. Das erhaltene Gemisch wird in 5 Volumen wäßriges 2%iges Natriumcarbonat gegossen, und der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Er wird dann in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisierte Rückstand liefert 17a-Methyl-5a-androstan-la,17j8-diol mit einem Schmelzpunkt bei 191 bis 193°.

Durch Substitution . einer äquivalenten Menge 17a-Äthyl-5a-androst-2-en-la,17(8-diol beim Verfahren dieses Beispiels erhält man 17a-Äthyl-5a-androstan-la,17/?-diol mit einem Schmelzpunkt bei 80 bis 82°.

Beispiel 3

Durch Substitution einer äquivalenten Menge 17j8-Hydroxy-la,2a-Epoxy-5a-androstan-3-on im Verfahren von Beispiel 1 erhält man 5<z-Androst-2-enla,17/?-diol, welches jenem von Beispiel 1 entspricht.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe der allgemeinen Formel

H₃C

HO

H₃C

worin X a-H, /S-OH; a-H, /S-Pyranyloxy- oder a-Alkyl, β-ΟΉ. bedeutet und worin die Alkylgruppe weniger als 9 Kohlenstoffatome enthält und die gestrichelte Linie im Ring A eine gesättigte oder eine Doppelbindung darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

in welcher X' a-H, jS-Alkanoyloxy-; a-H, jS-OH; a-H, /3-Pyranoyloxy- oder a-Alkyl, /S-OH darstellt, mit Hydrazin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Δ²-Verbindungen in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators, welcher in Gegenwart von Wasserstoff die Sättigung von kernständigen Steroiddoppelbindungen bewirkt, hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 1α,2α - Epoxy -Πβ- hydroxy - 17α - methyl - 5α - androstan-3-on verwendet.