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Verfahren zur Herstellung von N-Phenylacetyl-N'-acylharnstoffderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellen von N-Phenylacetyl-N'-acylharnstoffderivaten
der all. gemeinen Formel
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, einen aliphatischen K ohlenwasserstoffrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest oder R1 und R2
zusammen einen ringbildenden Polymethylenrest bedeuten und R8 einen gegebenenfalls
halogensubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder Alkoxyphenylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man in an sich bekannter Weise a) einen N-Phenylacetylharnstoff der Formel
mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid der Formel R3COX oder (RgCO)2O
umsetzt, wobei R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X Halogen
bedeutet, oder b) einen Acylharnstoff der Formel R8-CO-NH-CO-NH2 mit einem Phenylessigsäurehalogenid
oder einem Phenylessigsäureanhydrid der Formel
oaer
umsetzt, in welcher R1, R2, R3 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
oder c) ein Phenylacetamid der Formel
mit einem Acylisocyanat der Formel R3-CO-NCO umsetzt, wobei R1, R2 und R3 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, oder d) ein Säureamid der Formel R3CONH2 mit einem Phenylacetylisocyanat
der Formel
umsetzt, wobei R1, R2 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Die Umsetzungen a) bzw. b) können in Gegenwart von Pyridin oder Schwefelsäure
als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden.
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DieseN-Phenylacetyl-N'-acylharnstoffderivatezeigen anticonvulsive
Wirkung.
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V rbindungen mit anticonvulsiven Wirkungen könnei struktuell in sechs
Gruppen unterteilt werden, in die Barbiturate, Hydantoine, Dioxopyrimidine, Oxazoleine,
Succinimide und Harnstoffe.
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Diese verschiedenartigen Verbindungen zeigen jeweils charakteristische
Wirkungsbreiten gegenüber verschiedenen Arten von convulsiven Anfällen.
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Insbesondere Acylharnstoffderivate entsprechen allgemein den Verbindungen
des Hydantointyps. Sie sind stark wirksam gegen verschiedene convulsive Mittel und
haben große Wirkungsbreiten (vgl. S w i n y a r d, E. A., Jap. Pharmacol. &Exp.
Therap., 106,219 [1952]).
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Es wurde gefunden, daß die Verfahrensprodukte bei einer beachtlich
schwachen Toxizität sowie einer leicht beruhigenden Wirkung ausgezeichnete Antikonvulsiva
darstellen.
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In der Formel (1) können RX, R2 und R8 Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl,
tertiäres Butyl-, Pentyl oder Isopentyl sein. Sie können auch aliphatische ungesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Propenyl,
Isopropenyl, Butenyl, Methallyl oder Pentenyl sein. Weiterhin können im Falle von
R8 diese aliphatischen Kohlenwasserstoffreste halogensubstituiert sein.
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Rl und R2 können zusammengenommen Polymethylenreste, wie Trimethylen-,
Tetramethylen- oder Pentamethylenreste darstellen. In diesem Fall wird ein Ring
gebildet, der ein Kohlenstoffatom benachbart zum Phenylrest als ein Glied besitzt.
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In der Formel (1) kann R3 ebenfalls Alkoxyphenylreste, die durch
niedrigere Alkoxylreste, wie Methoxylreste, substituiert sind, darstellen. Beispielsweise
kann R3 Trimethoxyphenylreste bedeuten.
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Bei der Umsetzung von Acylharnstoffderivaten und Säurehalogeniden
oder Säureanhydriden unter Erwärmung kann auf 1 Mol Acylharnstoff 1 Mol Säurehalogenid
oder Säureanhydrid verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch eine etwas überschüssige
Menge an Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet. Dabei wird bevorzugt gleichzeitig
eine geringe Menge eines Reaktionsbeschleunigers, wie Schwefelsäure oder Pyridin,
verwendet. Die Reaktion verläuft sehr ruhig bei einer Reaktionstemperatur von 40.
bis 100"C und vorzugsweise von 50 bis 60"C und wird innerhalb einer Zeit von 1/2
bis zu 2 Stunden vollendet.
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Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktionslösung auf Eis
stück gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Diese Kristalle
können durch Umkristallisieren gereinigt werden, wobei Alkohol als Lösungsmittel
verwendet wird.
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Geht man bei der Herstellung der Verfahrensprodukte von Acylisocyanaten
und Säureamiden aus, so werden die entsprechenden Reaktionskomponenten in der Wärme
in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Petroläther, Äther oder Benzol,
oder ohne Lösungsmittel umgesetzt. Da sich ein Acylisocyanat gegenüber Feuchtigkeit
sehr instabil verhält, muß die Reaktion unter ausreichendem Feuchtigkeitsausschluß
ausgeführt werden.
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Gewöhnlich werden bei der Reaktion je ein Moläquivalent Säureamid
und Acylisocyanat verwendet.
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Wenn ein aliphatisches Isocyanat verwendet wird, wird eine überschüssige
Menge an Isocyanat benötigt.
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In diesem Fall kann nach der Umsetzung eine überschüssige Menge an
Isocyanat von der betreffenden Verbindung abgetrennt werden, indem man sie entweder
abdestilliert oder mit zugegebenem Wasser oder Alkohol umsetzt.
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Die Reaktion wird gewöhnlich auf einem Wasserbad 2 bis 10 Stunden
lang unter Rückfluß am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels - oder durch Erwärmen
auf eine Temperatur von 40 bis 120"C, wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, ausgeführt.
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Nach Beendigung der Reaktioii wird das Lösungsmittel entweder abdestilliert
oder dekantiert. Das so erhaltene Produkt kann dann durch Umkristallisieren unter
Verwendung von z. B. Alkohol als Lösungsmittel gereinigt werden.
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Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher veranschaulicht.
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Beispiel 1 N-os-Äthylphenylacetyl-N' -acetylharnstoff 5 g ol-Äthylphenylacetylharnstoff
wurden unter Rühren zu 12 ccm Essigsäureanhydrid gegeben, die Mischung wurde etwas
erwärmt und 1 g konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Nach einer Stunde
wurde das Reaktionsprodukt in Eiswasser geschüttet, die Ausgefallenen Kristalle
filtriert und die filtrierten Kristalle unter Verwendung von verdünntem Alkohol
umkristallisiert.
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N-oc-Äthylphenylacetyl-N' - acetyiharnstoff wurde in Form von weißen
nadelförmigen Kristallen erhalten.
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Die Ausbeute betrug 5 g, der Schmelzpunkt lag bei 100 bis 1010C.
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Bei spiel 2 N-Äthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff Zu 5 g o;-Äthylenphenylacetamid
wurden 20ccm wasserfreier Petroläther gegeben und 7 g Acetylisocyanat zugesetzt
und die Mischung etwa 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen. Nachdem das Reaktionsprodukt
unter Verwendung von verdünntem- Alkohol umkristallisiert war, wurde N-o¢-Äthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff
in Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 5 g, der Schmelzpunkt
lag bei 100 bis 1010C.
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Beispiel 3 N-a-Ä thylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff Zu 2,5 g Acetamid
wurden 20ccm wasserfreier Äther gegeben und 5 g a-Äthylphenylacetylisocyanat zugesetzt
und die Mischung unter Rückfluß etwa 7 Stunden lang erhitzt. Danach wurde die Mischung
genau wie im Beispiel 2 behandelt. N-o;-Äthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff wurde
in Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 5 g, der Schmelzpunkt
lag bei 100 bis 101"C.
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Beispiel 4 N-a-Äthylphenylacetyl-N'-propionylharnstoff Zu 5 g o;-Äthylphenylacetylharnstoff
wurden 5 g Pyridin und 15 g Propionsäurechlorid gegeben. Nachdem die Mischung 1l/2
Stunden lang auf dem Wasserbad
erhitzt war, wurde die erhitzte
Mischung eingeengt, und beim Umkristallisieren des Rückstandes unter Verwendung
von verdünntem Alkohol wurde N-α-Äthylphenylacetyl-N'-propionylharnstoff in
Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 2 g,.der Schmelzpunkt
lag bei 103 bis 1050 C.
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BeispielS N-PhenylacetyEN'-bromisovalerylharnstoff Zu 5 g o;-Bromisovalerylharnstoff
wurden 20 g Phenylessigsäureanhydrid gegeben und die Mischung auf 50 bis 60°C erwärmt,
einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren zugesetzt und die Mischung
auf einem kochenden Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt.
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Nach dem Abkühlen der erhitzten Mischung wurden die ausgefällten
Kristalle filtriert, mit einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat gewaschen und
unter Verwendung von verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei N-Phenylacetyl-N'-α-bromisovalerylharnstoff
in Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten wurde.
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Die Ausbeute betrug 2 g, der Schmelzpunkt lag bei 88 bis 90°C Beispiel
6 N- a-Äthylphenylacetyl- N' -3,4,5 -trimethoxybenzoylharnstoff 5 g 3,4,5-Trimethoxybenzamid
wurden in 20 ccm wasserfreiem Äther suspendiert, 5 g oc-Äthylphenylisocyanat wurden
zugegeben und die Mischung unter Rückfluß etwa 7 Stunden lang erhitzt. Nach dem
Abkühlen der Mischung wurde die ausgefällte Verbindung filtriert, unter Verwendung
von Alkohol umkristallisiert un N-α-Äthylphenylacetyl-N'-3,4,5-trimethoxybenzoylharnstoff
in Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 3 g, der Schmelzpunkt
lag bei 170 bis 172°C.
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Beispiel 7 N-α,α-Tetramethylenphenylacetyl-N'-acetylharnstoff
18,9 g α,α-Tetramethylenphenylacetamid und 10,8 g Acetylisocyanat wurden
in 50 ccm wasserfreiem Petroläther 8 Stunden lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers, wurde der Rückstand unter Verwendung
von Äthanol umkristallisiert und N-α,α-Tetramethylenphenylacetyl-N'-acetylharnstoff
wurde in Form weißer
nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 22 g,
der Schmelzpunkt lag bei 167 bis 169°C.
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Beispiel 8 N-oc,ol-Pentamethylenphenylacetyl-N' -acetylharnstoff
20,3 g α,α-Pentamethylen-phenylacetamid und 10,8 g Acetylisocyanat wurden
in 50 ccm wasserfreiem Äther Stunden lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß gekocht.
Nach dem tJmkristallisieren aus Alkohol wurde N-a, x-Pentamethylenphenylacetyl-N'-acetylharnstoff
in Form weißer nadelförmiger Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 15 g, der Schmelzpunkt
lag bei 166 bis 167°C.
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Andere Verbindungen gemäß der Erfindung können wie in den vorstehenden
Beispielen hergestellt werden, einige Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle
1 ausgeführt.
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Tabelle I
| J3ei- Schmelz- |
| spiel |
| °C |
| 9 N-α,α-Diäthylphenylacetyl- |
| N'-acetylharnstoff 140 bis 142 |
| 10 N-x-Äthylphenylacetyl- |
| N'-benzoylharnstoff ......... | 184 bis 185 |
| 11 N-a-Äthylphenylacetyl- |
| N'-isobutyrylharnstoff 119 bis 122 |
| 12 N-a-Äthyl-oc-benzylphenyl- |
| acetyl-N'-acetylharnstoff ..... | 172 bis 174 |
| 13 N-a-Athyl-a-allylphenyl- |
| acetyl-N'-acetylharnstoff ..... 136 bis 138 |
| 14 N-Phenylacetyl-N'-acetyl- |
| harnstoff .................. 106 bis 107 |
| 15 N-α-Äthylphenylacetyl- |
| N'-pivaloylharnstoff ........ 135 bis 136 |
| 16 N-a-Äthylphenylacetyl- |
| N'-acryloylharnstoff ........ | 124 bis 125 |
| 17 N-Diphenylacetyl-N'-acetyl- |
| harnstoff 168 bis 169 |
| 18 N-a-Methyl-phenylacetyl- |
| N'-acetylharnstoff ........... | 129 bis 131 |
| 19 N-ol-Äthyl-oL-n-butyIphenylacetyl- |
| N'-acetylharnstoff ........... | 138 bis 140 |
Die erfindungsgemäß herstellbaren N-Phenylacetyl-N'-acylharnstoffderivate haben
eine anticonvulsive Wirkung, und sind, wie in der nachstehenden Tabelle II gezeigt
wird, als Medikamente brauchbar.
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Tabelle In
| Toxizität Pharmakologische Eigenschaften |
| LD50 |
| Anti- Antipentylen- Verlängerung |
| Verbindung |
| (Mäuse i.p.) |
| elektroschock- tetrazol- des Hexobar- |
| mg/kg Wirkung Wirkung* bitalschlafes |
| N-α-Äthalphenylacetyl-N'-acetylharnstoff .......... 380
+++ +++ +++ |
| N-α-Ä thylphenylacetyl-N'-propionylharnstoff 570 + t
t t t + + | + ++ + |
| N-a-Äthylphenylacetyl-N'-pivaloylharnstoff 542 +++ | + + +
+ |
| N-α,α-Pentamethylen-phenylacetyl-N'-acetylharnstoff
1283 t t + + + + + |
| N-Phenylacetyl-N'-acetylharnstoff 871 t t + ++ + |
| N-α,α-Diäthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff .
490 + + + + t t ++ |
| N-af a-Tetramethylen-phenylacetyl-N' -acetylharnstoff 818 +++
+ + |
| N-α-Äthyl-α-allylphenyl-acetyl-N'-acetylharnstoff....
650 + +++ ++ |
| N-Phenylacetyl-N'-α-brom-isovalerylharnstoff 605 + +++
+ |
Bemerkung: Die verwendeten Tiere sind Mäuse vom dd-Typ, die Bezeichnungen +++,++
und + bedeuten ausgezeichnet, gut bzw. ausreichend.
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* Pentylentetrazol = 1,5-Pentamethylentetrazol
Der
erfindungsgemäß hergestellte N-a-Äthylphenylacetyi-N'-acetylharnstoff ist in seiner
antikonvulsiven, den elektrisch oder chemisch erzeugten tonischen Hinterbeinextensorrefiex
bei Tieren schützenden Wirksamkeit dem bekannten a-Äthylphenylacetylharnstoff sehr
ähnlich. N-a-Äthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff zeigt jedoch geringere Neurotoxizität,
geringere Ataxie-oder paralytische Aktivität und geringere akute letale Toxizität
als a-Äthylphenylacetylharnstoff. a-Äthylphenylacetylharnstoff verursacht eine starke
Leberschädigung bei Verabreichung während 6 Wochen; die bei Anwendung von N-a-Äthylphenylacetyl-N'-acetylharnstoff
nicht beobachtet -wird.