DE1205104B - Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen

Info

Publication number
DE1205104B
DE1205104B DEB79982A DEB0079982A DE1205104B DE 1205104 B DE1205104 B DE 1205104B DE B79982 A DEB79982 A DE B79982A DE B0079982 A DEB0079982 A DE B0079982A DE 1205104 B DE1205104 B DE 1205104B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
penicillin
methylisoxazolyl
chloro
fluorophenyl
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEB79982A
Other languages
English (en)
Inventor
John Herbert Charles Nayler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB39239/62A external-priority patent/GB978299A/en
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Priority to DEB79982A priority Critical patent/DE1205104B/de
Publication of DE1205104B publication Critical patent/DE1205104B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01
Nummer: 1205 104
Aktenzeichen: B 79982IV d/12 ρ
Anmeldetag: 14. Oktober 1963
Auslegetag: 18. November 1965
Es sind bereits Phenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicilline bekannt, welche an dem Benzolring ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten aufweisen. Solche Penicilline sind zwar säurebeständig und weisen außerdem ein relativ hohes Widerstandsvermögen gegenüber der Zersetzung durch das Enzym Penicillinase auf, so daß sie oral verabreicht und zur Bekämpfung resistenter Bakterienstämme eingesetzt werden können, doch befriedigen sie noch nicht ganz bezüglich des erzielbaren Blutspiegels.
Es wurde nun gefunden, daß sich ein zu dieser Gruppe gehörendes neuartiges Penicillin herstellen läßt, welches überraschend hohe Blutspiegel beim Menschen ergibt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbin- »5 dung3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salze, ist dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid der 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure und anschließend gegebenenfalls mit dem Salzbildungspartner umgesetzt wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Anwesenheit eines wasserfreien organischen Lösungsmittels und einer organischen Base durchgeführt.
Die Salze des Penicillins sind vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salze mit substituierten Aminen, wie Triäthylamin, Procain oder Dibenzylamin.
Falls die Umsetzung mit einem gemischen Anhydrid durchgeführt wird, so leitet sich dieses insbesondere von einem Chlorkohlensäurealkylester ab. Ein solches gemischtes Anhydrid kann durch einfaches Vermischen der 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure mit dem betreffenden Chlorkohlensäurealkylester und einem tertiären aliphatischen Amin, wie Triäthylamin, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel erhalten werden. Dioxan eignet sich für diesen Zweck besonders gut. *o
Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids setzt man eine gekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure hinzu, welche außerdem ein tertiäres aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, enthält. Es bildet sich dann das entsprechende substituierte Ammoniumsalz des neuen Penicillins.
Wenn die Umsetzung mit einem Säurehalogenid, z. B. einem Säurechlorid, durchgeführt wird, legt man eine wäßrige Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbicarbonat vor und setzt dann das Säurechlorid hinzu. Falls letzteres rascher mit Wasser als mit der 6-Aminopenicillansäure reagieren Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluoφhenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen
Anmelder:
Beecham Group Limited, Brentford
(Großbritannien)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. phil. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
John Herbert Charles Nayler, Dorking, Surrey
(Großbritannien)
sollte, empfiehlt es sich, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform oder Methylendichlorid, zu arbeiten und an Stelle des Natriumbicarbonats ein Trialkylamin zu verwenden. Das Säurehalogenid kann auch in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst vorliegen.
Zwecks Beseitigung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Ausgangsstoffe in der wäßrigen Reaktionslösung kann das Reaktionsgemisch nach beendeter Penicillinbildung, z. B. mit Äther, extrahiert werden* Anschließend säuert man an und nimmt das freie Penicillin in einem _ mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, auf. Nach dem Waschen mit Wasser und anschließender Schichtentrennung kann das freie Penicillin in das gewünschte Salz übergeführt werden, z. B. mittels einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur nicht über 300C und bei einem pH-Wert von 6 bis 9 durchgeführt. Als Puffersubstanz eignet sich eine Lösung von Natriumbicarbonat oder ein Natriumphosphatpuffer.
Als Flüssigkeit, welche die umzusetzende 6-Aminopenicillansäure enthält, kann auch eine filtrierte Gärlösung verwendet werden. Das neue Penicillin bzw. dessen Salze isoliert man nach an sich bekannten Methoden, welche auch für Benzylpenicillin bzw. Phenoxymethylpenicillin angewendet werden.
Die Erfindung wird durch das nachstehende Ausführungsbeispiel näher erläutert.
509 738/401
i 205
Beispiel
Eine Suspension von 36,4 g 6-Aminopenicillansäure in Wasser wurde durch Zugabe von n-Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 46,1 g 3 - (2' - Chlor - 6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl - (4)-carbonylchlorid in Isobutylmethylketon zugesetzt, worauf das Gemisch noch etwa IV2 Stunden lang heftig gerührt wurde.
Anschließend wurde durch ein handelsübliches Filterhilfsmittel filtriert. Die sich bildenden Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt. Nach nochmaliger Schichtentrennung wurde die organische Phase filtriert und mit einer 2 η-Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat jn Isopropanol behandelt. Nach Verdünnen mit Äther schied sich das Natriumsalz des Penicillins in kristalliner Form ab. Die Ausbeute betrug 60,7 g. Das Penicillin-Natrium hatte einen Reinheitsgrad von 88 %> bestimmt nach der alkalimetrischen Methode.
Das Penicillinsalz verhinderte das Wachstum eines gegenüber Benzylpenicillin resistenten Staphylokokkenstammes in einer Konzentration von 1,25 μg/ccm.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Säurechlorid wurde durch Behandeln der freien Säure mit Thionylchlorid erhalten. Die Säure selbst (Schmelzpunkt 206 bis 207° C) wurde hergestellt durch Chlorieren von 2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim, anschließendes Kondensieren des erhaltenen Hydroxamoylchlorids mit Essigsäuremethylester in einer Methanollösung von Natriummethoxyd und Hydrolysieren des so erhaltenen Esters mit heißem Alkali. (Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht begehrt.)
Die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung (D) wurde mit bekannten Penicillinen (A-C) ähnlicher Struktur bezüglich ihrer antibiotischen Wirksamkeit sowohl im Laboratoriumsversuch als auch in klinischen Testen verglichen.
Wie die nachstehende Tabelle I zeigt, weisen alle untersuchten Substanzen praktisch die gleiche minimale Inhibitorkonzentration gegenüber zwei resistenten Stämmen auf, d. h. sie sind im Reihenverdünnungsversuch gleich wirksam.
Dagegen zeigt Tabelle II, daß der nach einer oralen Verabreichung von 500 mg (1 g bei Verbindung B) beim Patienten erzielbare Blutspiegel für die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung am höchsten war (biochemische Bestimmung).
Tabelle I
A S-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazolyl-(4)-penicillin ...
B 3-(2',4'-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-peni-
cillin
C 3-p-Fluorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin ...
D 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-peni-
cillin
Minimale Inhibitorkonzentration in μg/ml
Staphylococcus aureus H
1,25
1,25 0,5
1,25
Staphylococcus Rüssel
0,5
1,25 0,5
0,5
Tabelle II
Verbindung Serumkonzentration ^g/ml)
(Blutspiegel) nach
V2 Stunde | 1 Stunde 12 Stunden 14 Stunden		 13,7
11,0		 5,6
6,7		 >2
1,8
A 12,3
3,2		 4,2
21,9		 1,4
9,2		 0,2
2,6
B 5,2
25,4
C
D

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chlor-6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl - (4) - penicillin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid der 3 - (2'- Chlor- 6' - fluorphenyl) - 5 - methylisoxazolyl-(4)-carbonsäure und anschließend gegebenenfalls mit dem Salzbildungspartner umgesetzt wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 996 501.
    509 738/401 11.65 © Bundesdruckerei Berlin
DEB79982A 1962-10-17 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen Pending DE1205104B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB79982A DE1205104B (de) 1962-10-17 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB39239/62A GB978299A (en) 1962-10-17 1962-10-17 Penicillins
DEB79982A DE1205104B (de) 1962-10-17 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1205104B true DE1205104B (de) 1965-11-18

Family

ID=25967348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEB79982A Pending DE1205104B (de) 1962-10-17 1963-10-14 Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1205104B (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996501A (en) * 1960-03-31 1961-08-15 Doyle Frank Peter Synthetic penicillins

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996501A (en) * 1960-03-31 1961-08-15 Doyle Frank Peter Synthetic penicillins

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3018590A1 (de) Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid
DE2462383A1 (de) Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln
DE1445186B2 (de) 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE2104580C3 (de) Acylureidopenicilline
DE1143817C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Phenoxyacylamidopenicillansaeure-derivaten und von nicht giftigen Salzen derselben
DE1205104B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(2')-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillin und dessen Salzen
DE1205103B (de) Verfahren zur Herstellung eines 3-Dichlorphenyl-5-methylisoxazolyl-(4)-penicillins
DE1210861B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeurederivaten
DE1670163B2 (de) Cephaloglycinderivat und verfahren zu seiner herstellung
DE1294383B (de) Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3623900A1 (de) Ceph-3-em-4-carbonsaeure-derivat
DE2406817A1 (de) Penicillin- und cephalosporinester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2258994A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung
DE1940571A1 (de) Neue Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung
DE1670382C3 (de) Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3248386A (en) 6-(tetrahydro-1'-naphthoylamino)-penicillanic acid derivatives
AT261111B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen und araliphatischen Mercapto phenoxymethyl penicillinen
DE2408171C3 (de) Silyl-oxazolidinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT239440B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure
CH411891A (de) Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 6-Ureido-penicillansäuren
DE1921206A1 (de) Cephalosporinverbindungen
DE2044485A1 (de) Naphthoesaure Derivate
CH419135A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen
DE1120072B (de) Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls N-substituierten 6-[Ureido-N']-penicillansaeuren in Submerskultur
DE1179207B (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen