DE1204217B

DE1204217B - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadienketoxim-O-aethern

Info

Publication number: DE1204217B
Application number: DEE25493A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Hermann Engelhard; Dr Norbert Engelhard; Dipl-Chem Brigitte Werth
Original assignee: HERMANN ENGELHARD DR ING
Current assignee: HERMANN ENGELHARD DR ING
Priority date: 1963-09-11
Filing date: 1963-09-11
Publication date: 1965-11-04

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

Nummer: 1204 217

Aktenzeichen: E 25493 IV b/12 ο

Anmeldetag: 11. September 1963

Auslegetag: 4. November 1965

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Dibenzocycloheptadienketoxim-O-äthern der allgemeinen Formel

N-O-CH₂-CH₂-N

/C₂H₅
^C₂H₅

in der X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet. Es wurde gefunden, daß die Ketoxim-O-äther der allgemeinen Formel I bei geringer Toxizität, die z. B. für das Dibenzocycloheptadien-Derivat (X=H) etwa 12 mg/kg beträgt, eine hohe thymoleptische Wirkung zeigen, so daß sie in hervorragender Weise zur therapeutischen Behandlung psychischer Störungen geeignet sind. An Psychopharmaka mit thymoleptischer Wirkung sind bereits Verbindungen bekannt, die sich von tricyclischen, einen mittleren 7-Ring und zwei anellierte Behzolringe enthaltenden Grundkörpern ableiten. Als wichtige Vertreter dieses Typs von Verbindungen können derzeit N-(y-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochloridund 5 - (3 - Dimethylaminopropyliden) - dibenzo(a,d)cycloheptadien-(l,4)-hydrochlorid angesehen werden. Diesen Substanzen gegenüber besitzen die neuen Verbindungen der Formel I eine überraschend überlegene Wirkungsstärke, wie sich an Hand eines Kampffisch-Testes, dessen Ergebnis in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 niedergelegt ist, zeigen läßt.

Tabelle 1

10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo(a,d)cyclohepta-

dien-( 1,4)-5-hydroxyimino-O-äthyl-(/S-diäthyl-

arnino)-äther-hydrochlorid

(Substanz gemäß Beispiel 1)

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadienketoxim-O-äthern

Anmelder:

Dr.-Ing. Hermann Engelhard, Göttingen, Planckstr. 6 a

ίο Als Erfinder benannt:

Dr.-Ing. Hermann Engelhard, Dr. Norbert Engelhard, Dipl.-Chem. Brigitte Werth, Göttingen

Zur Durchführung des Kampffisch-Testes wurden Kampffische jeweils paarweise in ein Aquarium gebracht, das durch eine Glaswand unterteilt ist. Die zu prüfende Substanz wurde dem Aquariumwasser beigegeben. Gemessen wurde nach bestimmten Zeiten die prozentuale Anzahl der Fische, bei denen die Angriffsstellung aufgegeben wird. Es ist zu erkennen, daß die untersuchte, gemäß Beispiel 1 hergestellte Substanz bereits bei einer Konzentration von 3,3 mg/1 eine deutlich höhere Wirkung hat als die Vergleichssubstanz bei 10 mg/1.

Gemäß der Erfindung erfolgt die Herstellung der Ketoxim-O-äther der allgemeinen Formel I dadurch, daß man in an sich bekannter Weise Ketoxime der allgemeinen Formel

35

N-OH

Konzentration

10

Minuten Minuten Minuten Minuten Minuten

15

45

Konzentration

10mg/1

40 in der X die eingangs erläuterte Bedeutung hat, in Gegenwart von Natriumäthylat mit ß-Chloräthyldiäthylamin umsetzt.

Die Verätherung erfolgt zweckmäßig durch Kochen der Reaktionspartner in alkoholischer Lösung am Rückfluß, wobei nach Beendigung der Reaktion das gebildete Kochsalz abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der gewünschte Ketoxim-O-äther fällt dabei normalerweise in Form eines zähflüssigen Öles an, das sich durch Destillation im Hochvakuum Minuten Minuten Minuten Minuten Minuten ₅o reinigen läßt. Aus den KetOxim-O-äthern lassen sich

durch Fällen mit molarer Menge Salzsäure die Hydrochloride darstellen.

3,3 mg/1 16% 59% 75% 83% 100%

Tabelle 2

N-(/-Dimethylaminopropyl)-iminodibenzylhydrochlorid (Vergleichssubstanz)

10%

20%

10

50%

15

60%

80% 509 720/426

Zur Darstellung des in die Reaktion eingesetzten Ketoxims kann von dem entsprechenden Keton ausgegangen werden, das sich in bekannter Weise z. B. durch Cyclisieren von Dibenzyl-o-carbonsäure mit Polyphosphorsäure gewinnen läßt. Die Ketoximierung gelingt durch Kochen des Ketons mit überschüssigem Hydroxylamin in Pyridin am Rückfluß. Alternativ dazu kann die Ketoximierung aber auch in etwa 40%iger Natronlauge am Rückfluß durchgeführt werden. Dabei ergibt sich zwar eine etwas geringere Ausbeute an Ketoxim, jedoch läßt sich das nicht umgesetzte Keton, das zu neuen Ansätzen verwendet werden kann, durch Verdünnen der Lösung ausfällen und durch Zentrifugieren abtrennen. Der Rückstand wird sodann angesäuert, um das Ketoxim auszufällen (das normalerweise kristalline 'Beschaffenheit besitzt).

Die Erfindung wird nachfolgend, in Ausführungsbeispielen näher erläutert.

20

Beispiel 1

Darstellung von 10,ll-Dihydro-5 H-dibenzo(a,d)-cycloheptadien-il^-S-hydroxyimino-O-äthyl-

•(/S-diäthylamino)-äther

Zur Darstellung des für die Reaktion benötigten Ketoxims wurden 20 g (~0,l Mol) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptadien-(l,4)-5-on und 20 g (<~0,29 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 300 ml 95%igem Alkohol und 100 ml Wasser unter Rühren mit 40 g (~1 Mol) gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nach 6stündigem Kochen am Rückfluß wurde die erkaltete Reaktionslösung mit 2 1 Wasser verdünnt und 2 Stunden stehengelassen, wobei sich langsam das als öl anfallende Keton absetzte. Das öl wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 6 gebracht. Beim Rühren der Lösung fiel das Ketoxim langsam in analysenreinen Kristallen (Nadeln) aus (Fp. = 17PC). Die Ausbeute betrug 5,1g =24%, bezogen auf das eingesetzte Keton.

Für die weitere Umsetzung zum Ketoxim-O-äther wurden 5,0 g (~0,02 Mol) des Ketoxims und 3,02 g (^0,02 Mol) /J-Cnloräthyl-diäthylamin in einer erkälteten Lösung von 0,51 g Natrium (~0,02 Mol) in 50 ml trockenem Alkohol gelöst. Nach 8stündigem Kochen am Rückfluß wurde das ausgefallene Kochsalz abfiltriert und der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der als braunes öl anfallende Ketoxim-O-äther wurde zur Reinigung in Alkohol wieder aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols blieb ein zähes gelbes öl zurück, das im Hochvakuum bei 0,001 mm und 161⁰C destilliert. Die Ausbeute betrug 5,7 g = 80%, bezogen auf das eingesetzte Ketoxim.

Der im Hochvakuum destillierte Ketoxim-O-äther wurde in Äther und molarer Menge Salzsäure versetzt. Dabei fiel das Hydrochlorid aus (Fp. = 200 bis 202⁰C), und zwar in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf den eingesetzten Ketoxim-O-äther. Ein Überschuß an Salzsäure muß vermieden werden, da sonst eine Beckmann-Umlagerung einsetzt, die zu einer erheblichen Ausbeuteverminderung führt.

Zur Charakterisierung des gebildeten Ketoxim-O-äthers wurde in essigsaurer Lösung mit Reinecke-Salz das Reineckat gebildet, das nach längerem Stehen ausfiel. Fp. = 162⁰C.

Zur weiteren Charakterisierung wurden molare Mengen Ketoxim-O-äther und Methyljodid in Alkohol durch Erwärmen auf 50⁰C in einer Druckflasche umgesetzt. Es fiel nach Versetzen mit Äther das quartäre Salz als öl aus, das nach mehrmaligem Waschen mit .Äther erstarrte.

Beispiel 2

Darstellung von 3-Chlor-10,ll-dihydro-5 H-di-

benzo(a,d)cycloheptadien-(l,4)-5-hydroxyimino-

O-äthyl-(ß-diäthylamino)-äther

Es wurden 73 g (~0,3 Mol) 3-Chlor-l 0,11-dihydro - 5 H - dibenzo(a,d)cycloheptadien - (1,4) - 5 - on (Fp. = 41⁰C) und 62 g (~0,9 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 11 Pyridin 35 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen, der. Rückstand in Äther aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde das Rohprodukt aus Benzol-Petroläther (bei 40°C siedend) umgefällt. Die Ausbeute an Ketoxim (Fp. = 162 bis 163°C) betrug 60,5 g = 78%, bezogen auf das eingesetzte Keton.

Für die weitere Umsetzung zum Ketoxim-O-äther wurden 5,2 g ('--'0,02 Mol) Ketoxim in einer Lösung von etwa 1,04 g (~0,045Mol) Natrium in 100 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 4,3 g (~0,025Mol) ^-Chloräthyl-diäthylamino-hydrochlorid in 30 ml Äthanol versetzt und 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Danach wurde das gebildete Kochsalz von der erhaltenen Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde im Hochvakuum bei 0,001 Torr und 160°Cdestilliert, wobei sich ein gelbes öl ergab. Die Ausbeute an Ketoxim-O-äther betrug 6 g'= 75%, bezogen auf das eingesetzte Ketoxim.

Der gebildete Ketoxim-O-äther wurde in Äther mit molarer Menge Salzsäure versetzt. Dabei'fiel das Hydrochlorid (Fp. = 183 bis 184⁰C) in Form farbloser Kristalle aus, und zwar in einer Ausbeute von 80%, bezogen auf den eingesetzten Ketoxim-O-äther.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptadien-ketoxim-O-äthern der allgemeinen Formel

/C₂H₅

N-O-CH₂-CH₂-N

^C₂H₅

in der X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ketoxime der allgemeinen Formel

N-OH

in der X obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Natriumäthylat mit /3-Chloräthyl-diäthylamin umsetzt.

509 720/426 10.65 © Bundesdruckerei Berlin