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Verfahren zur Herstellung von 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(11)-en-17ß-yl]-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
bzw. Estern desselben mit organischen Säuren Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(11)-en-17ß - y1] - 3',5',8' - trioxa
- bicyclo[2,2,2]octan bzw. Estern desselben mit organischen Säuren, insbesondere
des entsprechenden Acetats, welche der allgemeinen Formel I entsprechen,
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer niederen organischen Säure,
z. B. den Acetylrest, bedeutet. Diese Verbindungen sind therapeutisch wirksam; sie
können insbesondere zur Behandlung von Gefäßspasmen und/oder visceralen Spasmen
verwendet werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema
erläutert:
In diesen Formeln hat R die obige Bedeutung, und Ac bedeutet den Acylrest einer
niederen organischen Säure.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
aus einem 3a,21-Diacyloxy-20,20-bis-(acyloxymethyl)-11 ß-hydroxy-5ß-pregnan (II)
mit einem wasserabspaltenden Mittel, z. B. mit Perchlorsäure in Essigsäure oder
mit Methansulfonylchlorid und Pyridin in Dimethylformamid, in an sich bekannter
Weise in 9,11-Stellung Wasser abspaltet,
das erhaltene 3a,21-Diacyloxy-20,20-bis-(acyloxymethyl)-5ß-pregn-9(11)-en
(III) mit einem alkalischen Mittel. z. B. Natronlauge, in an sich bekannter Weise
behandelt, das gebildete 3a,21-Dihydroxy-20,20-bis-(hydroxymethyl)-513-pregn-9(11)-en
(IV) mit einem niederen Alkylorthoformiat in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
p-Toluolsulfonsäure, kondensiert und so 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(11)-en-17j3-yl]-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(I, R = H) erhält, das man gegebenenfalls mit einer niederen organischen Säure oder
einem funktionellen Derivat einer solchen in an sich bekannter Weise in einen entsprechenden
Ester (I, R = der Acylrest einer niederen organischen Säure) umwandelt.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(I 1)-en-17ß-yl]-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(I, R = H) und dessen Acetat (I, R = COCHs) A. 3a,21-Diacetoxy-20,20-bis-(acetoxymethyl)-5ß-pregn-9(I
I)en (III) Man löst 5,649 g 3a,21-Diacetoxy-20,20-bis-(acetoxymethyl)-11f-hydroxy-513-pregnan
(1I) in 85 ccm Essigsäure auf und gibt dann unter Rühren 1,7 ccm 65%ige Perchlorsäure
hinzu. Man läßt etwa 4 Stunden unter Stickstoff stehen und gießt die erhaltene Lösung
in 600 ccm einer Mischung aus Wasser und Eis. Anschließend extrahiert man mehrmals
mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser, mit
10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft zur Trockne ein. Man erhält die Verbindung III als Rohprodukt, die man,
wie sie ist, für die folgende Verfahrensstufe verwendet. Sie kann aber chromatographisch
durch Adsorption an Magnesiumsilikat und Elution mittels Methylenchlorid, das 1%
Methanol enthält, gereinigt werden.
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Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform.
Sie wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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Die Ausgangsverbindung 3a,21 - Diacetoxy-20,20 - bis - (acetoxymethyl)
- 1113 - hydroxy - 5ß - pregnan (II) wurde hergestellt, indem Cyanessigsäureäthylester
mit 3a - Acetoxy -11,17 - dioxo - (513) - androstan zum Äthylester von 3a-Acetoxy-ll-oxo-20
- Cyan - j17(20)5ß _ pregnen - 21- säure kondensiert, die 17,20-Doppelbindung desselben
katalytisch hydriert, der erhaltene Athylester der 3a-Acetoxy-11-oxo-20-cyan-513-pregnan-21-säure
mit Alkali behandelt und so durch Verseifung der 21- und 3-ständigen Estergruppen
und gleichzeitige Hydrolyse der 20 - ständigen Cyangruppe 3a - Hydroxy - 11 - oxo-20-carboxy-5ß-pregnan-21-säure
erhalten wurde, die beiden Carbonsäuregruppen derselben mit einem niederen aliphatischen
Alkohol, z. B. Methanol, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Chlorwasserstoffgas,
verestert, der gebildete MethylesYer der 3 a - Hydroxy -11 - oxo - 20 - carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
durch Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran in 3-Stellung veräthert, der erhaltene Methylester
der 3a - [Tetrahydropyranyloxy - (2')]-11 - oxo - 20 - carbomethoxy - 5ß
- pregnan - 21 - säure nach Umwandlung in das Natriumderivat mit Benzyloxychlormethan
kondensiert wurde, wobei der Methylester der 3a - [Tetrahydropyranyloxy - (2')]-11
- oxo - 20 - carbomethoxy - 20 - benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure erhalten wurde,
dessen 3-ständige Hydroxylgruppe durch saure Hydrolyse freigesetzt, der gebildete
Methylester der 3a-Hydroxy-11 - oxo - 20 - carbomethoxy - 20 - benzyloxymethyl-5ß-pregnar-21-säure
mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, behandelt wurde, um gleichzeitig
die 11-KetogruppeunddieCarbomethoxygruppen zu reduzieren, das erhaltene 3a,llß,21-Trihydroxy
- 20 - hydroxymethyl - 20 - benzyloxymethyl-5f-pregnan katalytisch hydriert und
die 3-, 21- und 20,20 - ständigen Alkoholgruppen des gebildeten 3a,1113,21 - Trihydroxy
- 20,20 - bis - hydroxymethyl-5ß-pregnans mittels Essigsäure oder eines funktionellen
Derivates derselben verestert wurden, wobei das 3a,21-Diacetoxy-llß-hydroxy-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnan
(II) erhalten wurde. Für die beschriebene Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten
Ausgangsverbindung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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B. 3a,21-Dihydroxy-20,20-bis-(hydroxymethyl)-5ß-pregn-9(11)-en (IV)
Man löst 5,442 g rohe Verbindung III in 54 ccm Äthanol auf, erhitzt unter Rückfluß
und gibt in einigen Minuten 8,15 ccm Natronlauge und 11 ccm Wasser hinzu.
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Man erhält die Reaktionsmischung unter Rühren etwa 20 Minuten auf
Rückfiußtemperatur, gibt dann 150 ccm einer Mischung aus Wasser und Eis hinzu, saugt
den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der
Waschwässer, trocknet, verreibt mit Dioxan und trocknet.
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Man erhält 3,278g Verbindung IV vom F. = 266°C und [a]211 = + 16 3
° (c = 0,1% in Äthanol).
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Die Verbindung ist sehr wenig löslich in Aceton, Alkohol und Äther
und unlöslich in Chloroform. Analyse: C2aH3804; Molekulargewicht = 378,53 Berechnet
... C 72,98%, H 10,12%, O 16,91%; gefunden ... C 73,20%, H 10,0%, O 17,30,/o. Die
Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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C. 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(11)-en-17ß-yl]-3',5',8'-trioxy-bicyclo[2,2,2]octan
(I, R = H) Man stellt eine Suspension aus 3,250 g Verbindung IV, 4,4 ccm Dioxan
und 65 mg p-Toluolsulfonsäure her.
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Man rührt und gibt auf einmal bei 37 bis 38°C 1,40 ccm Orthoameisensäureäthylester
und dann in 30 Minuten 2,80 ccm der gleichen Verbindung hinzu. Nach 2stündiger Umsetzung
läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt dann nacheinander
mit 1 ccm Pyridin und 5 ccm wäßriger 10%iger Natriumbicarbonatlösung. Man verdünnt
anschließend langsam durch Zugabe von 50 ccm Wasser, rührt etwa I Stunde, saugt
den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn nacheinander mit Wasser, 500%igem Alkohol,
Alkohol und Isopropyläther und trocknet. Man erhält 2,69 g Verbindung I (R = H),
die man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt. Die Verbindung hat den F. =
2550C.
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Die Verbindung ist farblos und kristallin; sie ist löslich in Chloroform
und wenig löslich in Alkohol und Äther.
Die Verbindung wurde in
der Literatur bisher nicht beschrieben.
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l'- [3a - Hydroxy - 5i3 - androst - 9(11) - en -17i3 - yl]-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(I, R = H) kann durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Pyridin verestert werden.
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Hierzu suspendiert man bei Raumtemperatur 84 mg Verbindung I (R =
H) in 0,8 ccm Pyridin und 0,4 ccm Essigsäureanhydrid, erhitzt auf 40°C, um Auflösung
zu erhalten, rührt etwa 11/2 Stunden und läßt dann die entstandene Lösung etwa 21/4
Stunden bei 22 bis 24°C stehen. Man gibt anschließend eine Mischung aus Wasser und
Eis hinzu, saugt den aufgetretenen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit
Wasser und trocknet. Man erhält 90 mg Verbindung I (R = COCH3) vom F. = 232°C.
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Die Verbindung ist kristallin und farblos; sie ist leicht löslich
in Chloroform und wenig löslich in Alkohol, Äther und Aceton.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
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Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere spasmolytische Wirkung zusammen mit dilatatorischer
Wirkung auf die Coronargefäße und peripher-vasodilatatorische Wirkung.
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Sie können zur Behandlung von Coronarspasmen und Spasmen des arteriellen
und venösen Systems, von Angina pectoris sowie zur Behandlung von Asthma und Bronchialspasmen
verwendet werden.
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Das 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(11)en-17ß-yl]-3',5',8' - trioxa -
bicyclo[2,2,2]octan und dessen Acetat werden buccal, transcutan oder rectal angewendet.
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Aus den Verfahrensprodukten können injizierbare Lösungen, injizierbare
Suspensionen, die in Ampullen oder Fläschchen für mehrmalige Darreichung gefüllt
oder zu Tabletten und Suppositorien verformt werden, in bekannter Weise hergestellt
werden.
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Die Dosierung beträgt 5 -bis 50 mg pro Tag beim Erwachsenen je nach
der Verabreichungsart. Pharmakologische Prüfung von 1'-[3a-Acetoxy-5ß-androst-9(I
I )-en-17ß-yl]-3',5',8'-trioxabicyclo [2,2,2]octan I. Coronarwirkung Die Prüfung
der Coronarwirkung dieser Verbindung wurde am isolierten Kaninchenherzen nach dem
Verfahren von L a n g e n d o r f f (Arch. gesam. Physiol., 1895, Bd. 61, S.
291) ausgeführt.
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Nach diesem Verfahren wurde das Herz mittels der Aorta an einer Kanüle
aufgehängt und das Coronarsystem mittels dieser Kanüle bei einem konstanten Druck
von 5 cm Quecksilber mit Locke-Serum vom pH-Wert 7,2 bis 7,3, das auf 37°C erhitzt
wurde, durchspült.
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Die zu prüfende Verbindung wurde in Äthanol aufgelöst; diese Lösung
wurde mit Locke-Serum bis zu einer günstigen Konzentration verdünnt. Ein Dreiwegehahn
gestattete unmittelbar von normalem Locke-Serum auf Serum, das die zu prüfende Verbindung
enthielt, überzugehen.
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Mit einer geeigneten Vorrichtung wurden das Herzschlagvolumen und
parallel dazu die Ventrikelkontraktionen bestimmt.
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Es wurde systematisch die Mindestkonzentration der betreffenden Verbindung
bestimmt, die das Herzschlagvolumen eines solchen Präparats deutlich erhöht. Die
folgende Tabelle zeigt die mit der betreffenden Verbindung sowie mit Papaverinhydrochlorid
erhaltenen Ergebnisse; die aktive Mindestkonzentration von Papaverinhydrochlorid
beträgt 10 y/ccm,dieder obigen Verbindung0,01 bis 0,05 y/ ccm.
| Tabelle I |
| Aktive Mindest_ Erhöhung des |
| konzentration Herzschlag- |
| Geprüfte Verbindung in # volumens in |
| Perf # ons- N o des |
| flüssigkeit Normal- |
| volumens |
| Papaverinhydrochlorid . 10 20 |
| 1'-[3a-Acetoxy-5/l-an- |
| drost-9(11)-en-17ß-yl]- |
| 3',5',8'-trioxa-bicyclo- |
| [2,2,2]octan . . . . . . . . . . . 0,01 bis 0,05 20 bis 50 |
Bei einer Konzentration von 1 y/ccm wurde eine Verminderung der Frequenz der Herzschläge
von etwa 20% und eine klar positive inotrope Wirkung festgestellt; die Coronarwirkung
verstärkt sich bei dieser Konzentration also auf 120% der Ausgangswirkung.
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Il. Bestimmung der spasmolytischen Wirkung auf die Kontraktion des
isolierten Meerschweinchendarms Ein Teil eines Meerschweinchenkrummdarms wurde in
einem für ein isoliertes Organ bestimmten medizinischen Schälchen suspendiert, das
10 ccm Tyrodelösung enthielt, die bei 37°C gehalten wurde; es wurde konstant Lauerstoff
zugeführt.
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Die Darmkontraktionen wurden hervorgerufen, indem zur Tyrodelösung
Bariumchlorid, Acetylcholin oder Histamin zugegeben wurde. 1'-[3a-Hydroxy - 5ß -
androst - 9(11)-en- 17/3- y1] -3',5',8' - trioxabicyclo[2,2,2]octan (A) oder l'-[3a-Acetoxy-5ß-androst-9(I
1)-en- 17ß-yl]-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]-octan (B) wurden bei maximaler Kontraktion
zum Bad zugegeben und die minimalen Konzentrationen dieser Verbindungen bestimmt,
die eine Dekontraktion des Organs hervorriefen.
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Andererseits wurden die minimalen Konzentrationen dieser beiden Verbindungen
bestimmt, die die Wirkung einer neuen Dosis von Kontraktionsmittel hemmen. Die Versuche
wurden ausgeführt, indem zum Vergleich mit Papaverinhydrochlorid gearbeitet wurde:
die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
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IIl. Bestimmung der spasmolytischen Wirkung an der isolierten Meerschweinchengallenblase
Dieser Versuch wurde unter den von C h i r a y , B e s a n c o n und D e l s a y
(Revue du Foie, 1943, 2. Serie) beschriebenen Bedingungen ausgeführt, wobei die
Gallenblase eines seit 24 Stunden nüchternen Meerschweinchens verwendet wurde. Die
Kontraktion wurde durch Zugabe von Bariumchlorid hervorgerufen. Das in einer Konzentration
von 10 bis 15 ;,/ccm verwendete 1'-[3a-Hydroxy-5ß-androst-9(I l)-en - 17ß - yl]
-3',5',8'- trioxa - bicyclo[2,2,2]octan (A) hemmte die Wirkung dieses Kontraktionsmittels.
| Tabelle II |
| Konzentrationen der geprüften Verbindungen in y(ccm Badflüssigkeit,
die erforderlich sind, um |
| Dekontraktion des kontrahierten Organs (D), |
| Hemmung der Wirkung des Kontraktionsmittels (I) hervorzurufen |
| Meerschweinchendarm |
| Geprüfte Verbindungen Tyrode + BaClz Tyrode + Acetylcholin
Tyrode - Histamin |
| D I D I D I |
| Papaverinhydrochlorid . . . . . . . . . . . . . 20 30 15 20
10 bis 15 15 |
| Verbindung A .................... 15 25 5 10 5 10 |
| Verbindung B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 20
>20 10 >10 |