DE1197879B - Verfahren zur Herstellung eines Carbaminsaeureesters - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο - 25

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1197879
C25046IVb/12o
12. September 1961
5. August 1965

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des Carbaminsäureester der Formel

Verfahren zur Herstellung eines
Carbaminsäureester

HX /CH₂-O-CONH₂

C
H₃C-/ ^CH₂-O-CONH₂

Die neue Verbindung wird dadurch erhalten, daß ίο man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

H₃C'

H₃C-

- CH₂OH

CH₂OH

CH₂OCONH₂

■ CH₂OH

mit Isocyansäure oder einem reaktionsfähigen Carbaminsäureester oder einem Carbaminsäurehalogenid oder einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure und Ammoniak umsetzt.

Die Reaktion mit Isocyansäure wird vorzugsweise so durchgeführt, daß die Isocyansäure im Reaktionsmedium entsteht, indem man ein Metallisocyanat, wie ein Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumisocyanat, oder ein Erdalkalimetall-, wie Magnesiumoder Calciumisocyanat, in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, welche auch gasförmig verwendet werden kann, oder Schwefelsäure verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wenn erwünscht, unter Kühlen und/oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt. Ferner kann man Ausgangsstoffe auch mit entsprechenden reaktionsfähigen Carbaminsäureestern, wie Alkylestern, oder einem Carbaminsäurehalogenid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder Kondensationsmittels, vornehmlich für die ersteren z. B. ein Aluminiumalkoxyd, wie Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
München 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:

George de Stevens,

Willow Knoll, New Providence, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. ν. Amerika vom 12. September 1960

(55137),

vom 18. Mai 1961 (110 883)

Aluminium-isopropoxyd, oder anderen basischen Mitteln, wie tertiären Aminen, ζ. B. einem Ν,Ν-Dialkyl-anilin, wie Ν,Ν-Dimethyl-anilin, und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, z. B. Toluol, umsetzen.

Man kann das Ausgangsmaterial aber auch mit einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure, wie einem Dihalogenid der Kohlensäure, z. B. Phosgen, einem Halogenkohlensäureester, z. B. Chlorameisensäurealkylester, Chlorameisensäurephenylester, oder einem Kohlensäurediester, z. B-. Kohlensäurediäthylester und Ammoniak, umsetzen.

Wird bei Verwendung der Halogenkohlensäurederivate in Gegenwart von Ammoniak gearbeitet, so kann direkt der entsprechende Carbaminsäureester entstehen.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diol ist neu und läßt sich z. B. erhalten, indem man in einem Dialkyl-a-cyclopentyl-a-methyl-malonsäureester die veresterten Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden in die Carbinolgruppe überführt, beispielsweise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels. Gleichfalls neu ist das

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mono-CarbaminsäurederivaL Es läßt sich z. B. aus dem Diol durch Anwendung zunächst nur eines Mols des Cyansäure- oder Carbaminsäurederivats erhalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man kühlt eine Lösung von 9,9 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-l,3-propan-diol in 200 cm³ Chloroform auf —5° ab, gibt 11 g Natriumisocyanat zu und läßt während 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch die auf 0 bis 5° gekühlte Lösung durchperlen, wobei ein weißer Niederschlag gebildet wird. Man fügt weitere 5 g Natriumisocyanat zu und läßt nochmals während 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch die Reaktionsmischung durchperlen. Nach halbstündigem Stehen bei 0° wird der Niederschlag abfiltriert, in Wasser aufgerührt und erneut filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus einer 1 : 1-Mischung von Äthanol und Wasser schmilzt das so erhaltene 2-CyclopentyI-2-methyI-1,3-propan-diol-dicarbamat der Formel

H₂C-CH₂

CH₃

25

H₂C-CH₂^

CH

C-CH₂-O-CONH₂
CH₂-O-CONH₂

bei 185 bis 187?

Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt bereiten: Zu einer Lösung von 15,1g Natrium in 225 cm³ Äthanol gibt man 113,4 g Diäthyl-a-methyl-malonat, behandelt das entstehende Salz mit 97,6 g Cyclopentylbromid und kocht die Mischung 4 Stunden am Rückflußkühler. Man destilliert das Lösungsmittel ab, fügt Wasser zu und extrahiert die ölige Schicht mit Diäthyläther und destilliert, wobei das Diäthyl-a-cyclopentyl-a-methyl-malonat unter einem Druck von 12 bis 13 mm bei 132 bis 136° übergeht. 65 g des so erhaltenen Malonats gibt man langsam zu einer Lösung von 13,6 g Lithium-aluminiumhydrid in 300 cm³ Diäthyläther und kocht die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückflußkühler. Nach dem Kühlen und Zugeben von Wasser rührt man I Stunde, filtriert den Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und gibt Salzsäure zum Rückstand. Man extrahiert mit Diäthyläther, trennt die organisehe Schicht ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol kristallisiert. Das erhaltene 2-Cyclopenryl-2-methyl-l,3-propan-diol der Formel

H₂C-CH₂

H₂C-CH₂^

CH₃
CH-C-CH₂-OH

55

CH₂-OH

60

kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 94 bis 97°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 32,0 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-1,3-propan-diol in 500 cm³ Toluol und 24,2 g N,N-Dimethyl-anilin wird auf 5° gekühlt. Man gibt 30 g Phosgen in 210 cm³ Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5%iger wäßriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 2000 cm³ einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, wobei das 2-Cyclopentyl-2-methyl-1,3-propan-diol-dicarbamat ausfällt. Es schmilzt nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol (1 : 1) bei 185 bis 187°.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 3,0 g S-Carbamyloxy^-cyclopentyl-2-methyl-propanol in 150 cm³ Toluol gibt man 1,32 cm³ Pyridin, kühlt die Mischung auf 5° und gibt 1,66 g Phosgen in 10 cm³ Toluol zu, wobei man die Temperatur bei 5° hält. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Pyridin-hydrochlorid ab, wäscht das Filtrat mit 5%iger wäßriger Salzsäure, trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man versetzt mit 1000 cm³ einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung, läßt 24 Stunden stehen, extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol (1 : 1) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Cyclopentyl-2-methyl-l,3-propan-diol-dicarbamat schmilzt bei 185 bis 187°.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 32,0 g 2-Cyclopentyl-2-methyl-l,3-propan-diol in 500 cm³ Toluol und 24,2 g N,N-Dimethyl-anilin wird auf 5° gekühlt. Man gibt 20 g Phosgen in 140 cm³ Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5%iger wäßriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 1000 cm³ einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, die Lösung filtriert und das Filtrat 3 Tage stehengelassen. Man erhält so das S-Carbamyloxy^-cyclopentyl^-methyl-propanol der Formel

H₃C'

CH₂OCONH₂
CH₂OH

welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 95 bis 100° schmilzt.

Die bekannten Dicarbämate, insbesondere die dem 2-IsopropyI-2-methyl-l,3-propan-diol-dicarbamat verwandten, sind durch eine starke muskelentspannende Wirksamkeit ausgezeichnet. Sie besitzen nur

eine sehr schwache sedative und tranquillisierende Wirksamkeit, worunter eine beruhigende Wirkung zu verstehen ist, welche die physische und geistige Reaktionsfähigkeit nicht wesentlich beeinträchtigt. Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen zeigt nun das erfindungsgemäße Dicarbamat eine ausgesprochene tranquillisierende Wirkung, welche durch eine mäßige muskelentspannende und eine vernachlässigbare sedative Wirksamkeit ergänzt wird. Diese tranquillisierende Wirkung läßt sich hauptsächlich am künstlich gereizten oder von Natur aus bösartigen Tier zeigen. So verlieren unter dem Einfluß des erfindungsgemäßen Dicarbamats solche Tiere ihre Gereiztheit oder Bösartigkeit (Zähmung), während ihre geistige oder physische Reaktionsfähigkeit voll erhalten bleibt. Die neue Verbindung kann somit als Beruhigungsmittel mit nur schwachem, aber erwünschtem muskelentspannendem Effekt, z. B. bei Uberaktivität, Agressivität usw., verwendet werden.

Während das .bekannte 2-Methyl-2-propyl-l,3-propan-diol-dicarbamat in bezug auf die tranquillisierende Wirkung eine ED50 von 200 ± 9 mg/kg besitzt, weist das erfindungsgemäße Dicarbamat eine ED50 von 175 ± 23 mg/kg auf. Andererseits ist für die neue Verbindung die ED50 für das neurologische Defizit (z. B. Muskelentspannung) 310 ± 39 mg/kg, während die Vergleichssubstanz die unerwünscht starke Muskelentspannung bereits bei einer Dosis (ED₅₀) von 160 ± 21 mg/kg auslöst. Die Toxizitätswerte an der Maus bei i. p. Verabreichung sind wie folgt: 2-Cyclopentyl-2-methyl-l,3-propandiol-dibW^^/kMhl^l

pandiol-dicarbamat 820 ± 20 mg/kg.

Das 2-CycIopentyl-2-methyl-l,3-propan-diol-dicarbamat kann als Heilmittel Verwendung finden, besonders in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindung zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines Carbaminsäureesters der Formel

   H₃C-

   CH₂OCONH₂

   CH₂OCONH₂

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

   CH₂OH

   H₃C / ^CH₂OH

   oder

   H/\ /CH₂OCONH₂

   C
   H₃C / ^CH₂OH

   mit Isocyansäure oder einem reaktionsfähigen Carbaminsäureester oder einem Carbaminsäurehalogenid oder einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure und Ammoniak umsetzt.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

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