DE1174780B - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden

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DE1174780B DEF35716A DEF0035716A DE1174780B DE 1174780 B DE1174780 B DE 1174780B DE F35716 A DEF35716 A DE F35716A DE F0035716 A DEF0035716 A DE F0035716A DE 1174780 B DE1174780 B DE 1174780B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden Es ist bekannt, daß in heterocyclischen Ringen mit Stickstoffatomen die Kohlenstoffatome in α- oder y-Stellung zum Stickstoffatom eine positive Restladung besitzen und daß aus diesem Grund nucleophile Agenzien leicht an diesen Stellungen angreifen. Es ist ferner bekannt, daß, wenn Reaktionspartner mit zwei nucleophilen Stellen zur Verfügung stehen, diejenige mit dem ausgeprägteren nucleophilen Charakter diese Reaktion bevorzugt eingeht. Dementsprechend ist zu erwarten, daß Thiosemicarbazid in einer derartigen Reaktion am S-Atom unter Bildung der S-Substitutionsprodukte reagiert, da das Schwefelatom nucleophiler als das Stickstoffatom ist. Dies ist tatsächlich der Fall, wie durch entsprechende Umsetzungen z. B. mit Chloraceton oder Chloressigester bestätigt wird (vgl. Chemische Berichte, 86 [1953], S. 764, und 89 [1956], S. 1652).
  • Es war daher zu erwarten, daß die Verhältnisse bei den eingangs geschilderten, durch Halogen in α- oder y-Stellung zum Ringstickstoffatom substituierten Heterocyclen ebenso liegen würde, so daß bei deren Umsetzung mit Thiosemicarbazid entsprechende in 3-Stellung heterocyclisch substituierte Thiosemicarbazide gebildet werden sollten.
  • Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel Ret-NH-NR-C-NR2 S gefunden, worin Het einen stickstoffhaltigen quasiaromatischen 6-Ring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen, gegebenenfalls mit ankondensiertem aromatischem carbocyclischem 6-Ring, bedeutet, wobei der Heterocyclus in α- oder y-Stellung zu einem Stickstoffatom mit dem angegebenen Thiosemicarbazidrest substituiert ist und außerdem durch Amino-, Styryl- oder niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann und wobei der gegebenenfalls ankondensierte Carbocyclus Chlor, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Acylaminogruppen tragen kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het - C1, worin Het die angegebene Bedeutung hat und das Chloratom in α- oder y-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, mit Thiosemicarbazid in einem polaren Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  • Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung ist also überraschenderweise das weniger nucleophile Stickstoffatom gegenüber dem nucleophileren Schwefelatom bei der nucleophilen aromatischen Substitution bevorzugt, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, daß das Proton des gebildeten Reaktionsproduktes vom Nl-Atom der Thiosemicarbazidkette mesomer an das Stickstoffatom im heterocyclischen Ring unter Freisetzung entsprechender Resonanzenergie wandern kann. Der Beweis für die Struktur der Reaktionsprodukte im Sinne der N-Substitution ergibt sich aus den Infrarotspektren, die alle die für die - NH - CS - NH-Gruppierung typische Bande bei etwa 3200cm-1 zeigen, und aus der Löslichkeit in verdünnten Alkalilaugen. Ferner lassen sie sich alkylieren, wobei die Alkylierung am Schwefelatom stattfinden muß, da beim Erhitzen der Alkylierungsprodukte mit primären Aminen leicht Alkylmercaptan abgespalten wird.
  • Als Ausgangsprodukte für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen sich Heterocyclen mit einem Chloratom als Substituenten in α- oder y-Stellung zu einem im Ring befindlichen Stickstoffatom, wie 2-Chlor-pyridin, 4-Chlor-pyridin, 4-Chlor-pyrimidin, 4-Chlor-2-amino-6-methyl-pyrimidin, 2-Chlorchinolin, 2-Chlor-6-methoxy-chinolin, 2-Chlor-4-methyl-chinolin, 2-Chlor-4-methyl-7-methoxy-chinolin, 4-Chlorchinolin, 4-Chlor-chinaldin, 4,7 - Dichlor - chinolin, 4,6 - Dichlor- chinaldin, 4-Chlor- 7 - hydroxy- chinaldin, 4-Chlor-6-methyl-mercapto-chinaldin, 4-Chlor-8-methyl-chinaldin, 4-Chlor-8-hydroxy-chinaldin, 4-Chlor-6-äthoxy-chinaldin, 4-Chlor-8-methoxy-chinaldin, 4-Chlor-6-acetamino-chinaldin, 4,5-Dichlor-8-methoxy-chinaldin, 4-Chlor-2-styryl-6-äthoxy-chinolin, 4-Chlor-6-(ß-carboxy-propionamido)-chinaldin und 3-Chlor-as-benzotriazin.
  • Die Reaktion wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem polaren, vorwiegend sauren Medium, wie niedermolekularen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, aber auch in neutralen Medien, wie Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt. Man kann auch in wäßrigem Medium arbeiten, wenn man eine katalytische Menge einer starken Säure, vorzugsweise anorganischer Natur, wie Salzsäure, zusetzt. Die Reaktionsprodukte scheiden sich in diesem Fall gewöhnlich schon in der Hitze als schwer lösliche Hydrochloride ab, die durch Absaugen und Auswaschen mit geeigneten Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Aceton, in reiner Form und guter Ausbeute isoliert werden. Soweit die gebildeten Reaktionsprodukte in den Reaktionsmedien leicht löslich sind, gewinnt man sie durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, vorzugsweise im Vakuum, und Versetzen des Rückstandes mit einem organischen Lösungsmittel, in dem die Hydrochloride schwer löslich oder unlöslich sind, wie Aceton. Gegebenenfalls lassen sich aus den erfindungsgemäß erhaltenen Salzen, insbesondere den Hydrochloriden, die freien Basen nach bekannten Methoden erhalten.
  • Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Pharmazeutika.
  • Beispiel 1 1 -(Pyridyl-4')-thiosemicarbazid a) Man löst 22,7 g 4-Chlor-pyridin in 250 ml Eisessig, fügt in der Hitze 20 g Thiosemicarbazid zu und rührt die Mischung 1 Stunde auf dem Dampfbad.
  • Nachdem unter spontanem Temperaturanstieg auf etwa 103"C eine klare Lösung entstanden ist, scheidet sich nach kurzer Zeit noch in der Hitze eine gelbe Fällung ab. Man läßt erkalten, saugt das so vollständig abgeschiedene Hydrochlorid des l-(Pyridyl-4')-thiosemicarbazids ab, wäscht es mit Eisessig und dann mit Äther nach und trocknet es auf dem Dampfbad.
  • Die Ausbeute beträgt 31,5 g.
  • Zur Gewinnung der freien Base löst man das erhaltene Hydrochlorid in Wasser und stellt die Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch, worauf sich gelbe Kristalle abscheiden, die nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen auf dem Dampfbad 26 g 1 - (Pyridyl - 4') - thiosemicarbazid ergeben; Schmelzpunkt: 205"C unter Zersetzung.
  • Entsprechend der unter a) angegebenen Vorschrift werden nachstehende Verbindungen erhalten: b) Man setzt 16,3 g 2-Chlor-chinolin in 80 ml Eisessig mit 18,2 g Thiosemicarbazid und erhält 21 g l-(Chinolyl-2')-thiosemicarbazid als Hydrochlorid.
  • Aus der Lösung des Verfahrensproduktes in heißem Wasser fällt man mit wäßrigem Ammoniak die freie Base vom Schmelzpunkt 210"C (unter Zersetzung). c) Man setzt 19,3 g 2-Chlor-6-methoxy-chinolin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid und erhält 12 g 1-(6'-Methoxy-chinolyl-2')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 162"C (unter Zersetzung). d) Man setzt 17,7 g 2-Chlor-4-methyl-chinolin in 200 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 18 g 1-(4'-Methyl-chinolyl-2')-thiosemicarbazidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 275"C (unter Zersetzung). e) Man setzt 20, 7 g 2-Chlor-4-methyl-7-methoxychinolin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 15g l-(4'-Methyl-7-methoxy-chinolyl-2')-thiosemicarbazid- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2530 C (unter Zersetzung). f) Man setzt 26,6 g 4-Chlor-chinaldin in 200 ml Eisessig mit 14 g Thiosemicarbazid um und erhält 36 g I-(2'-Methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 267"C (unter Zersetzung). g) Man setzt 19,8 g 4,7-Dichlor-chinolin in 200 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 29 g 1 (7'-Chlor-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 265"C (unter Zersetzung). h) Man setzt 21,2 g 4,6-Dichlor-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 10 g Thiosemicarbazid um und erhält 24 g 1-(6'-Chlor-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 270"C (unter Zersetzung).
  • Zur Gewinnung der freien Base aus diesem, in Wasser sehr schwer löslichen Hydrochlorid suspendiert man es in 300 ml Wasser, versetzt die Suspension in der Siedehitze mit überschüssigem wäßrigem Ammoniak und verrührt die Mischung 15 Minuten. Sodann saugt man ab, wäscht mit Wasser und Aceton und trocknet auf dem Dampfbad. Die Ausbeute an 1-(6'-Chlor-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazidhydrochlorid beträgt 20 g vom Schmelzpunkt 190"C (unter Zersetzung). Man kann die Base auch durch Verkugeln des Hydrochlorids mit einer %igen Natriumbicarbonatlösung im Überschuß erhalten. i) Man setzt 19,3 g 4-Chlor-7-hydroxy-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 20 g 1-(7'-Hydroxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 273"C (unter Zersetzung). k) Man setzt 22, 3 g 4-Chlor-6-methyl-mercaptochinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 27 g l-(6'-Methyl-mercapto-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 245"C (unter Zersetzung).
  • 1) Man setzt 19,1 g 4-Chlor-8-methyl-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 25 g l-(2',8'-Dimethyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2500 C (unter Zersetzung). m) Man setzt 19,3 g 4-Chlor-8-hydroxy-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 25 g 1-(8'-Hydroxy-2'0-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2700 C (unter Zersetzung). n) Man setzt 66,3 g 4-Chlor-6-äthoxy-chinaldin in 500 ml Eisessig mit 30,0 g Thiosemicarbazid um und erhält 80 g 1-(6'-Äthoxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 237"C (unter Zersetzung). o) Man setzt 20,7 g 4-Chlor-8-methoxy-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 22 g 1-(8'-Methoxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244"C (unter Zersetzung). p) Man setzt 46,9 g 4-Chlor-6-acetamino-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 18,5 g Thiosemicarbazid um und erhält 37 g 1-(6'-Acetamino-2'-methyl-chinoly-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248"C (unter Zersetzung). q) Man setzt 30,9 g 4-Chlor-2-styryl-6-äthoxy-chinolin in 250 ml Eisessig mit 9,3 g Thiosemicarbazid um und erhält 22 g 1-(2'-Styryl-6'-äthoxy-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 272"C (unter Zersetzung).
  • Beispiel 2 1 (2'-Amino-6'-methyl-pyrimidyl-4') thiosemicarbazid Man löst 14,3 g 2-Amino-6-methyl-4-chlor-pyrimidin in 250 ml heißem Eisessig, fügt 9,1 g Thiosemicarbazid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad. Schon nach 5 Minuten scheidet sich das in der Hitze schwer lösliche Hydrochlorid des l-(2'-Amino-6'-methyl-pyrimidyl-4')-thiosemicarbazids aus, das nach dem Erkalten abgesaugt, mit Eisessig und Aceton gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 22 g; Schmelzpunkt: 235"C.
  • Beispiel 3 l-(5'-Chlor-8'-methoxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid Man erhitzt 24,2 g 4,5-Dichlor-8-methoxy-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 9,1 g Thiosemicarbazid im Ölbad 6 Stunden lang am Rückfluß, dampft die klare Lösung alsdann im Vakuum ein, fügt zum Rückstand Aceton, saugt ab und wäscht mit Aceton nach. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad erhält man 24 g 1-(5'-Chlor-8'-methoxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208"C (unter Zersetzung).
  • Beispiel 4 1-(as-Benzotriazinyl-3)-thiosemicarbazid Man setzt 5,4 g 3-Chlor-as-benzotriazin in 50ml Eisessig mit 7 g Thiosemicarbazid gemäß der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift um. Der Überschuß an Thiosemicarbazid ist hier nötig, um einen glatten Verlauf der Reaktion zu gewährleisten, da das kaum basische Benzotriazin die bei der Reaktion entstehende Salzsäure nicht genügend zu binden vermag. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch Verrühren mit heißem Methanol erhält man 5 g 1 -(as-Benzotriazinyl-3)-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 214"C (unter Zersetzung).
  • Beispiel 5 1 [6'-(fl-Carboxy-propionamido)-2'-methyl-chinolyl-4'jthiosemicarbazid Man setzt 25g 4-Chlor-6'-(fl-carboxy-propionamido)-chinaldin in 250 ml Eisessig mit 8,5 g Thiosemicarbazid gemäß der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift um und erhält 25 g 1-[6'-(ß-Carboxy-propionamido)-2'-methyl-chinolyl-4']-thiosemicarbazid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 238"C (unter Zersetzung).
  • Das für diese Reaktion benötigte 4-Chlor-6'-(ß-carboxy-propionamido)-chinaldin gewinnt man, indem man 19, 2 g 4-Chlor-6-amino-chinaldin in 100 ml Aceton mit 11 g Succinanhydrid eine Stunde am Rückfluß erhitzt, nach dem Erkalten absaugt, mit Aceton nachwäscht und auf dem Dampfbad trocknet.
  • Man erhält so 26 g des Ausgangsstoffes 4-Chlor-6'-(fl-carboxy-propionamido)-chlnaldin vom Schmelzpunkt 195"C (unter Zersetzung).
  • Beispiel 6 1 -(5'-Chlor-8'-methoxy-2'-methyl-chlnolyl-4') thiosemicarbazid Man erhitzt 8 g 4,5-Dichlor-8-methoxy-chinaldin in 100 ml Äthylalkohol mit 3,3 g Thiosemicarbazid 1 Stunde auf dem Dampfbad. In der Hitze bildet sich nach kurzer Zeit eine Fällung, die nach Abkühlen abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet wird. Durch Verrühren mit 30 ml konzentrierter Salzsäure erhält man daraus 8,5 g 1- (5'-Chlor-8'-methoxy-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid.
  • Die aus diesem Hydrochlorid durch Verrühren der Suspension in kaltem Wasser mit wäßrigem Ammoniak erhältliche Base ist nach Zersetzungspunkt und Infrarotspektrum identisch mit der nach Beispiel 3 gewonnenen Base.
  • Beispiel 7 I-(6'-Chlor-2'-methyl-chinolinyl-4')-thiosemicarbazid Man erhitzt 5,25 g 4,6-Dichlor-chinaldin in 25 ml Dimethylformamid mit 2,5 g Thiosemicarbazid eine halbe Stunde auf dem Dampfbad. Aus der entstandenen rotbraunen Lösung fällt nach kurzer Zeit ein Niederschlag, der nach dem Erkalten abgesaugt, in Wasser suspendiert und mit wäßrigem Ammoniak verrührt wurde. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser resultieren 6,5 g l-(6'-Chlor-2'-methylchinolinyl-4')-thiosemicarbazid als freie Base, die nach Zersetzungspunkt und Infrarotspektrum mit der entsprechenden im Beispiel 1 erwähnten identisch ist.
  • Beispiel 8 1-(6'-Chlor-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid Eine wäßrige Suspension von 5,25 g 4,6-Dichlorchinaldin und 2,5 g Thiosemicarbazid in 50 ml Wasser wird in Gegenwart einer katalytischen Menge Salzsäure eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich ein dicker Niederschlag von 1-(6'-Chlor-2'-methyl-chinolyl-4')-thiosemicarbazid-hydrochlorid aus. Die daraus gewonnene freie Base ist in ihren Eigenschaften mit denen der nach Beispiel 7 erhaltenen identisch.

Claims (1)

  1. Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbaziden der allgemeinen Formel worin Het einen stickstoffhaltigen quasiaromatischen 6-Ring mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen, gegebenenfalls mit ankondensiertem aromatischem carbocyclischem 6-Ring, bedeutet, wobei der Heterocyclus in cc- oder y-Stellung zu einem Stickstoffatom mit dem angegebenen Thiosemicarbazidrest substituiert ist und außerdem durch Amino-, Styryl- oder niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann und wobei der gegebenenfalls ankondensierte Carbocyclus Chlor, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-oder Acylaminogruppen tragen kann, d a d II r c h g e k e n n z ei c h n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het - C1 worin Het die angegebene Bedeutung hat und das Chloratom in n- oder y-Stellung zu einem Stickstoffatom steht, mit Thiosemicarbazid in einem polaren Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt.
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