DE1156408B - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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DE1156408B
DE1156408B DEO7493A DEO0007493A DE1156408B DE 1156408 B DE1156408 B DE 1156408B DE O7493 A DEO7493 A DE O7493A DE O0007493 A DEO0007493 A DE O0007493A DE 1156408 B DE1156408 B DE 1156408B
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DE
Germany
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steroids
progesterone
production
hydroxylated
deoxycorticosterone
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Application number
DEO7493A
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English (en)
Inventor
Frank L Weisenborn
Allen L Laskin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Olin Corp
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Olin Corp
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Publication date
Application filed by Olin Corp filed Critical Olin Corp
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00Preparation of steroids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von A-nor-ll-Desoxycorticosteron und dessen 21-Estern, der all,2emeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen ist.
  • Die erfindungsgemäß durchgeführte Hydroxylierung von A-nor-Progesteron in 21-Stellung erfolgt nach an sich bekannten Gärungsverfahren, bei denen Mikroorganismen verwendet werden, die Steroide in 21-Stellung selektiv hydroxylieren. Zu brauchbaren Mikroorganismen gehören z. B. Wojnowicia graminis (NRRL Nr.2472), Ophiobolus herpotrichus (vom »Centralbureau voor Schimmelculturese, Baarn, Holland, zu beziehen [keine Kulturnummerl) und Aspergillus niger (American Type Culture Collection Nr. 9142). Die Vergärung erfolgt mit Hilfe von Nährmedien, die der sich entwickelnden K ultur Kohlenstoff, Stickstoff und Energie zuführen können. Die Temperatur während der Vergärung ist in normalen. Grenzen nicht kritisch, wird jedoch vorzugsweise bei etwa 22 bis 30`C gehalten. Das A-nor-Progesteron wird einer lebenden Kultur von Mikroorganismen zugesetzt, die etwa 24 Stunden bebrütet wurde. Es kann als solches oder in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel, wie N,1,\1-Dimethylformamid, zugesetzt werden. Nach der Zugabe wird die Kultur bis zu einer Woche weiter bebrütet. In den meisten Fällen genügen jedoch 72 Stunden zur Erzeugung des Endproduktes, das dann nach üblichen Extraktionsverfahren abgetrennt merden kann.
  • Das abgetrennte A-nor-1 l-Desoxycorticosteronkann als solches verv#endet oder es kann nach an sich bekannten Methoden in 21-Stellung verestert werden, und zwar mit Acylierungsmitteln, die den Acylrest R der vorstehciiden allgemeinen Formel enthalten.
  • Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten A-nor-Progesterons ist von Weisenborn und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc., 81 (1959), S. 1960, beschrieben worden.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der vorstehenden Formel sind als pharmazeutische Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer sehr brauchbarer Verbindungen geeignet. So zeigen das .A-nor-11-Desoxycorticosteron@und dessen 21-Ester eine mineralcorticoide Wirkung und sind daher zur Behandlung von Krankheiten, die durch Nebennierenrindeninsuffizienz, z. B. die Addisonsche Krankheit, gekennzeichnet sind, geeignet. Sie können peroral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, in den erforderlichen Dosierungen verabreicht «erden.
  • Das folgende Beispiel erli; utert das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel A-nor-11-Desoxycort icosteron A. Vergärung Oberflächenwachstum von je fünf 2 Wochen alten Schrägagarkulturen von Aspergillus niger (American Type Culture Collection Nr.9142), die als Nährmedium (A)
    Glucose ..................... . ... 10 g
    Hefeextrakt ...................... 2,5
    K,HPO. .... .. . . ...... .. . .. . ..... 1 g
    Agar ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 g
    Destilliertes Wasser . . . . . . . . . . . . auf 1 1
    enthielten, wird in 2,5 ccm einer wäBrigen Lösung von 0,01 °/o Natriumlaurylsulfat suspendiert. Anteile von 1 ccm dieser Suspension werden dann zum Animpfen von je 50 ccm des folgenden sterilisierten Mediums (B) verwendet, die sich in 250 ccm fassenden Erlenmeyer-Kolben befinden:
    Glucose ......................... 109
    Maisquellwasser . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
    NH,H,POQ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 g
    Hefeextrakt ... .................. 2,5 g
    CaCO3 . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . 2,5 g
    Sojabohnenöl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,2 g
    Destilliertes Wasser . . . . . . . . . . . . auf 1 1
    Nach 14stündigem Bebrüten bei 25°C unter fortwährender Drehbewegung (280 U/min; Halbmesser 5 cm) werden 10°/oige Übertragungen (Volumen/ Volumen) auf 67 je 250 ccm fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt, die jeweils 50 ccm des frisch sterilisierten Mediums (B) und 300 y (Mikrogramm) je Kubikzentimeter A-nor-Progesteron enthalten. Das Steroid wird zugesetzt, indem jeder Kolben mit 0,25 ccm einer sterilen Lösung des Steroids in N,N-Dimethylformamid versetzt wird, die 60 mg je Kubikzentimeter des Steroids enthält. Nach 72stündigem weiterem Bebrüten wird der Inhalt der Kolben zusammengegossen und durch ein Seitz-Klärfilter filtriert. Die Kolben, das Myzel und die Filter werden aufeinanderfolgend mit 50 ccm Anteilen warmem Wasser gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer haben ein Volumen von 2925 ccm. B. Abtrennung und Kennzeichnung Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer (2925 ccm) werden dreimal mit Anteilen von je 1 I Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 662 mg eines rohen öligen Materials zurückbleiben. Weitere 487 mg des Rohproduktes werden durch Extrahieren der Myzelmasse mit 11 CHC13 erhalten. Das vereinigte Produkt (l,149 g) wird in Benzol gelöst und an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren der Säule mit zunehmenden Mengen Chloroform in Benzol werden 260 mg A-nor-11-Desoxycorticosteron erhalten, das aus einer Mischung von Aceton und Hexan in farblosen Platten kristallisiert und die folgenden Eigenschaften besitzt: Fp. 148 bis 149°C; [a]D _ +76° (Chloroform); i#'". $°@' = 234 m#t (log e = 4,21); hmax 1, - 2,94, 5,86, 5,98 und 6,19 m#t.
  • C2oH2803
    Berechnet ... C 75,910/0, H 8,92 °/o;
    gefunden ... C 76,22 °/o, H 8,99 °/0.
    21-Acetyl-A-nor-11-desoxycorticosteron 100 mg A-nor-I 1-Desoxycorticosteron werden in 3 ccm Pyridin und I ccm Essigsäureanhydrid gelöst, worauf die Lösung über Nacht stehengelassen wird. Nach dem Abtrennen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformauszug wird mit 0,5 n-Salzsäure und 5 °/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan gereinigt, wobei 21-Acetyl-A-nor-Il-desoxycorticosteron erhalten wird. Fp. 207,5 bis 208°C; [a]ö = +92° (CHCl3); @@max@' = 5,73, 5,80, 5,88 und 6,16 m#L.
    Berechnet . . C 73,71 °/o, H 8,44°/a;
    gefunden ... C 73,66 °/o, H 8,52 °/o-

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daB A-nor-Progesteron in 21-Stellung mit Hilfe von Mikroorganismen in an sich bekannter Weise hydroxyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ebenfalls bekannter Weise verestert wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1022 586, 1027 667; britische Patentschrift Nr. 767 360; Helv. Chim. Act., 37, 1548ff. (1954); Experientia, 11, 219f (1955); Arch. Bioch. Biop. Inp., 62, 109 (1956); Naturwiss., 43, 39 (1956); Bacteriol. Proc., 56, 33 (1956).
DEO7493A 1959-06-30 1960-06-29 Verfahren zur Herstellung von Steroiden Pending DE1156408B (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB767360A (en) * 1953-12-04 1957-01-30 Mercx & Co Inc Oxygenated steroid compounds
DE1022586B (de) * 1954-07-02 1958-01-16 Ciba Geigy Verfahren zur Einfuehrung von Sauerstoff in Steroide
DE1027667B (de) * 1954-07-15 1958-04-10 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung polyoxigenierter Pregnane

Patent Citations (3)

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