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Verfahren zur Herstellung von entzündungs-und ödemhemmenderi Salzen
der Pentadecen-und Heptadecensäuren 4 Es wurde gefunden, daß die Salze der cis-9-Pentadecensäure
und dercis-9-Heptadecensäure mit physiologisch verträglichen Basen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen zeigen nämlich im menschlichen und tierischen
Körper eine entzündungs-und ödemhemmende Wirkung. Bei der Prüfung der biologischen
Wirkung dieser Verbindungen wurde im Tierversuch vorzugsweise das Hauttaschengranulom
der Ratte (nach Selye, vgl. Progress in Hormone Research, Bd. 8, 1953, S. 117 ;
Journal Amer. Med. Association, Bd. 152,1953, S. 1207) verwendet. Der biologische
Versuch wurde mit einheitlich entwickelten Ratten durchgeführt.
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Den Ratten wurden in der Narkose, erzeugt durch intraperitoneales
Einspritzen von 50 mg je Kilogramm Ratte des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5- (l-methyl-2-butyl)-thiobarbitursäure,
bekannt unter dem Warenzeichen » Trapanal «, nach dem Rasieren und Jodieren der
Rückenhaut etwa 15 ccm Luft aus steriler Spritze subkutan unter die Rückenhaut verabfolgt.
Unmittelbar anschließend erfolgte unter sterilen Bedingungen jeweils durch die gleiche
Kanüle die Zufuhr von zuerst 0,5 ccm 1°/oigem Crotonöl in Olivenöl, dann von 5 mg
des Natriumsalzes einer der nachstehenden Säuren a) bis d) in die Hauttasche,-wobei
die 5 mg Natriumsalz in 0,5 ccm Wasser gelöst worden waren und der pH-Wert der Lösung
7,8 betrug. Die Tötung der Ratten erfolgte 96 Stunden nach dem Versuchsbeginn. Die
histologische Aufarbeitung der getöteten Ratten wurde wie üblich durchgeführt.
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Die Auswertung erfolgte auf Grund der histologischen Befunde. Die
Breite des Granulationsgewebswalles und das aus der Kerndichte abzuleitende Maß
für die Stärke der Entzündung dienten als Grundlage für die Bewertung.
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Die Wertungsziffer 0 bedeutet keine Hemmung, 1 eine geringe bzw.
angedeutete, 2 eine deutliche und 3 eine völlige Unterdrückung der Entzündung und
Granulationsgewebebildung. In Zweifelsfällen wurden abgestufte Werte wie 0,5,1,5,2,5
verteilt.
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Den Vergleichstieren wurde jeweils nur Crotonöl verabfolgt.
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Auf Grund der vorstehenden Bewertung ergaben sich für die angewandten
Säuren folgende Ergebnisse : (s. nebenstehende Tabelle) Daraus ergibt sich, daß
von den geprüften Säuren nur das Natriumsalz der cis-9-Heptadecensäure eine eindeutige
Hemmwirkung auf die Granulationsgewebsentstehung ausübt. Vergleichsweise entspricht
sie quantitativ etwa der Wirkung des Bernsteinsäurehalbesters des l, 4-Pregnadien-11p,
17a, 21-triol-3,20-dions (bekannt unter der Bezeichnung » Prednisolon «) im Granulomtaschentest.
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Auf die gleiche Weise wurden auch die Natriumsalze der geradzahligen
und ungeradzahligen gesättigten Fettsäuren mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen geprüft
; sie zeigten sämtlich keine Wirkung (Wertziffer 0). Gleichfalls unwirksam waren
die Natriumsalze anderer (nicht in der Tabelle aufgeführter) ungesättigter Fettsäuren,
wie der Ölsäure, Palmitoleinsäure, Tetradecen-und Dodecensäure.
| In die |
| Hauttasche |
| Eingespritzte Verbindung eingespritzte wertungs- |
| Menge ziffer |
| mg |
| NurCroton6l...............-0 |
| Natriumsalz der |
| a) Stearolsäure 5 0 |
| b) Linolsäure 5 0 |
| Linolsäure 100 0 |
| c) Undecylensäure 5 0 |
| Undecylensäure 100 0 |
| d) cis-9-Heptadecensäure 5 1,5 bis 2 |
In klinischen Untersuchungen ergab sich, daß die neuen Salze eine
gute Wirksamkeit in bezug auf das Heilungsvermögen bei Hautschäden, z. B. infolge
akuter oder chronischer Hautentzündung (Dermatitis), der Verwendung von Gipsbinden,
infizierter Wunden oder Brandwunden niederen Grades, besitzen.
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Es ist überraschend, daß die Salze nach der Erfindung befähigt sind,
im menschlichen und tierischen Körper Wirkungen der erwähnten Art auszuüben. Es
war lediglich bisher bekannt, daß die niedermolekularen Fettsäuren, wie die Undecylensäure,
eine fungizide Wirkung und die höhermolekularen Fettsäuren, die in ihrem Molekül
einen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie die Chaulmoograsäure, eine
antilepröse und antituberkulöse Wirkung besitzen. Hiervon ausgehend, hat man auch
schon Salze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins mit Propionsäure, Caprylsäure,
Undecylensäure, Chaulmoograsäure und Hydnocarpussäure hergestellt und dadurch die
Wirksamkeit des Streptomycins bzw. des Dihydrostreptomycins gegen Typhus, Lepra
und Tut. rkulose verbessert. Diese bekannten Tatsachen ließen nicht die vorerwähnten
Wirkungen der Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure mit
physiologisch verträglichen Basen voraussehen.
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Nach dem Verfahren der Erfindung werden nun entzündungs-und ödemhemmende
Salze der Pentadecen-und Heptadecensäuren dadurch hergestellt, daß man die cis-9-Pentadecensäure
oder die cis-9-Heptadecensäure in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch
verträglichen Base in ein Salz überführt.
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Als Säuren zur Herstellung der Salze nach der Erfindung werden die
cis-9-Pentadecensäure und die cis-9-Heptadecensäure verwendet. Dabei ist zu beachten,
daß frühere Angaben im Schrifttum, die bezüglich dieser beiden Säuren gemacht worden
sind, unrichtig sind. So ist il Nature, Bd. 175,1955, S. 737, ein Verfahren beschrieben,
nach welchem die cis-9-Heptadecensäure aus bestimmten tierischen Fetten hergestellt
werden sollte. Bei diesem Verfahren wurde eine Fraktion abgetrennt, die aus den
in den tierischen Fetten enthaltenen, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit
17 Kohlenstoffatomen bestand. Um diese Fraktion zu zerlegen, wurde sie einer Tieftemperaturkristallisation
aus Aceton unterworfen. Dabei wurden gesättigte, einfach ungesättigte und zweifach
ungesättigte Säuren erhalten. Wahrscheinlich handelte es sich bei den einfach ungesättigten
Säuren um Ölsäure und bzw. oder trans-9-Heptadecensäure. Die cis-9-Heptadecensäure
kann bei diesem Verfahren nicht abgetrennt worden sein, da diese Säure, wie durch
eigene Versuche festgestellt worden ist, aus acetonischen und ätherischen 10"/oigen
Lösungen selbst bei Temperaturen von-78°C nicht auskristallisiert. Die trans-9-Heptadecensäure
beginnt dagegen aus acetonischen Lösungen bei-20°C auszukristallisieren. Nach den
Angaben im Journal of the Chemical Society, Bd. 1951, S. 1079 und folgende, soll
die cis-9-Heptadecensäure auf synthetischem Wege erhalten worden sein. In dieser
Literaturstelle wird angegeben, daß die cis-9-Heptadecensäure einen Schmelzpunkt
von 13 bis 13,5 °C und das daraus hergestellte Lithiumsalz einen Schmelzpunkt von
189°C besitze. Wie jedoch in der Erfindung festgestellt wurde, schmilzt die
cis-9-Heptadecensäure
bei 7,7 bis 8°C und deren Lithiumsalz bei 232 bis 239°C. Es wurde ferner gefunden,
daß die cis-und die trans-9-Heptadecensäure sich durch ihre Ultrarotspektren eindeutig
unterscheiden lassen, da die trans-Form eine kennzeichnende Absorptionsbande bei
962 cm-1 = 10,4 p zeigt, die bei der cis-Form fehlt. Wenn man das in der vorstehend
genannten Literaturstelle beschriebene Lithiumsalz im Ultrarotspektrum prüft, ergibt
sich, daß es zu mindestens 30°/o aus der trans-9-Hept decensäure besteht.
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Die cis-9-Pentadecensäure und die cis-9-Heptadecensäure können aus
natürlichen Ausgangsstoffen und auf synthetischem Weg hergestellt werden. Die Herstellung
aus natürlichen Ausgangsstoffen, wie pflanzlichen oder tierischen Fetten und Ölen,
ist unwirtschaftlich, weil der Gehalt der natürlichen Ausgangsstoffe an den zu gewinnenden
Säuren zu gering ist. Außerdem müssen Destilliersäulen mit mindestens 30 theoretischen
Böden verwendet werden, um die Zwischenläufe zwischen den bekannten ungesättigten
Tetradecen- (=Myristoleinsäure), Hexadecen- (=Palmitoleinsäure) und Octadecensäuren
(=Ölsäure) scharf trennen zu können. Die Herstellung auf synthetischem Weg ist technisch
und wirtschaftlich vorteilhafter. Besonders geeignet ist die Herstellung durch selektive
Hydrierung der 9-Pentadecinsäure und der 9-Heptadecinsäure, da hierbei ausschließlich
die cis-Formen gebildet werden und damit die schwierige Abtrennung der cis-von den
trans-Isomeren vermieden wird.
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Die Salze der cis-9-Heptadecensäure und der cis-9-Pentadecensäure
werden dadurch hergestellt, daß man eine dieser beiden Säuren oder ein Salz einer
dieser Säuren mit einer physiologisch unschädlichen Base oder einem Salz einer solchen
Base zu dem fettsauren Salz der Base umsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in
Wasser bei Zimmertemperatur.
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Als salzbildende Reste werden im Hinblick auf die pharmakologische
Verwendung der neuen Salze solche Kationen verwendet, die gegenüber dem menschlichen
oder tierischen Körper physiologisch verträglich sind. Außerdem sollen die salzbildenden
Reste vorzugsweise so ausgewählt werden, daß die daraus gebildeten Salze eine gute
Wasserlöslichkeit besitzen. Die Alkalimetallsalze, wie des Natriums und Kaliums,
sind gut wasserlöslich ; aber auch die Calcium-, Magnesium-oder Aluminiumsalze sowie
Salze organischer Basen sind herstellbar. Geeignete organische Basen sind Äthanolamin,
Äthylendiamin, p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester (bekannt unter der Handelsbezeichnung
» Procain «) und Morpholin. Nach einer bevorzugtenAusführungsform der Erfindung
werden als Salzbildner solche Basen verwendet, die eine die Wirkung der neuen Salze
ergänzende, eigene Wirkung besitzen. Hierzu gehören z. B. das Streptomycin, Dihydrostreptomycin
und die p-Aminosalicylsäure.
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Die neuen Salze werden vorzugsweise in der Form von wäßrigen Lösungen,
wie physiologischen Kochsalzlösungen, intravenös oder intramuskular eingespritzt.
Die Ampullen enthalten z. B. 2,5 mg des fettsauren Salzes je 5 ccm Lösung. Je Tag
wird die Menge von einer bis zwei Ampullen verabreicht.
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Jedoch wurden im Tierversuch auch bei wesentlich höheren Gaben keine
Unverträglichkeitserscheinungen beobachtet. Man kann auch Ampullen mit z. B.
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45 mg fettsaurem Salz je 1 ccm Lösung herstellen.
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Diese Lösungen haben den Vorzug, daß sie isotonisch sind und ohne
die Zugabe von Fremdkörpern hergestellt und verwendet werden können. Die Zugabe
von Natriumchlorid ist bei der Herstellung dieser hochkonzentrierten Lösungen zu
vermeiden, weil dieses auf die Fettsäuren ausfällend wirkt. Soweit die Salze in
Wasser schwer löslich sind, können sie auch in der Form von Aufschlämmungen verabreicht
werden. Die neuen Salze können ferner peroral in der Form von Tabletten, Dragées,
Vaginalkugeln, Zäpfchen, Wasser-in-Ol-Emulsionen oder Salben angewendet werden.
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Bei der Behandlung von Wunden, besonders Brandwunden und solchen
mit schlechter Heilneigung, wie » Ulcera cruris «, hat sich die Anwendung der Natriumsalze
der cis-9-Heptadecensäure bzw. der cis-9-Pentadecensäure in der Form einer Salbe
bewährt.
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Für die nachstehend beschriebene Herstellung der cis-9-Pentadecensäure
und cis-9-Heptadecensäure wird Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 1 In einen 3 1 fassenden Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter,
Gaseinleitungsrohr und Metallkühler, der mit Aceton und Trockeneis gekühlt wird,
werden 1,5 l nüssiges Ammoniak gegossen und unter Rühren 0,3 g Ferrinitrat und 1
g Natrium gegeben. Nach dem Durchsaugen von trockener Luft ist die Lösung nach wenigen
Minuten farblos. Danach werden 14,6 g Natrium in kleinen Anteilen zugegeben. Nach
30 Minuten wird 1 g Natriumperoxyd zugefügt.
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Nach 3 Stunden ist die Überfuhrung von Natrium in Natriumamid beendet.
In diese Lösung werden 0,5 Mol (63 g) des Alkins der Formel CH3- (CH2) 6-C a CH
im Verlauf von 2 Stunden getropft und nach weiterem dreistündigem Rühren 0, 54 Mol
(140 g) Chlorjodheptan der Formel Cl- (CH2) 7-J im Verlauf von 4 bis 5 Stunden zugegeben.
Nachdem das Rühren 4 Stunden fortgesetzt worden ist, wird die Mischung bei Raumtemperatur
stehengelassen, um das Ammoniak zu verdampfen. Nach dem Zusatz von 150 ccm Wasser
wird die Mischung filtriert und die organische Schicht mit Äther ausgeschüttelt,
der Äther abgedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an
l-Chlor-8-hexadecin der Formel Cl- (CH2) 7-C---C- (CH2) 6-CHs deHseCI, beträgt 53°/o
; Kp. 1, 2 = 139 bis 141°C ; Chlorgehalt 13,8°/o.
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Zu einer Lösung von 0,33 Mol Natriumcyanid in 25 ccm Wasser werden
115 ccm 95°/Oiges Äthanol und 0,15 Mol (40g) 1-Chlor-8-hexadecin gegeben.
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Die Mischung wird unter Rückfluß etwa 15 Stunden gekocht, bis die
Bildung von Natriumchlorid beendet ist. Hierauf werden 20 g Natriumhydroxyd zugegeben,
und die Mischung wird noch 15 Stunden gekocht.
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Der Alkohol wird dann abdestilliert, Wasser zugegeben und die alkalische
Lösung mit Äther ausgeschüttelt, dann mit5normaler wäßriger Salzsäure angesäuert
und wiederum ausgeäthert. Die Ausbeute
an 9-Heptadecinsäure beträgt 35 g mit dem
Schmelzpunkt 42,8 bis 43,5°C.
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Eine alkoholische Lösung von 4,8 g 9-Heptadecinsäure wird unter dem
Druck von 3 at Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. 1 Mol Wasserstoff
wird in wenigen Minuten aufgenommen, dann wird die Reaktion beendet. Nach der Entfernung
des Katalysators wird der Alkohol abdestilliert und die erhaltene cis-9-Heptadecensäure
durch Destillation im Hochvakuum gereinigt.
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Die cis-9-Heptadecensäure besitzt folgende Kennzahlen : Jodzahl 94,1
; Brechzahl 1,4593 ; Schmelzpunkt = 7,7 bis 8,0°C ; der Siedepunkt liegt zwischen
dem der Palmitoleinsäure und der Ölsäure.
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Der aus der freien Fettsäure hergestellte Methylester hat die Jodzahl
89,52, den Schmelzpunkt-30, 8 bis-30, 3°C und die Brechzahl n20° = 1,4512.
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Herstellung und Eigenschaften der Salze der cis-9-Heptadecensäure
Kaliumsalz Das Kaliumsalz wird dadurch hergestellt, daß man 0,1 Mol (26,8 g) cis-9-Heptadecensäure
in 100 ccm Methanol löst und zu dieser Lösung 100 ccm einer methanolischen 1 n-Kaliumhydroxydlösung
gibt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Wasserstrahlpumpenvakuum oder auf
dem siedenden Wasserbad bei Normaldruck wird das Kaliumsalz farblos erhalten.
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Die Bestimmung der Eigenschaften des Kaliumsalzes erfolgte bei 19,
5° C.
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Löslichkeit in Äthanol : 0,216 g je Kubikzentimeter Athanol ; 1 ccm
der Lösung enthält also 0,171 g Kaliumsalz.
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Löslichkeit in Methanol : 0,442 g je Kubikzentimeter CH30H.
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Löslichkeit in Wasser : Nicht bestimmbar ; beim Einrühren des Salzes
entstand eine durchsichtige Gallerte, die 0,253 g Salz je Gramm Gallerte, entsprechend
0,338 g Salz je Kubikzentimeter Wasser, enthielt.
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Schmelzverhalten : Wird bei ungefähr 190 bis 220° C zunehmend braun,
sintert bei etwa 270° C und schmilzt bei 305 bis 310°C.
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Natriumsalz Das Natriumsalz wird in der gleichen Weise hergestellt.
Es werden 2,66 g cis-9-Heptadecensäure in 20 ccm Methanol gelöst, und die Lösung
wird zu 10 ccm einer wäßrigen 1 n-Natronlauge gegossen.
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Die erhaltene klare, methanolisch-wäßrige Lösung wird im Wasserstrahlpumpenvakuum
von 12 mm Quecksilbersäule bei einer Badtemperatur von 40°C eingedampft.
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Die Eigenschaften des Natriumsalzes wurden bei 19,5°C bestimmt.
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Löslichkeit in Athanol : 0,02 g je Kubikzentimeter Äthanol.
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Löslichkeit in Methanol : 0,03 g je Kubikzentimeter Methanol.
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Löslichkeit in Wasser : 0,042 g je Kubikzentimeter Wasser ; pH-Wert
(Lyphanpapier) = 8,5.
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Schmelzverhalten : Keine Veränderung bis 152°C, alsdann allmähliches
Schmelzen unter Zersetzung (Braunfärbung) ; bis 170°C größtenteils geschmolzen ;
Schmelze aber erst bei ungefähr 200°C völlig homogen.
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Lithiumsalz F. = 232 bis 239°C.
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Kristallform : Drusen, die aus breiten Nadeln bestehen.
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Aluminit nsalz Alle Bestimmungen erfolgten bei 17°C.
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Die gesättigten Lösungen in Äthanol enthalten 0,0005 g je Kubikzentimeter
Lösung ; in Methanol 0,0007 g je Kubikzentimeter Lösung und in Wasser 0,0007 g je
Kubikzentimeter Lösung.
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Schmelzverhalten : Ab 230° C Zersetzung (Braun-bis Schwarzfärbung)
; bei langsamem Erhitzen (etwa 4°C je Minute) bis 450°C keine Verfliissigung.
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Magnesiumsalz Bestimmung erfolgte bei 17°C.
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Löslichkeit in Wasser : 0,0010g je Kubikzentimeter Lösung ; pH-Wert
(MERCK) = 9,0.
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Schmelzverhalten : Sintert bei 63°C ; bei 69 bis 71°C VerHiüssigung
; keine Verfärbung ; erstarrt glasig.
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Calciumsalz Bestimmung erfolgte bei 17°C.
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Löslichkeit in Wasser : 0,002 g je Kubikzentimeter Lösung.
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Schmelzverhalten : Sintert bei 95 bis 105°C ; schmilzt bei 106 bis
108°C ; keine Verfärbung ; erstarrt beim Abkühlen auf 40°C noch nicht.
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Die Eigenschaften einiger organischer Salze der cis-9-Heptadecensäure
sind in den Beispielen 2 und 3 beschrieben.
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Beispiel 2 Dihydrostreptomycin-und Streptomycinsalze Aus dem handelsüblichen
Dihydrostreptomycinsulfat, (C21H4O012N7) 2 (SO4) 3, bzw. Streptomycinsulfat wird
die freie Base dadurch gewonnen, daß man entweder das Sulfation mit der äquivalenten
Menge Bariumhydroxyd, Ba (OH) 2, als schwerlöslichen Niederschlag aus der wäßrigen
Lösung entfernt und dadurch die wäßrige Lösung der freien Base erhält oder aber,
daß man das Sulfation an stark basische Ionenaustauscher, bekannt unter der Handelsbezeichnung
» Amberlit 400,410 «, bindet und so die Lösung der freien Base gewinnt.
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Diese Lösung, deren pH-Wert etwa 12,2 beträgt, wird mit der äquivalenten
Menge der cis-9-Heptadecensäure, C17H3202, oder der cis-9-Pentadecensäure, Ci5H2s02,
oder aber mit Gemischen dieser Säuren mit anderen Anionen, wie Sulfat, Chlorid,
Acetat, Formiat, neutralisiert.
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Auf 1 Mol des Dihydrostreptomycins oder Streptomycins benötigt man
3 Mol der Carbonsäure C17H32O2 oder Cl5H2s02 oder eines anderen Anions (Chlorid,
Acetat, Formiat) bzw. benötigt man ll/2 Mol eines zweifach negativ geladenen Anions
wie beim Sulfat.
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Es lassen sich somit mit den Carbonsäuren C17H3202 oder CisH2sO2
mehrere Salze in verschiedenen stöchiometrischen Verhältnissen wie 1 : 1, 1 : 2
und 1 : 3 herstellen. Bei dem stöchiometrischen Verhältnis von 1 Mol Dihydrostreptomycin
oder Streptomycin zu 1 Mol C17Ha202 oder C15H2802 und dem Verhältnis 1 Mol Dihydrostreptomycin
oder Streptomycin zu 2 Mol C17H32O2 oder C15H2802 werden die neutralen Salze dadurch
erhalten, daß die verbleibenden Ladungen der Base mit den entsprechenden stöchiometrischen
Mengen anderer Säuren neutraIisiert werden.
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50 mg Dihydrostreptomycinsulfat oder Streptomycinsulfat werden in
1 ccm Wasser gelöst ; der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 5,7. Zu dieser Lösung
tropft man eine äquivalente Menge, 0,95 ccm, einer n/5-Bariumhydroxydlösung, bis
der pH-Wert 12,2 bis 12,3 erreicht. Das ausgefallene Bariumsulfat wird abgeschleudert.
Die klare Lösung wird durch Zugabe von 1 Tropfen Bariumhydroxyd bzw.
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Schwefelsäure auf den Äquivalenzpunkt geprüft.
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Ist dieser erreicht, fällt weder auf Barium-noch Sulfationenzusatz
ein Niederschlag aus.
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In diese Lösung der freien Base werden zur Darstellung des basischen
Salzes im stöchiometrischen Verhältnis 1 : 1 18,5mg der Säure C17H3202 oder 16,4
mg der Säure C15H28O2 gegeben. Es entsteht eine kolloidale, beständige Lösung, deren
pH-Wert sich nach längerer Zeit, etwa 1 Stunde, auf den Endwert von 11,6 bis 11,8
einstellt.
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Das im Vakuum getrocknete Salz ist aus keinem Lösungsmittel kristallin
zu erhalten, zeigt in Pulverform keinen bestimmten Schmelzpunkt und färbt sich beim
Erhitzen auf etwa 150° C unter Zersetzung allmählich dunkel.
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Die Löslichkeit der Salze in Äthyl-und Methylalkohol ist gut ; in
Lipoidlösungsmitteln, wie Chloroform, Benzin, Benzol, Methylenchlorid, Äther, sind
sie unlöslich.
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Die vorstehend bereitete wäßrige Lösung kann zur Herstellung des
basischen Salzes im stöchiometrischen Verhältnis 1 Mol Base zu 2 Mol Säure mit den
gleichen Mengen, nämlich 18,5 mgderSäureCipHOs oder 16,4 mg der Säure Ci5H2802,
versetzt werden, wobei sich nach 120 Minuten ein pH-Wert von 9,6 einstellt und die
kolloidale Lösung auszuflocken beginnt.
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Die Löslichkeit der entstandenen Salze in Wasser ist jedoch geringer
als die der Salze mit dem stöchiometrischen Verhältnis 1 : 1, während sie in Lipoidlösungsmitteln
unverändert bleibt. Auch diese Salze sind amorph und zeigen keinen bestimmten Schmelzpunkt.
Sie zersetzen sich bei etwa 150°C langsam unter Braunfärbung.
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Zur Darstellung des neutralen Salzes aus 1 Mol Base und 3Mol Säure
werden die angegebenen Mengen der Carbonsäuren C17H3202 und C1sH2s02 zu der vorstehend
bereiteten wäßrigen Lösung gegeben, wobei der pH-Wert nach 4 Stunden 8,2 erreicht.
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Hierbei flockt die kolloidale Lösung teilweise aus.
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Nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum der Wasserstrahlpumpe von
etwa 12 mm Quecksilbersäule ist die Verbindung unlöslich in Wasser, gut
löslich
in Athanol und Methanol, mäßig löslich in Chloroform und Methylenchlorid, schlecht
löslich in Benzin und Benzol.
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Das amorphe Salz schmilzt zwischen 150 und 160° C unter Gelbfärbung,
die bei weiterem Erhitzen in eine Braunfärbung unter gleichzeitiger Zersetzung übergeht
; die optische Drehung [a] 20 ist-33 ° in Methanol.
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Beispiel 3 Gemischte Salze aus 1 Mol Dihydrostreptomycin oder Streptomycin,
1 Mol C17H3202 oder C1sH2802 und 2 Mol Acetat bzw.
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1 Mol Sulfat 50 mg Dihydrostreptomycinsulfat oder Streptomycinsulfat
werden in 1 ccm Wasser gelöst, mit 0,95 ccm einer n/5-Bariumhydroxydlösung wird
das Sulfation entfernt und die vom Niederschlag befreite Lösung mit 18,5 bzw. 16,4mg
der Säure C17H3202 oder C15H2802 versetzt und nach 1 stündigem Rühren die kolloidale
Lösung des zweibasischen Dihydrostreptomycinsalzes oder Streptomycinsalzes gewonnen.
Hierauf werden 2 Äquivalente Essigsäure in der Form von 0,66 ccm einer n/5-Essigsäurelösung
zugegeben, wobei sich der pH-Wert von 7,7 nach längerem Rühren einstellt und ein
amorpher Niederschlag entsteht.
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Nach dem Eindampfen der wäßrigen Lösung ist das entstandene Salz
gut löslich in Methanol und Äthanol, mäßig löslich in Wasser, schlecht löslich in
Lipoidlösungsmitteln, wie Chloroform, Benzin und Benzol ; die optische Drehung [a]
3° ist-39° in Methanol.
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Im Vergleich zu den im Beispiel 2 genannten neutralen Salzen ist
das gemischte Acetat in allen Lösungsmitteln besser löslich.
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Das in gleicher Weise dargestellte gemischte Sulfat ist im Gegensatz
zum Acetat sowohl in Wasser als auch in Lipoidlösungsmitteln schlechter löslich.
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Die gemischten Salze kann man auch darstellen, indem man nur ein
Drittel des stöchiometrischen Sulfatanteils mit Bariumhydroxydlösung fällt. Man
benötigt für 50 mg Dihydrostreptomycin oder Streptomycin 0,32 ccm einer n/5-Bariumhydroxydlösung.
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Der pH-Wert dieser Lösung beträgt etwa 10,0 und ist als Wendepunkt
in der elektrischen Titrationskurve von Dihydrostreptomycin-und Streptomycinsulfat
leicht zu erkennen. Das verbleibende monobasische Dihydrostreptomycinsulfat bzw.
Streptomycinsulfat wird nun mit der äquimolaren Menge der Säure Ci7Hs202 oder C15H2802
versetzt. Nach mehrstündigem Rühren entsteht unter Absinken des pH-Wertes auf 7,7
ein amorpher Niederschlag, der die gleichen Eigenschaften wie die zuvor beschriebenen
Salze hat.
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Das amorphe Salz aus 1 Mol cis-9-Heptadecensäure, 1 Mol Schwefelsäure
und 1 Mol Dihydrostreptomycin schmilzt zwischen 150 und 165°C unter Gelbfärbung
und zersetzt sich bei weiterem Erhitzen
unter Dunkelfärbung ; die optische Drehung
[a] D ist -39'ion Methanol.
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Beispiel 4 Die cis-9-Pentadecensäure wird durch selektive Reduktion
der 9-Pentadecinsäure erhalten, die durch Umsetzen des aus Heptinlithium mit 1,7-Jodchlorheptan
erhältlichen 1-Chlor-8-tetradecins mit Natriumcyanid und Verseifung hergestellt
werden kann.
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Die cis-9-Pentadecensäure besitzt folgende Kennzahlen : Die Jodzahl
beträgt 105,0 ; die Brechzahl 1,4565 ; der Schmelzpunkt +1, 4 bis +1, 8°C. Der Siedepunkt
liegt zwischen dem der Tetradecensäure und der Palmitoleinsäure. Der Methylester
hat die Jodzahl 99,13, den Schmelzpunkt von-36, 2 bis -35, 5°C und die Brechzahl
n20 = 1,4491.
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Die Salze der cis-9-Pentadecensäure haben die gleichen Eigenschaften
wie die der cis-9-Heptadecensäure.
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Das Kaliumsalz der cis-9-Pentadecensäure erhält man dadurch, daß
man 0,1 Mol (24,0g) cis-9-Pentadecensäure in 100 ccm Methanol löst und zu dieser
Lösung 100 ccm l normale methanolische Kalilauge gibt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe von 12 mm Quecksilbersäule erhält man das Kaliumsalz
als farbloses Pulver.
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Das Kaliumsalz der cis-9-Pentadecensäure entspricht im Aussehen dem
Kaliumsalz der cis-9-Heptadecensäure und besitzt eine geringfügig erhöhte Löslichkeit
in den üblichen Lösungsmitteln im Vergleich zu den Salzen der cis-9-Heptadecensäure.