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Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäureamid durch Hydrolyse
von 4-Cyanpyridin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäureamid
durch Hydrolyse des 4-Cyanpyridins.
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Es ist bekannt, Nicotinsäureamid durch teilweise Hydrolyse von 3-Cyanpyridin
mittels einer solchen Menge an wässeriger Alkalilösung herzustellen, die eine größere
Menge von Nicotinsäureamid als von Nicotinsäuresalz erzeugt, jedoch nicht ausreicht,
um eine vollständige Hydrolyse des Nicotinsäureamids zu bewirken. Als Alkalien wurden
dabei verhältnismäßig leicht lösliche Verbindungen, wie Ammoniak, ein Alkalihydroxyd,
Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkaliborat, sekundäres Alkaliphosphat, Alkalinicotinat,
die Alkalisalze der Essigsäure oder anderer organischer Säuren, die Erdalkalihydroxyde
und auch organische Basen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, verwendet. Bei Versuchen,
diese Katalysatoren zur Hydrolyse von 4-Cyanpyridin zu Isonicotinsäureamid anzuwenden,
wurden jedoch unbefriedigende Resultate erhalten. Diese alkalischen, in Wasser mehr
oder weniger leicht löslichen Verbindungen setzen sich mit der ihnen gleichwertigen
Menge von Isonicotinsäureamid unter Bildung eines Salzes der Isonicotinsäure und
unter Freimachung von Ammoniak um, was einen erheblichen, der angewendeten Menge
Katalysator entsprechenden Verlust an dem gewünschten Produkt zur Folge hat. Ferner
katalysieren die alkalischen Verbindungen die weitergehende Hydrolyse des Amids
zum Ammoniumsalz, was einen noch größeren Verlust an Amid bewirkt, wodurch bei dem
bekannten Verfahren die Ausbeute, bezogen auf nicht wiederzugewinnendes 4-Cyanpyridin,
noch weiter verringert wird.
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Der Hauptwert des neuen Verfahrens liegt in seinen hohen Ausbeuten,
bezogen auf umgewandeltes oder nicht wiederzugewinnendes 4-Cyan-pyridin, da das
nicht umgewandelte Ausgangsmaterial ohne Schwierigkeit zurückgewonnen und wieder
benutzt werden kann.
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Das erfindungsgemäße Vgrfahren zur Herstellung von Isonicotinsäureamid
aus 4-Cyanpyridin durch Hydrolyse des 4-Cyanpyridins bei erhöhten Temperaturen in
einem wässerigen Medium in Gegenwart eines alkalischen Katalysators und Abtrennung
des gebildeten Isonicotinsäureamids ist dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator
eine anorganische Verbindung verwendet wird, deren Löslichkeit im wässerigen Medium
nicht größer als 0,1 °/o bei 20° C ist und deren gesättigte wässerige Lösung bei
dieser Temperatur einen pH-Wert zwischen 8 und 11 besitzt, und die Reaktion
abgebrochen wird, bevor mehr als 750/, des 4-Cyanpyridins in Isonicotinsäureamid
umgewandelt worden sind. Verbindungen, die für das erfindungsgemäße Verfahren als
Katalysatoren geeignet sind, sind Magnesiumoxyd und -hydroxyd und die Carbonate
des Calciums, Bariums und Strontiums. Magnesiumoxyd ist der bevorzugte Katalysator.
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Die Menge des anzuwendenden Katalysators kann in weiten Grenzen schwanken.
Ein Mengenverhältnis von etwa 10/, Magnesiumoxyd, berechnet auf die Menge
4-Cyanpyridin, hat sich beispielsweise als geeignet erwiesen. Da die erfindungsgemäß
anzuwendenden Katalysatoren nur wenig in Wasser löslich sind, können erheblich größere
Mengen, z. B. 5 °/o und mehr, zur Anwendung gelangen. Wenn nach Beendigung der Reaktion
ein Teil des Katalysators ungelöst geblieben ist, wird dieser vorzugsweise durch
Filtration oder Zentrifugieren entfernt.
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Die obere Grenze, bis zu der die Umwandlung des 4-Cyanpyridins vorgenommen
werden soll, ist 750/,.
Es ist jedoch vorteilhaft, die Hydrolyse abzubrechen,
wenn zwischen 50 und 650/, des 4-Cyanpyridins umgewandelt worden sind. Da
die hydrolysierende Wirkung der erfindungsgemäß anzuwendenden Katalysatoren langsam
ist und da der größere Teil des Katalysators entfernt werden kann, ehe das Reaktionsgemisch
zur Abtrennung der erzeugten Produkte und des nicht umgewandelten 4-Cyanpyridins
aufgearbeitet wird, kann die Reaktion leicht beendigt
werden. Mit
den bekannten leichtlöslichen Katalysatoren schreitet die Reaktion andererseits
rasch fort und dauert selbst während der Aufarbeitungsmaßnahmen an.
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Das wässerige Medium, in dem die Hydrolyse durchgeführt wird, kann
aus Wasser allein bestehen, oder es kann einen Anteil eines wasserlöslichen organischen
Lösungsmittels enthalten, um die Löslichkeit des 4-Cyanpyridins zu erhöhen. Beispiele
solcher Lösungsmittel sind die niedrigeren aliphatischen Alkohole oder Ketone.
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Die Konzentration an 4-Cyanpyridin im wässerigen Medium kann innerhalb
.gewisser Grenzen schwanken und hängt beispielsweise von der Art und Weise ab, in
der man das nicht umgewandelte 4-Cyanpyridin aus dem anfallenden Reaktionsgemisch
zurückzugewinnen beabsichtigt. Es wurde nämlich festgestellt, daß bei einer zu diesem
Zwecke durchgeführten Destillation das Isonicotinsäurearnid dazu neigt, das Cyanpyridin
zurückzuhalten. Vorzugsweise wird daher das erfindungsgemäße Verfahren mit Lösungen
von 4-Cyanpyridin durchgeführt; die nicht mehr als 15 Gewichtsprozent Cyanpyridin,
bezogen auf das wässerige Medium; enthalten: Dieses Verhältnis kann vergrößert werden,
und man kann Lösungen mit einem Gehalt von etwa 30°/p der' Hydrolyse unterwerfen,
wenn beabsichtigt ist, das .nicht umgewandelte Cyanpyridin durch Extraktion mit
einem organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch wiederzugewinnen. Hierzu
geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff; Petroläther
und Chloroform.
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Zur Erzielung einer zufriedenstellenden Reaktionsgeschwindigkeit wird
die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen nicht unterhalb 100°C durchgeführt. Höhere
Temperaturen, wie z. B. von 130'C und mehr, lassen sich bei gleichzeitiger
Anwendung von erhöhten Drücken anwenden. Die bevorzugte Temperatur ist etwa 120°C.
Die Reaktionszeiten betragen je nach der angewendeten Temperatur 2 bis 20 Stunden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich ansatzweise oder kontinuierlich
durchführen.
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Zur Isolierung des Isonicotinsäureamids und zur Wiedergewinnung des
nicht umgewandelten 4-Cyanpyridins wird das bei der Umsetzung anfallende Gemisch
durch Destillation eingeengt, vorzugsweise nachdem man vorher den ungelösten Katalysator
entfernt hat. Das Destillat enthält nicht umgesetztes 4-Cyanpyridin, Wasser und
eine kleine Menge Ammoniak, das z. B. durch Durchleiten der Lösung durch Ionenaustauscher
entfernt wird. Die wässerige Lösung von 4-Cyanpyridin kann dann in die Hydrolyse
zurückgeführt werden. Der Destillationsrückstand enthält das Isonicotinsäureamidetwas
Wasser und eine geringe Menge von isonicotinsauren Salzen. Dieser Rückstand läßt
sich ohne weitere Reinigung zur Herstellung von Derivaten des Isonicotinsäureamids
verwenden, oder diese Verbindung kann z. B. durch Trocknen und nachfolgende Extraktion
mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, oder durch Umkristallisieren;
z. B. aus Wasser, daraus isoliert werden.
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Durch erfindungsgemäßes Arbeiten lassen sich Ausbeuten, bezogen auf
umgewandeltes oder nicht wiederzugewinnendes 4-Cyan-pyridin, von ungefähr 900/,
und mehr erzielen, während die Mengen der ebenfalls bei der Hydrolyse anfallenden
Isonicotinsäure auf ein Mindestmaß beschränkt bleiben. Isonicotinsäureamid ist ein
wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Die angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel 1 50 Teile 4-Cyanpyridin, 2,5 Teile leichtes Magnesiumoxyd
und 1000 Teile Wasser wurden unter Rückfluß 8 Stunden gekocht, sodann abgekühlt
und filtriert, um Magnesiumoxyd zu entfernen, das fast quantitativ zurückgewonnen
wurde. Das Filtrat wurde durch eine Fraktionierkolonne destilliert, wobei ein Wasser
und nicht umgesetztes Cyanpyridin enthaltendes Destillat erhalten wurde. Der Destillationsrückstand
wurde in einem Luftstrom bei 120°C erhitzt, bis das Produkt trocken war. Es wurden
47,5 Teile des Rohamids erhalten, das als eine weiße, kristalline, feste Masse anfiel
und einen Schmelzpunkt von 153 bis 154°C besaß. Nach der Analyse enthielt
es 91,1 Gewichtsprozent Amid, 2,3 Gewichtsprozent isonicotinsaures Ammoniak und
0,501, Magnesium. Der Rest war Kristallwasser. Die aus dem Destillat durch
Extraktion mit Tetrachlorkohlenstoff zurückgewonnene Menge an 4-Cyanpyridin betrug
19,2°/o.
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Die Salzbildung wurde durch Bestimmung des Ammoniaks im Destillat
und durch Analyse des im Amid enthaltenen isonicotinsauren Ammoniaks gemessen.
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Die Ausbeuten des Verfahrens beliefen sich demnach auf Amid (rein)....
.................. 73,7°/0 Isonicotinsaure Salze . . . . . . . . . . . . . 3,5%
Zurückgewonnenes Cyanpyridin ... 19,20/,
Die Ausbeute an Amid, bezogen auf
nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin, betrug demnach 91,1 °/o. Beispiel 2 100 Teile
4-Cyanpyridin, 1 Teil Magnesiumoxyd und 500 Teile Wasser wurden in einem Schüttelautoklav
3 Stunden auf 120°C erhitzt. Destillation des anfallenden Gemisches unter Atmosphärendruck
ergab ein Destillat mit einem Gehalt an nicht umgesetztem Cyanpyridin von
390/, und einen amidhaltigen Rückstand von 78 Teilen.
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Die erzielten Ausbeuten waren: Reines Amid . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . 57,90/,
Isonicotinsaure Salze . . . . . . . . . . . . . 2,00/,
Zurückgewonnenes Cyanpyridin ... 39,90/,
Die Ausbeute an Amid, bezogen auf
nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin betrug somit 95 °/o. Beispiel 3 8 Teile 4-Cyanpyridin,
dem 0,08 Teile Magnesiumoxyd (= 1,0°/0, bezogen auf das Gewicht des Cyanpyridins)
zugesetzt waren, und 160 Teile Wasser wurden in einem zugeschmolzenen Glasrohr 8
Stunden auf 105°C erhitzt. Nach dem Filtrieren zur Wiedergewinnung des Magnesiumoxyds
(0,04 Teile) wurde die Lösung bis zur Trockene destilliert. Das erhaltene Rohamid
wurde in einer Menge von 7,46 Teilen erhalten. Es war zu 90,9 °/o rein und enthielt
1 Gewichtsprozent isonicotinsaures Ammoniak. Die im Destillat enthaltene Menge an
Ammoniak zeigte an,
daß 4,10/, des Cyanpyridins vollständig hydrolysiert
waren. Das aus dem Destillat extrahierte Cyanpyridin betrug 19,3 °/o der ursprünglich
eingesetzten Menge. Die erhaltenen Ausbeuten waren demnach: Amid ..........................
72,2°/o Isonicotinsaure Salze ............. 4,7°/o Wiedergewonnenes Cyanpyridin
... 19,30/, Die Ausbeute an Amid, bezogen auf nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin,
betrug also 89,5 °/o. Beispiel 4 4-Cyanpyridin, Magnesia und Wasser in den im Beispiel
1 angegebenen Mengen wurden in einem Schüttelautoklaven 3 Stunden auf 120 bis 125°C
erhitzt. Nicht umgesetztes Cyanpyridin wurde aus dem sich ergebenden Reaktionsgemisch
(nach dem Abfiltrieren von Magnesia) durch Extraktion mit Benzol entfernt und die
wässerige Phase bis zur Trockene destilliert.
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Die Ausbeute an Amid betrug 29,35 Teile (50,3 °/o) mit einem Schmelzpunkt
von 155°C.
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Die Ausbeuten an allen Produkten beliefen sich auf: Amid . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,30/,
Isonicotinsaure Salze .............
1,9°/0 Wiedergewonnenes Cyanpyridin ... 47,80/,
Die Ausbeute an Amid, bezogen
auf nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin, betrug 95,80/,.
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Beispiel 5 1 Teil Calciumcarbonat wurde mit 20 Teilen 4-Cyanpyridin
und 400 Teilen Wasser 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das rohe Reaktionsprodukt
wurde filtriert und zur Trockene destilliert.
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Die Ausbeute an Produkten (wie im Beispiel I bestimmt) war: Isonicotinsäureamid
. . . . . . . . . . . . . . 60,60/0
(berechnet als rein) Wiedergewonnenes
Cyanpyridin ... 38,0°/o Isonicotinsaure Salze . . . . . . . . . . . . . 1,450/,
Die Ausbeute an Amid, bezogen auf nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin, war 97,7°/0,
und das Amid war zu 97 °/o rein.
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Beispiel 6 Dieses Beispiel wurde in analoger Weise, wie im Beispiel
5 beschrieben, durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1 Teil Bariumcarbonat als Katalysator
angewendet wurde.
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Die erzielten Ausbeuten waren wie folgt: Amid . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . 68,80/, (berechnet als rein) Wiedergewonnenes 4-Cyanpyridin
.. 26,6°/o Isonicotinsaure Salze ............. 1,7°/o Die Ausbeute an Amid, bezogen
auf nicht zurückgewonnenes Cyanpyridin, war demnach 93,60/,.
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Der folgende Versuch wurde durchgeführt, um die Überlegenheit der
praktisch neutralen erfindungsgemäß angewendeten Katalysatoren im Vergleich mit
den für die Herstellung von Nicotinsäureamid aus 3-Cyanpyridin bekannten alkalischen
Katalysatoren nachzuweisen.
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2,17 g 4-Cyanpyridin wurden in 10 ccm Wasser gelöst und der Lösung
0,1 g Natriumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt
und nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Wassers bis zur Trockene abgedunstet.
Die Analyse des das Amid enthaltenden Rückstandes zeigte eine Ausbeute an reinem
Amid von 74,50/,. 8,6°/o des Ausgangsmaterials wurden nicht umgesetzt zurückgewonnen
und 8,60/, als isonicotinsaures Natrium erhalten. Die Ausbeute an Amid, bezogen
auf nicht wiedergewonnenes Cyanpyridin, betrug daher 81,5°/0. Die so ermittelte
Ausbeute ist also erheblich niedriger als die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erzielbare.