DE1135468B - Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-benzisothiazolon - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12p 4

INTERNAT. KL. C 07 d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1135 468

W29362IVd/12p

ANMELDETAG: 30. J A N U A R 1961

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 30. AUGUST 1962

Gewisse Derivate des Benzisothiazolons besitzen gegenüber einem weiten Spektrum von Mikroorganismen, wie Bakterien, Pilzen und Protozoen, wachstumshemmende bzw. abtötende Wirkung. Das Benzisothiazolon der Formel:

CO

²NH

kann in den Stellungen 2, 4, 5, 6 und 7 Substituenten aufweisen, und es sind einzelne derart substituierte Benzisothiazolone bekannt. Eine größere Anzahl derartiger Verbindungen wurde auf ihre Eignung als Antiseptikum und als Darm-Desinfiziens untersucht. Hinsichtlich der wachstumshemmenden Wirkung zeigten sich dabei folgende Gesetzmäßigkeiten:

1. Starke und breite Wirkung tritt nur bei Substitution in den Stellungen 2, 5 oder 6 auf; Substituenten in 4- oder 7-Stellung vermindern dagegen die Wirkung.

2. Monosubstituierte Produkte wirken am besten, ein zweiter Substituent setzt die Wirkung herab.

Unter den in 2-, 5- oder 6-Stellung monosubstituierten Benzisothiazolonen zeigten das vorbekannte 5-Chlor-benzisothiazolon und das neue 6-Chlorbenzisothiazolon das breiteste Wirkungsspektrum bei gleichzeitig größter Wirkungsstärke. Hinsichtlich ihrer keimtötenden beziehungsweise keimhemmenden Eigen-

Verfahren zur Herstellung
von 6-Chlor-benzisothiazolon

Anmelder:
Dr. A. Wander A. G., Bern

Vertreter:

Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 24. März 1960 (Nr. 3315)

Dr. Rudolf Fischer, Kehrsatz (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

schäften können diese beiden Substanzen als äquivalent betrachtet werden. 6-Chlor-benzisothiazolon ist jedoch oral etwa viermal weniger toxisch als 5-Chlorbenzisothiazolon und besitzt damit diesem gegenüber als Darmdesinfektionsmittel einen entscheidenden Vorteil. 6-Chlor-benzisothiazolon eignet sich aber auch vorzüglich als Wunddesinfektionsmittel, z. B. in Form von Salben oder Streupudern.

Die Tabelle gibt die tuberkulostatische Wirkung als negativen Logarithmus der Grenzkonzentration des Wirkstoffes in g/l an, der eben noch tuberkulostatisch wirkt. Die Wirkung gegenüber verschiedenen weiteren Mikroorganismen wird als Durchmesser (in mm) der auf einer beimpften Agarplatte durch den Wirkstoff (Verdünnung 1 : 1000) hervorgerufenen Hemmungszone charakterisiert.

Tuberkulo

Durchmesser der

cd

Proteus vulgaris

Wirkunj

Γ

C Q

Monilia albican

sei

Toxizität per os

Dosis

mg/kg

statische

3

ic

tolerata mg/kg

Wirkung,

2

Escherisc coli

+

Hemmungszone (mm) 1

Trichoph radians

I

3

2150

Verbindung

Grenzkon zentration

Staphylo coccus ai

I

Ui HS

Aspergill niger

mg/kg

1000

16,5

4-

§s

18

681

6-Chlor-benziso-

4,9

20

E α O cd (U O W >> Cu &

13,3

1400

215

thiazolon

+

+

5-Chlor-benziso-

4,7

9,7

18

390

thiazolon

3,2

+ >30mm.

209 638/385

Die Herstellung der neuen, als Antiseptikum und insbesondere als orales Darmdesinfektionsmittel geeigneten Verbindung 6-Chlor-benzisothiazolon erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl-

:— CO— Z

■ S Z

(I)

in welcher Z ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

b) eine Verbindung gemäß Formel I, in welcher einer der beiden Reste Z eine Aminogruppe, der andere eine Halogenatom ist, durch Abspaltung von HZ ringschließend kondensiert oder

c) 4,4'-Dichlor-2,2'-dithiosalicylsäurediamid mit einer verdünnten wässerigen Base behandelt.

Vorzugsweise erfolgt die Herstellung von 6-Chlorbenzisothiazolon durch Umsetzen einer Verbindung gemäß Formel I, in welcher Z ein Halogenatom, wie Brom oder Chlor, bedeutet, mit Ammoniak in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, sowie eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels. Die Reaktion kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, zum Beispiel indem man die Lösung einer Verbindung gemäß Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit wässeriger Ammoniaklösung behandelt oder indem man in die erstere gasförmiges Ammoniak einleitet. Als Halogenwasserstoff bindendes Mittel kann das Ammoniak selbst, welches dann in der dreifachen äquivalenten Menge zu verwenden ist, oder ein basisches Lösungsmittel, wie Pyridin, dienen.

In den Fällen, wo einer der Reste Z in Formel I eine Aminogruppe ist, genügt in der Regel Erwärmen zur Herbeiführung des Ringschlusses. Dabei ist der andere Rest Z vorzugsweise ein Chloratom. Ein Ausgangsmaterial gemäß Formel I, worin Z ein Chloratom bedeutet, erhält man beispielsweise, indem man das Säurechlorid-disulfid der Formel II

-CO —Cl Cl-CO

-S S

trennt die Tetrachlorkohlenstoffschicht ab und säuert an. Das abgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure umgefällt. Man erhält so 11 g weißes 6-Chlor-benzisothiazolon mit dem Schmelzpunkt 270 bis 272⁰C.

Beispiele

10 g 4,4'-Dichlor-2,2'-dithiosalicylsäurediamid werden in 50 ml 2n-Natronlauge bei 5O⁰C bis zur Lösung gerührt. Man läßt abkühlen und gibt 25 ml gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das abgeschiedene Natriumsalz des 6-Chlor-benzisothiazolons wird abgenutscht, mit Sole gewaschen, in etwa 100 ml Wasser gelöst und mit 2n-Salzsäure im Überschuß ausgefällt. Man erhält so 6,5 g 6-Chlor-benzisothiazolon mit dem Schmelzpunkt 270 bis 272° C.

Beispiel 3

18,6 g 4,4'-Dichlor-2,2'-dithiosalicylsäurediamid werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 30 Minuten nutscht man das orangefarbene Produkt ab, suspendiert in 100 ml Eisessig und kocht bis zur Lösung. Man gibt 500 ml Wasser hinzu, kühlt ab und nutscht das Produkt ab. Man erhält so 13,5 g 6-Chlor-benzisothiazolon vom Schmelzpunkt 269 bis 271⁰C.

Läßt man das oben erhaltene 2-Brommercapto-4-chlorbenzoesäureamid an der Luft liegen, so tritt ebenfalls Ringschluß unter Abspaltung von Bromwasserstoff ein. Durch leichtes Erwärmen kann die Umwandlung schon im Laufe von 2 bis 3 Stunden beendet sein.

35

40

45

mit Chlor behandelt. Setzt man dieses Säurechloriddisulfid vorgängig der Behandlung mit Chlor mit Ammoniak um, so erhält man das als Ausgangsmaterial verwendbare 2-Chlormercapto-4-chlor-benzoesäureamid.

Beispiel 1

Eine Lösung von 20 g 2-Chlormercapto-4-chlorbenzoylchlorid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in 150 ml stark gerührte und gekühlte 25°/„ige wässerige Ammoniaklösung eingetragen. Man läßt 30 Minuten bei Zimmertemperatur nachreagieren, gibt anschließend 2n-Natronlauge bis zur Lösung hinzu,

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-benzisothiazolon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ci—l JL s

   in welcher Z ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder

   b) eine Verbindung gemäß Formel I, in welcher einer der beiden Reste Z eine Aminogruppe und der andere ein Halogenatom ist, durch Abspaltung von HZ ringschließend kondensiert oder

   c) 4,4'-Dichlor-2,2'-dithiosalicylsäurediamid mit einer verdünnten wässerigen Base behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 585 333;
   USA.-Patentschrift Nr. 2 870 015;
   »Journal of the chemical Society«, Bd. 128, 1926, S. 921 bis 925, und 1938, S. 2114 ff.

   © 209 638/385 8.62