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Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin Die Erfindung. betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin (Vitamin Bo) aus 2-(oc-Amino- oder n-Acylamino-äthyl)-3,4-bis-(hydroxy-
oder acyloxymethyl)-furanen.
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Das Kennzeichnende des erfindungsgemäßen Verfahiens zur Herstellung
von Pyridoxin mit der Formel
besteht darin, daß man ein Furanderivat der allgemeinen Formel
worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, in Lösung, vorzugsweise
in einem Alkohol, mit einem Oxydationsmittel behandelt, gegebenenfalls die so erhaltene
Furanverbindung nach an sich bekannten Methoden an der Acylaminogruppe und bzw.
oder an den Acyloxymethylgruppen verseift und das in dieser Weise behandelte Zwischenprodukt
bzw. das durch die Oxydation erhaltene Produkt in einem sauren Medium lagert oder
erwärmt oder in einem neutralen Medium erwärmt.
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Soweit im folgenden Arbeitsweisen zur Herstellung von Ausgangsstoffen
des beanspruchten Verfahrens angeführt sind, sollen die angegebenen Arbeitsweisen
hier nicht unter Schutz gestellt werden.
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Die als Ausgangsmaterialien angewandten Verbindungen können unter
anderem auf folgende Weise gewonnen werden: Man kann beispielsweise von 3,4-Dicarbalkoxy-furanen
ausgehen, z. B. von denjenigen, die von Alder und Rickert (Ber. Dtsch. Chem. Ges.,
Bd. 70 [1937], S. 1354ff.) hergestellt worden sind, und aus den 3,4-Dicarbalkoxy-furanen
durch Reduktion 3,4-Bis-(hydroxymethyl)-furan herstellen. Außer den Estern kommen
auch die freien Säuren oder deren funktionelle Derivate für die Reduktion in Betracht,
z. B. das entsprechende innere Anhydrid und die entsprechenden Säurehalogenide,
z. B. das Säurechlorid. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydiid,
aber auch andere Reduktionsmethoden oder -mittel können Anwendung finden. Die Hydroxylgruppen
in 3,4-Bis-(hydroxymethyl)-furan werden dann durch Acylierung, vorzugsweise Acetylierung,
geschützt. In 2-Stellung des 3,4-Bis-(acyloxymethyl)-furans wird dann mit Hilfe
von Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators eine Acetylgruppe eingeführt.
Als Katalysatoren kommen starke Säuren oder sogenannte Lewis-Säuren in Betsacht.
Als besonders geeignete Katalysatoren seien Jodwasserstoffsäure, eine Bortrifluoridkomplexverbindung,
z. B. Bortrifluorid-ätherat oder der Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex, und Stannichlorid
genannt. Der nächste Reaktionsschritt ist die Überführung der Acetylgruppe in 2-Stellung
des 2-Acetyl-3,4-bis-(acyloxymethyl)-furans in eine a-Aminoäthyl- bzw. #x-Acylamino-äthylgruppe.
Dies kann entweder in einem zweistufigen Verfahren geschehen, indem man die Ketogruppe
mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz in eine Oximgruppe überführt und diese
dann durch Reduktion, vorzugsweise katalytische Reduktion, in saurem Medium in eine
Acylaminogruppe umwandelt. Man kann aber auch in einem einstufigen Verfahren durch
reduzierende Aminierung, z. B. katalytisch, durch Behandlung mit Wasserstoff unter
erhöhtem Druck in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator und von Ammoniak, z.
B. mit Hilfe von Ammoniumformiat in Ameisensäuielösung (Leuckarts Reaktion), die
Ketogruppe unmittelbar in eine Acylaminogruppe umwandeln.
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Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung führt man
zuerst eine Oxydation eines
2-(x-Acylamino-äthyl)-3,4-bis-(hydroxy-
oder acyloxymethyl)-furans auf elektrolytischem Wege in Gegenwart eines Elektrolyten,
der in dem angewendeten Alkohol löslich ist, aus, z. B. in Gegenwart von Ammoniumbromid,
Lithiumbromid, einer Mischung dieser Salze, Schwefelsäure, Bortrifluorid oder eines
organischen Bortrifluoridkomplexes, z. B. Bortrifluorid-ätherat oder eines Bortri$uorid-Essigsäure-Komplexes,
eines Nitrats, eines Rhodanids oder eines Formiats. Der Elektrolyt kann auch ein
Halogenwasserstoffsalz einer organischen Base sein, z. B. Morpholin-hydrobromid.
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Im Anschluß an die Elektrolyse führt man, eventuell ohne vorangehende
Isolierung des Oxydationsproduktes, nach eventueller Verseifung des Oxydationsproduktes
an der Acylaminogruppe und an den Acyloxymethylgruppen eine Hydrolyse auf die angegebene
Weise zwecks Bildung des Pyridinrings aus. Die Elektrolyse bewirkt eine Addition
von Alkoxygruppen an die Kohlenstoffatome in 2- und 5-Stellung des Furanrings, .wobei
sich ein Dihydrofuranderivat bildet.
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Bei der Elektrolyse ist es besonders zweckmäßig, als Alkohol Methanol
anzuwenden, da die genannten Elektrolyte eine gute Löslichkeit in diesem Alkohol
aufweisen und die Elektrolyse glatt und mit zufriedenstellender Geschwindigkeit
in diesem Alkohol vor sich geht. Es ist jedoch auch möglich, mit befriedigendem
Resultat andere Alkohole, z. B. Äthanol oder 2-Äthoxyäthanol, anzuwenden.
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Die Elektrolyse wird auf an und für sich bekannte Weise ausgeführt,
z. B. mit dem Apparat, der in Acta Chem. Scand., Bd. 7 (1953), S. 234, beschrieben
ist.
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Die Elektrolyse ist bei einer Temperatur von 0 bis -30°C, vorzugsweise
bei -15°C, auszuführen. Im allgemeinen ist eine Klemmenspannung von 3 bis 20 V ausreichend.
Die Stromstärke kann innerhalb weiter Grenzen variieren, teils je nach der gewünschten
Oxydationsgeschwindigkeit und teils mit Hinblick auf die verhältnismäßig große Stabilität
der in der Erfindung angewendeten Ausgangsmaterialien. Die Stromstärke liegt jedoch
zweckmäßigerweise zwischen 0,1 und 10 Ampere.
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Die Elektrolyse und Verseifung nebst der anschließenden Hydrolyse
unter Bildung des Pyridinrings können durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht
werden:
wobei R' die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R den Rest des Alkohols ROH,
in dem die Elektrolyse durchgeführt wird, darstellt. Das bei der Elektrolyse erhaltene
Produkt kann eine Mischung von Verbindungen mit in 3- und 4-Stellung überhaupt nicht,
teilweise oder ganz acylierten Hydroxymethylgruppen sein, da die eine oder beide
Acylgruppen durch Alkoholyse während der Elektrolyse abgespalten sein können.
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Das Reaktionsschema zeigt, daß man durch Anwendung eines sauren Mediums
aus dem Oxydationsprodukt ohne seine Isolierung direkt Pyridoxin erhalten kann.
Diese Methode gibt jedoch ein relativ unreines Pyridoxin, weswegen man vorzugsweise
auf an und für sich bekannte Weise das bei der Elektrolyse erhaltene Produkt an
der Acylaminogruppe und an den Acyloxymethylgruppen in alkalischem Medium verseift,
so daß man ein 2-(x-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-5-dialkoxy-2,5-dihydro-furan
erhält, das isoliert werden kann. Bei der nachfolgenden Hydrolyse in saurem oder
neutralem Medium gibt diese Verbindung Pyridoxin. Diese Reaktion kann zweckmäßigerweise
durch Kochen mit einer verdünnten, anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure
oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann jedoch auch,
wenn auch langsamer, in Abwesenheit von Säure geschehen, nämlich durch Erwärmen,
z. B. durch Kochen, einer neutralen Lösung eines 2 - (a - Aminoäthyl) - 3,4 - bis
- (hydroxymethyl)-2,5-dialkoxy-2,5-dihydro-furans. Auch beim Aufbewahren einer sauren
Lösung der in Frage stehenden Verbindung geschieht allmählich eine Hydrolyse unter
Bildung eines Pyridinrings. Da jedoch die Hydrolysengeschwindigkeit bei erhöhter
Temperatur (und in saurer Lösung) erheblich höher ist und da mindestens gleich gute
Ausbeuten erhalten werden, ist es in der Regel ökonomischer, die Hydrolyse durch
Kochen mit verdünnter Säure durchzuführen. Eine geeignete Säurekonzentration ist
hierbei 0,5- bis 2-n. Nach dem Kochen wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft
und der Eindampfungsrückstand zum Kristallisieren gebracht, z. B. aus Äthanol, wobei
man im Falle der Anwendung von Salzsäure Pyridoxin-hydrochlorid in einer Ausbeute
von ungefähr 80 bis 85 °/a in Form von weißen Kristallen mit Schmelzpunkt 207 bis
209°C erhält.
Wenn beispielsweise in dem oben stehenden Reaktionsschema
R1 eine Acetylgruppe und R eine Methylgruppe bezeichnen, besteht die Reaktionsmischung
aus einem Gemischfolgender Verbindungen: 2-(oc-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-2,
5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan, 2-(a-Acetamino-äthyl)-3-acetoxyrnethyl-4-hydroxymethyl-2,5-dimetboxy-2,5-dihydrofuran,
2-(x-Acetamino-äthyl)-3-hydroxymethyl-4-acetoxymethyl - 2,5 -- dimethoxy - 2,5 -
dihydro - furan und 2-(a-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan,
da die eine oder die beiden Acetylgruppen in 3- und 4-Stellung durch Alkoholyse
während der Elektrolyse abgespalten werden können. Alle erwähnten vier Verbindungen
ergeben jedoch bei der nachfolgenden Veiseifung das gewünschte 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Oxydation
mit Chlor oder Brom in wasserfreiem Alkohol erfolgen, wobei ebenfalls eine Einführung
von Alkoxygruppen in die 2- und 5-Stellung des Furanrings unter Bildung eines 2,5-Dihydro-furanderivats
erfolgt. So kann man ein 2-(a-Acylaminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxy- oder acyloxymethyl)-furan
in einem wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel, zweckmäßigerweise in Methanol,
mit Chlor oder Brom bei niedriger Temperatur, z. B. -10 bis -80°C, oxydieren, wobei
gleichzeitig oder anschließend ein Neutralisationsmittel, z. B. Kalium- oder Natriumacetat,
zugesetzt wird und die Reaktion in einer Zeit von einigen Minuten bis zu 1/Z Stunde
oder mehr abgeschlossen ist. Bei Anwendung eines 2-(a-Acylamino-äthyl)-3,4-bis-(acyloxymethyl)-furans
kann man auch so verfahren, daß man zuerst die Acylgruppen in 3- und 4-Stellung
abgespaltet, z. B. mit Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat, in welchem Fall
die Lösung (beispielsweise in Methanol) ein 2-(a-Acylamino-äthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan
und das erforderliche Neutralisationsmittel für die später während der Oxydation
gebildete Säure (z. B. Natriumacetat) enthält. Danach wird die Oxydation mit Chlor
oder Brom auf die beschriebene Weise durchgeführt. Die gebildete Verbindung kann
ebenso wie das durch die Elektrolyse erhaltene Produkt (s. oben) nach eventuell
vorangehender Verseifung durch Hydrolyse in Pyridoxin übergeführt werden. Die Verseifung
und die Hydrolyse werden hierauf auf die gleiche Weise, wie oben angegeben, durchgeführt.
So kann man nach dem Eindunsten im Vakuum ein Lösungsmittel zugeben, das das gebildete
anorganische Salz, z. B. Kaliumbromid, das bei Anwendung von Brom als Oxydationsmittel
gebildet wird, nicht löst, dieses Salz entfernen und eine Natriumhydroxydlösung
zusetzen, die Lösung zweckmäßigerweise während 10 bis 30 Stunden unter Rückfluß
erhitzen und die Reaktionsmischung dann auf die vorstehend beschriebene Weise aufarbeiten,
wobei man Pyridoxin erhält.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man die Oxydation
mit Chlor oder Brom in einem wasserhaltigen Alkohol, zweckmäßigerweise in wäßerigem
Methylalkohol, durchführen, der 10 bis 80 °/o, vorzugsweise 30 bis 60 °/o Wasser,
enthält. Die Temperatur ist hierbei um oder unter Zimmertemperatur, zweckmäßigerweise
zwischen 0 und -80°C, vorzugsweise zwischen -10 und -30°C zu halten. Die Reaktionsdauer
ist nur kurz und beträgt 5 bis 30 Minuten. Nach Zusatz von weiteren etwa 40 bis
60 °/o Wasser, gerechnet auf das Volumen der Reaktionsmischung, wird die Mischung
eine kurze Zeit 3 bis 20 Minuten, gekocht, worauf man sie zur Trockne eindampft.
Nach dem Kristallisieren aus wasserfreiem oder nahezu wasserfreiem Äthanol erhält
man Pyridoxin-hydrochlorid, ohne daß die Isolierung irgendeines Zwischenproduktes
notwendig gewesen ist.
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Bei der letzterwähnten Ausführungsform der Erfindung geht man am besten
von dem 2-(x-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan aus, das man durch reduktive
Aminierung von 2-Acetyl-3,4-bis-(hydroxymethyl- oder acyloxymethyl)-furan erhalten
hat und dessen Hydroxylgruppen und Aminogruppe nicht geschützt zu sein brauchen.
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Auch die Durchführung der Oxydation mit anderen als den vorstehend
angeführten Oxydationsmitteln und in anderen Lösungsmitteln ist möglich, wenn auch
teilweise mit nur mäßigen Pyridoxinausbeuten.
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Die Erfindung wird näher durch folgende Beispiele veranschaulicht.
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Beispiel 1 2,50 g 2-(a-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-furan
und 0,30 g Ammoniumbromid werden in 20 ml Methanol gelöst; die Lösung wird in einem
Appaiat der Art, wie er in Acta Chem. Scand., Bd. 7 (1953), S.234, beschrieben ist,
elektrolysiert, wobei die Temperatur des Kühlbades auf -21'C gehalten wird. Die
Elektrolyse wird mit 0,7 bis 0,5 Ampere und einer Klemmenspannung von 6,2 bis 6,5
V unter Verbrauch von 0,50 Amperestunden durchgeführt, was 1100/, des theoretischen
Verbrauchs entspricht.
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Das durch die Elektrolyse erhaltene Gemisch wird in eine Lösung von
Natriummethylat (0,458 g Natrium in 5 ml Methanol) gegossen, worauf das Methanol
und das Ammoniak im Vakuum abgedampft werden. Der Eindunstungsrückstand besteht
aus einer Mischung von 2-(oc-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan,
2-(a-Acetaminoäthyl) -3 -hydroxymethyl-4- acetoxymethyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan,
2-(a-Acetamino-äthyl)-3 - acetoxymethyl - 4 - hydroxymethyl - 2,5 - dimethoxy-2,5-dihydro-furan
und 2-(a-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan.
Zu dem so erhaltenen Rückstand setzt man 8,5m1 3 n-Natriumhydroxydlösung zu, worauf
die Mischung 21 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend kontinuierlich mit
Äther während 48 Stunden extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird im Vakuum eingedunstet
und gibt einen öligen Rückstand, der aus 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-2,5-dimethoxy-2,5-dihydro-furan
besteht. Der Rückstand wird 30 Minuten unter Rückfluß mit 15m1 In-Salzsäure erwärmt.
Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus 90 °/oigem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,31 g Pyridoxin-hydrochlorid,
was einer Gesamtausbeute von 76 °/o entspricht. Der Schmelzpunkt ist 207 bis 209°C,
und der Mischschmelzpunkt mit reinem authentischen Pyridoxinhydrochlorid zeigt keine
Depression.
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Beispiel 2 2,50 g 2-(a-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-furan
werden gemäß-Beispiel 1, aber mit geringerer Stromdichte elektrolysiert. Die Stromstärke
beträgt 0,24 bis 0,16 Ampere und die Klemmenspannung 4,0 bis 4,2 V. Die Reaktionsmischung
wird wie im
Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 1,12 g Pyridoxin-hydro
chlorid mit Schmelzpunkt 209 bis 211'C (Zersetzung) und 0,17 g mit Schmelzpunkt
206 bis 208'C (Zersetzung) erhalten werden. Die Gesamtausbeute ist also 1,29
g (75 °/o).
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Beispiel 3 Dieser Versuch wird genau wie im Beispiel 1, aber mit höherer
Stromdichte ausgeführt, nämlich einer Stromstärke von 1,80 bis 1,37 Ampere und einer
Klemmenspannung von 10,2 bis 10,6 V. Nach Aufarbeitung gemäß dem Beispiel 1 worden
1,17 g Pyridoxin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 210 bis 212'C
(Zersetzung)
und 0,12 g mit Schmelzpunkt 208 bis 210°C (Zersetzung) erhalten, so daß also die
Gesamtausbeute 1,29 g (75 °/o) ist.
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Beispiel 4 Eine Mischung von 18,75 g (0,063 Mol) 2-(ac-Acetamino -
äthyl) - 3,4 -bis - (acetoxymethyl) - furan, 4,00 g Ammoniumbromid und 250m1 Methanol
wird wie im Beispiel 1 elektrolysiert, aber in dem Apparat, der in Acta Chem. Scand.,
Bd. 6 (1952), S. 531, beschrieben ist. Hierbei wird eine Stromstärke von 3,30 bis
2,50 Ampere, eine Klemmenspannung von 5,2 bis 5,9 V angewandt, und 3,70 Amperestunden
werden verbraucht, was 1100/, des theoretisch erforderlichen Verbrauches entspricht.
Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 8,13 g Pyridoxin-hydrochlorid
mit Schmelzpunkt 208 bis 210°C (Zersetzung) und 0,77 g mit Schmelzpunkt 205 bis
207°C (Zersetzung) erhalten werden. Die Gesamtausbeute ist also 8,90 g (69 °/o).
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Beispiel 5 2,55 g (0,0086 Mol 2-(a-Acetamino-äthyl) 3,4-bis-(acetoxymethyl)-furan
werden in 15m1 wasserfreiem Methanol gelöst. Die Mischung wird auf -75°C abgekühlt,
und eine Lösung von 0,43 m1 (0,0086 Mol) Brom in 9m1 wasserfreiem Methanol wird
bei -70 bis -60°C innerhalb von 5 Minuten unter kräftigem Umrühren zugesetzt. Das
Umrühren wird unter Kühlung fortgesetzt, wobei die Temperatur auf -40°C steigt.
Eine Lösung von 1,72 g (0,018 Mol) Kaliumacetat in 9 ml wasserfreiem Methanol wird
zugesetzt, wobei die Temperatur auf -30'C steigt. Die Mischung wird im Vakuum eingedunstet
und der Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Äther versetzt. Nach dem Filtrieren wird
das Filtrat im Vakuum eingedunstet. Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet,
wobei Pyridoxin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 0,77 g mit Schmelzpunkt 206 bis
208°C (Zersetzung) und 0,15 g mit Schmelzpunkt 204 bis 207'C (Zersetzung)
erhalten wird. Die Gesamtausbeute beträgt somit 0,92 g (52 °/o).
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Beispiel 6 2.55 g (0,0086 Mol) 2-(oc-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-furan
werden mit einer Lösung von Natriummethylat (hergestellt aus 0,415 g = 0,018 Mol
Natrium in 11 ml Methanol) gemischt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß
erhitzt. Darauf wird eine Lösung von 72 mg (0,0012 Mol) Essigsäure in 1 ml Methanol
zugesetzt und die Lösung auf -20°C abgekühlt, worauf sie mit einer Lösung von 0,43
ml (0,0086 Mol) Brom in 9 ml Methanol, so wie dies im Beispiel 5 beschrieben ist,
behandelt wird. Nach dem Abdunsten und ohne vorangehende Ätherbehandlung wird der
Rückstand direkt wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 0,55 g Pyridoxin-hydrochlorid
mit Schmelzpunkt 207 bis 208'C (Zersetzung) und 0,14 g mit Schmelzpunkt 205
bis 207°C (Zersetzung) erhalten werden, so daß die Gesamtausbeute 0,69 g (39°/a)
beträgt.
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Beispiel 7 2,55 g (0,0086 Mol) 2-(a-Acetamino-äthyl)-3,4-bis-(acetoxymethyl)-furan
und 1,72 g (0,018 Mol) Kaliumacetat werden in 11 ml wasserfreiem Methanol gelöst.
Die Mischung wird auf -20°C abgekühlt und eine Lösung von 0,43 ml (0,086 Mol) Brom
in wasserfreiem Methanol bei -20°C innerhalb von 5 Minuten unter kräftigem Umrühren
zugesetzt. Das Umrühren wird weitere 10 Minuten fortgesetzt und die Mischung im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther versetzt, worauf das gebildete
Kaliumbromid abfiltriert und das Filter im Vakuum eingedunstet wird. Der Rückstand
wird mit 8,6 ml 3n-Natriumhydroxydlösung versetzt, wobei unmittelbar eine dunkelrote
Färbung eintritt. Die Mischung wird unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt und wie im
Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei Pyridoxin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 0,22
g mit Schmelzpunkt 209 bis 211 ° C (Zersetzung) und 0,06 g mit Schmelzpunkt 207
bis 208'C (Zersetzung) erhalten wird, so daß die Gesamtausbeute 0,28 g (16
°/o) ist.
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Beispiel 8 1,93 g (0,011 Mol) 2-(oc-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan
werden in einer Mischung von 4 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst. Die Mischung
wird abgekühlt und 0,4 ml Chlor, gemessen bei -80°C, (0,011 Mol) werden bei -50
bis -80°C während 5 Minuten zugeführt. Die Reaktionsmischung wird mit 5 ml Wasser
versetzt und die hellgelbe Mischung in einem offenen Gefäß während 10 Minuten gekocht,
worauf sie im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Kristallisation aus 99 °/oigem
Äthanol ergibt 1,25 g Pyridoxin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 208 bis 210°C (Zersetzung).
Aus der Mutterlauge werden weitere 0,09 g Pyridoxin-hydrochlorid mit Schmelzpunkt
204 bis 207°C gewonnen, so daß die Gesamtausbeute 1,34 g (58 °/o) ist.
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Beispiel 9 5 g (0,0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid
werden in 35 ml Wasser gelöst, 15m1 2n-HZSO4 (0,015 Mol) und 10,3m1 (0,084 Mol)
H202-Lösung (0,159 g H202/ml) werden zugesetzt, und die Mischung wird während 31/3
Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung verfärbt sich hierbei nicht. Die Reaktionsmischung
wird dann mit 5 n-NaOH neutralisiert und das Wasser durch azeotrope Destillation
entfernt, wobei Butanol als Schleppmittel angewandt wird. Nach Abfiltrierung des
aus Natriumsulfat und Natriumchlorid bestehenden Niederschlages wird die Lösung
mit 30 ml 1 n-H Cl angesäuert und das Wasser unter Anwendung von Butanol azeotrop
abdestilliert. Die Lösung wird auf 50 ml konzantriert und der Niederschlag abfiltriert
und bei 40°C über Nacht getrocknet. Die Pyridoxinausbeute ist 2,4 g (49 °/o). Das
Produkt ist gelbbraun und erweist sich als 94,5 °/oiges Pyridoxin.
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Im Fall der Anwendung von Salzsäure an Stelle von Schwefelsäure kann
man bei Durchführung der Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd noch höhere Ausbeuten
erhalten.
Die Ausbeuten sind von der Reaktionstemperatur, der angewandten Menge Wasserstoffsuperoxyd,
der Reaktionsdauer, der Säuremenge usw. abhängig. Durch Anwendung eines Katalysators
(Ferrosulfat oder Vanadinpentoxyd) kann man die Reaktionsgeschwindigkeit der Oxydation
mit Wasserstoffsuperoxyd steigern, aber in den meisten Fällen wirkt die Anwendung
eines Katalysators ausbeutevermindernd.
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Beispiel 10 5 g (0,0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid,
5,1 g (0,048 Mol) Natriumchlorat, 0,025 g Vanadinpentoxyd, 7 ml (0,035 Mol) 5 n-H
Cl und 50m1 Wasser wurden in einen Rundkolben von 250 ml eingefüllt. Die Temperatur
wurde unter Rühren während 3 Stunden auf 75°C gehalten. Nach Abfiltrieren wurde
das Wasser mit Zusatz von Butanol azeotrop abdestilliert. Die Aufarbeitung ergab
eine Ausbeute von 0,5 g Pyridoxin. Beispiel 11 5 g (0,0242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid,
22,5m1 (0,045 Mol) 2n-HCI, 4,1 g (0,0182 Mol) Ammoniumpersulfat und 40m1 Wasser
wurden in einen 200 ml Rundkolben eingefüllt. Die Temperatur wurde während 1/2 Stunde
auf 80° C° gehalten. (Danach ergab sich mit Jodkalistärkepapier ein negativer Test.)
Das Wasser wurde unter Butanolzusatz azeotrop abdestilliert und das Pyridoxin isoliert.
Die Ausbeute betrug 2,34g, was 470/, des theoretischen Betrages entspricht.
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Beispiel 12 15,2 g einer Lösung von Caroscher Säure (hergestellt in
bekannter Weise und entsprechend 0,41 g = 0,0036 Mol H,, S 05) werden auf -15'C
gekühlt. Zu dieser Lösung werden 0,5 g (0,00242 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid
und0,9m1 (0,0018 Mol 2n-HCI hinzugefügt. Die Lösung wird dann während 20 Stunden
auf -15'C gehalten. Luft wird dann durch die Lösung während 30 Minuten zwecks
Entfernung von Chlor geleitet und die Lösung auf einem Dampfbad während 20 Minuten
erhitzt. Bei der Aufarbeitung erhält man Pyridoxin in einer Menge von 0,02 g.
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Beispiel 13 2,07g (0,01 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid
werden in 15m1(0,03Mo1) 2n-H,S04 gelöst, und die Lösung wird auf 0°C gekühlt. 0,756g
(0,0048 Mol) Kaliumpermanganat in 25 ml Wasser werden auf 0°C gekühlt und während
5 Minuten der ersterwähnten Lösung zugefügt. Dann läßt man die Lösung während 2
Stunden bei Zimmertemperatur stehen, worauf für 10 Minuten auf 60°C erhitzt wird.
Die Lösung wird neutralisiert und das Wasser azeotrop abdestilliert. Die Mischung
wird warm filtriert und die Lösung mit 10 ml 1 n-HCl angesäuert. Das Wasser wird
dann azeotrop abdestilliert und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält Pyridoxin
in einer Ausbeute von 0,2 g, was 5 °/o des theoretischen Wertes entspricht.
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Beispiel 14 2,07g (0,01 Mol) 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-bis-(hydroxymethyl)-furan-hydrochlorid
und 12 ml (0,003 Mol) 2,5n-HNO3 werden in einen 25-ml-Rundkolben eingefüllt. Die
Lösung wird während 15 Minuten gekocht und dann gekühlt und neutralisiert. Das Wasser
wird unter Butanolzusatz azeotrop abdestilliert und der harzige Niederschlag von
der Lösung abgetrennt. Der Niederschlag enthält Pyridoxin in einer Menge von 411/,
der theoretischen Ausbeute. Die Bestimmung erfolgte mittels Ultraviolettanalyse.
In der Butanollösung fanden sich keine Spuren des Pyridoxins.