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Verfahren zur Trennung der optischen Isomeren des threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylesters
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Zerlegung von Alkylestern des (p-Nitrophenyl)-serins
in die optischen Isomeren beschrieben worden. So ist z. B. zur Zerlegung von threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-äthylester
in die optischen Isomeren Milchsäure (Bulletin de la societ6 chimique de France,
1955, S. 145), Bromcamphersulfonsäure (französische Patentschrift 1068 727)
und Dibenzoyl-d-Weinsäure (indische Patentschrift 48 135) verwendet worden, wobei
man den Ester mit den angegebenen optisch aktiven Säuren behandelte und die erhaltenen
Salze einer fraktionierten Kristallisation unterwarf.
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Die technische Anwendung der zwei letztgenannten Verfahren ist nicht
vorteilhaft, da der Löslichkeitsunterschied zwischen den diastereomeren Salzen zu
gering ist, um auf diese Weise in einem geeigneten Lösungsmittel ohne Umkristallisation
die Salze optisch rein herzustellen.
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Es ist ferner bekannt, daß threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-methylester
mit d-Weinsäure in die optischen Isomeren zerlegt werden kann (vgl. österreichische
Patentschrift 191411, Chemische Berichte, Bd.90, S. 2093, [1957] und ungarische
Patentschrift 143 897). Mit diesem Verfahren können zwar gute Ausbeuten erzielt
werden, jedoch kann das Verfahren nur in wasserfreiem Lösungsmittel durchgeführt
werden.
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Es wurde gefunden, daß der n-Butylester des threoß-(p-Nitrophenyl)-serins
sehr vorteilhaft und mit guten Ausbeuten in die optischen Isomeren zerlegt werden
kann, wenn man ihn mit d-Camphersulfonsäure behandelt und die dabei gebildeten diastereoisomeren
Salze in einem geeigneten Lösungsmittel auf Grund der verschiedenen Löslichkeiten
der Salze voneinander trennt.
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Für die Salzbildung können wäßrige organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen
verwendet werden, z. B. wäßrige Alkohole, wäßriges Aceton, Chloroform-Alkohol, Ester-Alkohol-Dioxan-Alkohol-Gemische
und wäßriges Dioxan. Sehr vorteilhaft kann auch Wasser verwendet werden. Als Lösungsmittel
besonders geeignet ist n-Butanol.
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Wenn man den angewandten Ester mit d-Camphersulfonsäure zuammenbringt,
so fällt im allgemeinen das LS(+)-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylesterd-camphersulfonat
auf Grund seiner geringeren Löslichkeit aus, und zwar in optisch reiner Form, so
daß eine weitere Umkristallisation nicht mehr nötig ist. Die Ausbeuten sind ausgezeichnet.
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Die Spaltung des erhaltenen Salzes kann allgemein mit basischen Verbindungen,
wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, -hydrocarbonate oder Ammoniak, durchgeführt
werden. Die Ester können aber auch in Form ihrer mit Mineralsäuren gebildeten Salze
erhalten werden.
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Der Ds(-)-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester, der als d-Camphersulfonat
in der Mutterlauge bleibt, kann nach Einengen der Mutterlauge in gleicher Weise
gewonnen werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist nicht nur deshalb vorteilhaft,
weil man nicht unter wasserfreien Bedingungen arbeitet, sondern auch aus dem Grunde,
daß die technisch Teich zugängliche d-Camphersulfonsäure angewendet wird, welche
gut zurückgewonnen werden kann.
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Der racemische threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-nbutylester kann nach
den bekannten Verfahren leicht und in guter Ausbeute, z. B. wie folgt hergestellt
werden: 100 ccm n-Butanol werden mit Chlorwasserstoff gesättigt, sodann 18 g threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin
zugefügt, 2 Stunden auf 130°C erwärmt und unter Einleiten von weiterem Chlorwasserstoff
abgekühlt. Die Lösung läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen, wobei sich weiße
Kristalle abscheiden, die abgenutscht, mit Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet
werden. Man erhält 22 g threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester-chlorhydrat (F.
= 150 bis 152°C unter Zersetzung). Aus der Mutterlauge können
noch
weitere Mengen isoliert werden. 20g des Hydrochlorids werden in Wasser gelöst und
mit einer 10°/jgen Natriumcarbonatlösung der freie threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester
in kristalliner Form ausgefällt (F. = 108 bis 110°C). Analyse: N gefunden 10,30/"
berechnet 10,5010.
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Für die Herstellung dieses Esters wird Schutz im Rahmen dieser Erfindung
nicht begehrt.
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Zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen die
nachfolgenden Beispiele dienen: Beispiel 1 2,3g d-Camphersulfonsäure werden in 30
ccm n-Butanol gelöst, 2,7 g threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serinn-butylester zugefügt und
das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhält,
aus welcher sich bei Zimmertemperatur nadelförmige Kristalle abscheiden, die man
abtrennt und mit Äther wäscht. Es werden 2,12 g L3(-f-)-threoß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester-d-camphersulfonat
erhalten (F. = 184 bis 185°C untere Zersetzung). Das Drehungsvermögen beträgt in
einer 3 °/,igen Methanollösung [a]ö = -f-12°.
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Das erhaltene d-Camphersulfonat des L$(-f-)-threoß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylesters
wird in 50 ccm Wasser heiß gelöst, sodann die Lösung unter ständigem Kühlen mit
10 ccm 100/jger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, wobei
man 1,05 g L8(+)-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester als farblose Kristalle
erhält. (F. = 101 bis 102°C unter Zersetzung.) Das spezifische Drehungsvermögen
einer 2°/jgen Dioxanlösung beträgt [ix] 'D' = +28'.
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Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, wobei man 3 g eines
kristallinen Rückstandes erhält, der aus einer Butanol-Äther-Lösung umkristallisiert
wird. Dabei erhält man 1,95 g d-Camphersulfonat des D$(-)-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylesters
(F. = 156 bis 157'C unter Zersetzung), das in 30 ccm Wasser gelöst und mit 4 ccm
einer 10°/,igen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt wird.
Man erhält 0,73 g D$(-)-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester (F. = 98 bis
101'C). Das spezifische Drehungsvermögen einer 2°/oigen Dioxanlösung beträgt
[a]ö = -22°.
Beispiel 2 0,46 g d-Camphersulfonsäure werden in 8 ccm Wasser
gelöst und 0,54 g threo ß-(p-Nitrophenyl)-serin-n-butylester heiß dem Reaktionsgemisch
Zugefügt. Die erhaltene klare Lösung wird langsam bis auf Zimmertemperatur abgekühlt,
wobei man 0,41 g des Camphersulfonats erhält (F. = 184 bis 185°C unter Zersetzung).
Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 1 angegeben.
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Daß der n-Butylester des threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serins mit Hilfe
von d-Camphersulfonsäure in die optisch aktiven Formen zerlegbar ist, war keineswegs
vorauszusehen, da weder die übrigen Ester des threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serins noch
der n-Butylester des entsprechenden, keine Nitrogruppe tragenden threo-Phenylserins
in dieser Weise in die optisch aktive Form zerlegt werden können. So erhält man,
wenn man z. B. den threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serincyclohexylester mit d-Camphersulfonsäure
behandelt, nur das d-Camphersulfonat der racemischen Verbindung und wenn man diese
Verbindung aus den für die Lösung geeigneten, üblichen Lösungsmitteln kristallisieren
läßt und dann zerlegt, erhält man als Produkt nur die unveränderten Ausgangsverbindungen
zurück.
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Auch der n-Butylester des threo-ß-Phenyl-serins kann nicht mit Hilfe
von d-Camphersulfonsäure resolviert werden, da dieser Ester mit d-Camphersulfonsäure
kein kristallisierbares Salzpaar bildet. Die negativen Ergebnisse der entsprechenden
Versuche werden durch nachstehende Beispiele veranschaulicht. Beispiel 3 100 ccm
Cyclohexanol werden mit Chlorwasserstoff gesättigt, mit 10 g dl-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin
versetzt, 4 Stunden lang bei 100°C unter ständigem Einleiten von Chlorwasserstoff
gerührt und nach dem Abkühlen mit 100 ccm Äther versetzt. Es werden 9 g dl-threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serin-cyclohexylester
als Niederschlag erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol
und Äther erhält man 6,75 g reines Produkt, F.= 177 bis 179'C (Zersetzung).
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Das erhaltene Produkt wird in 30 ccm Wasser gelöst und der pH-Wert
der Lösung durch Zugabe von 19 ccm 10°/jger Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt;
es werden 5,3 g des freien Cyclohexylesters als weiße Kristalle erhalten. F. = 123
bis 124,5°C.
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0,8 g dieses Cyclohexylesters und 0,61g d-Camphersulfonsäure werden
in 5 ccm Alkohol gelöst, die Lösung im Kühlschrank stehengelassen, wobei sich 1,24
g racemisches Cyclohexylester-d-camphersulfonat abscheiden; F. = 192 bis 193'C (Zersetzung).
Das Produkt wird zweimal aus je 7 ccm" Äthanol umkristallisiert, wobei man
0,65 g eines Produktes erhält, das praktisch unverändert bei 192 bis 193'C
(Zersetzung) schmilzt.
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Die erhaltenen 0,65 g Cyclohexylester-d-camphersulfonat werden in
20 ccm Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2 ccm 10°/oiger
Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 eingestellt; es werden 0,32 g eines bei 123 bis
124,5°C schmelzenden Produktes erhalten. [a] ö = 0° (c = 3 °/o in Methanol). Das
erhaltene Produkt stellt also den unveränderten racemischen Cyclohexylester des
threo-ß-(p-Nitrophenyl)-serins dar. Aus der Mutterlauge kann in ähnlicher Weise
nur racemisches Produkt gewonnen werden.
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Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn das Cyclohexylester-d-camphersulfonat
aus Methanol, aus wäßrigem Äthanol, aus Gemischen von Äther und Äthanol, aus Butanol,
Cyclohexanol, Äthylacetat, Dioxan oder Dimethylformamid kristallisiert wurde. Beispiel
4 10 g dl-threo-ß-Phenyl-serin werden in 50 ccm, mit Chlorwasserstoff gesättigtem
n-Butanol 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne
verdampft und der erhaltene kristalline Rückstand mit Äther vermischt und filtriert.
In dieser Weise werden 9,97 g dl-threo-ß-Phenyl-serin-n-butylester-hydrochlorid
erhalten. F. = 124 bis 126°C.
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3 g dieses Hydrochlorids werden in 10 ccm Wasser gelöst. DerpH-Wert
derLösungwirdmit6 cem10°/jger Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt und das
Gemisch dreimal mit je 20 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge
werden im Vacuum eingedampft, wobei als Rückstand 2,32 g dl-threoß-Phenyl-serin-n-butylester
in Form eines ölartigen Produktes verbleiben.
Der erhaltene Ester
wird in 12 ccm Butanol gelöst und mit 2,27 g d-Camphersulfonsäure versetzt. Durch
Eindampfen der Lösung im Vacuum werden 4,67 g eines öligen Produktes erhalten, welches
aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisierbar ist. Wenn man aus diesem
Produkt den n-Butylester wieder freisetzt, zeigt dieser Ester ein spezifisches Drehvermögen
von 0°.
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Die Zusammensetzung der obenerwähnten Produkte wurde in jedem Fall
auch durch Analyse bestätigt.