CH336837A - Verfahren zur Herstellung von L(+)- und D(-)-threo-B-(p-Nitrophenyl)-serinestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von L (+)- und D   (-)-threo-P-    (p-Nitrophenyl)-serinestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von L (+)- und D   (-)-      threo-- (p-Nitrophenyl)-serinestern.   



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren soll insbesondere die Zerlegung des racemischen   threo--    (p-Nitrophenyl)-serinmethylesters in die optischen Antipoden erfolgen.



   Es ist bereits bekannt, die Spaltung racemischer Aminosäureester in die optischen Antipoden mittels optisch aktiver Säuren vorzunehmen, indem man die Komponenten zu diastereomeren Salzpaaren vereinigt und letztere in geeigneten Lösungsmitteln trennt. Die Schwierigkeiten der Durchführung dieser Methode liegen in der Auswahl einer geeigneten optisch aktiven Säure und der Verwendung solcher Lösungsmittel, die die Kristallisation mindestens einer der diastereomeren Verbindungen ermöglichen.



  So hat man zur Spaltung von Phenylserinestern bereits Dibenzoylweinsäure angewandt. Ferner hat man Pyrrolidincarbonsäure zur Trennung des Phenylserincyclohexylesters empfohlen.



   Es wurde nun gefunden, dass man die Zerlegung racemischer   threo-ss-(p-Nitrophenyl)-serinester    in die optischen Antipoden in überraschend einfacher Weise vornehmen kann, wenn man die racemischen Verbindungen mit D   (+)-Weinsäure    in wasserfreien aliphatischen Alkoholen umsetzt, die so gebildeten diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt und aus den wässrigen Lösungen der isolierten Salze, gegebenenfalls nach deren Umkristallisieren, die L   (+)-bzw. Df)-threo-ss-(p-Nitro-    phenyl)-serinester durch Zugabe von Basen, die in wässriger Lösung einen   pH-Wert    von mindestens 9 aufweisen, zur Abscheidung bringt.



   Für die Spaltung wird man als racemische threo  - (p-Nitrophenyl)-serinester    insbesondere solche verwenden, die sich von niederen aliphatischen Alkoholen ableiten, beispielsweise den Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Isobutylester.



   Die Spaltung der Racemate kann in der Weise vorgenommen werden, dass man die beiden Komponenten in dem als Lösungsmittel verwendeten   Al-    kohol löst und die Lösungen vereinigt. In einfacher Weise kann das Verfahren auch so   durchgefiihrt    werden, dass man den Nitrophenylserinester und die Weinsäure unter Erwärmen in dem betreffenden   Al-    kohol gleichzeitig auflöst.



   Als Lösungsmittel kommen praktisch wasserfreie Alkohole in Frage. Vorzugsweise verwendet man die niederen Glieder der aliphatischen Reihe, die bis zu etwa 4 C-Atome enthalten. Beispielsweise seien genannt : Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Isobutanol. Zweckmässig ist es, den gleichen   Al-    kohol zu verwenden, der als alkoholische Komponente bereits in dem racemischen Nitrophenylserinester vorliegt. Insbesondere ist es vorteilhaft, zur Trennung den Methylester anzuwenden und die Trennung in Methanol als Lösungsmittel durchzuführen.



   Aus der durch Erhitzen des Reaktionsgemisches erhaltenen alkoholischen Lösung kristallisiert zunächst das L (+)-Diastereomere des sauren Tartrats des entsprechenden   threo-#- (p-Nitrophenyl)-serin-    esters in ausgezeichneter Ausbeute und praktisch ohne Beimengung des D   (-)-Diastereomeren    aus.



  Das Salz ist sofort optisch rein und kann ohne Umkristallisieren weiterverarbeitet werden. Die Isolierung der L   (-)-ss- (p-Nitrophenyl)-serinester    erfolgt durch Lösen des erhaltenen Salzes in Wasser und Zugabe von Basen, wobei zweckmässig bei mässig erniedrigter Temperatur gearbeitet wird. Als Basen kommen beispielsweise in Frage : Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbo nat, Kaliumcarbonat. Besonders vorteilhaft ist es, Ammoniak zu verwenden.



   Zur Gewinnung der D (-)-Diastereomeren des sauren Tartrats der   - (p-Nitrophenyl)-serinester    wird die alkoholische Lösung eingeengt und der verbleibende Rückstand in Wasser gelöst, wobei die gewünschte Verbindung beim Stehen, häufig bereits nach kurzer Zeit, auskristallisiert. Sie wird durch Umkristallisieren aus Wasser weitergereinigt. In der Regel genügt ein zweimaliges Umkristallisieren. Die Isolierung der   D (-)-threo-- (p-Nitrophenyl)-serin-    ester wird in der vorstehend angegebenen Weise durchgeführt. Mitunter gelangt man jedoch auch zu dem reinen Ester, wenn man das erhaltene Salz, ohne es durch Umkristallisieren zu reinigen, direkt zerlegt und den so gewonnenen Ester anschliessend durch Umkristallisieren reinigt.



   Beispiel
In 2400 Volumteilen wasserfreiem Methylalkohol werden 373 Gewichtsteile wasserfreier D, L  threo-ss-    (p-Nitrophenyl)-serinmethylester und 233 Gewichtsteile kristallisierte D   (+)-Weinsäure    auf dem Dampfbad zum Sieden erhitzt. Dabei gehen die Substanzen in Lösung, und innerhalb kurzer Zeit scheidet sich das L (+)-Diastereomere des sauren Tartrats des   threov    (p-Nitrophenyl)-serinmethylesters in   8090  /Oiger    Ausbeute aus. Man saugt nach Abkühlen des Reaktionsgemisches den fein  kömigen    Niederschlag ab, wäscht mit Methylalkohol und trocknet.

   Ausbeute : 234 Gewichtsteile, Schmelzpunkt   200     (unter Zersetzung) (Kofler-Bank), [a]   2r2)    5       0,5  (in   10 /oiger wässriger Lösung).   



   Nach Abtrennung des ausgefallenen Produktes kann aus dem Filtrat durch Einengen noch eine weitere Menge des L   (+)-Diastereomeren    erhalten werden.



   20 Gewichtsteile dieses Salzes werden in 400 Volumteilen Wasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit   25 /Oigem    Ammoniak auf   PEE    9 eingestellt. Dabei scheidet sich der L   (+)-threo > ss-(p-      Nitrophenyl)-serinmethylester    in   kristallisierter    Form aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser   gewascheq    und getrocknet. Ausbeute 11,1   Gewichts-    teile   (900/o    der Theorie), Schmelzpunkt   152       (Kofler-    Bank), [a]   2D2+3G+ 3     (in   20/piger      Dioxanlösung).   



   Anschliessend wird die nach Abtrennung des L (+)-diastereomeren sauren Tartrats des   threo-    (p-Nitrophenyl)-serinmethylesters erhaltene methanolische Mutterlauge bis zur Sirupkonsistenz eingeengt und der verbleibende Rückstand in Wasser gelöst.



  Dabei kristallisieren nach einigen Stunden etwa   180    Gewichtsteile des   D (-)-Diastereomeren    des sauren Tartrats des   - (p-Nitrophenyl)-serinmethylesters    aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren ebenfalls fast optisch rein erhalten werden. Schmelzpunkt   172     u. Z. (Kofler-Bank), [a]   2rt + 25, 60    (in   l Obiger    wässriger Lösung).



   Dieses Salz wird entsprechend der oben für die Isolierung der L   (+)-Komponente    angegebenen Vorschrift weiterbehandelt, wobei   D (-)-threo-- (p-    Nitrophenyl)-serinmethylester erhalten wird, [a] 2D2 -22,   5     (in   2 /oiger Dioxanlösung),    Schmelzpunkt    152  (Kofler-Bank).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von L (+)- und D (-)- threo-, ss- (p-Nitrophenyl)-serinester, dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen threo-, B-(p-Ni- trophenyl)-serinester mit D (+)-Weinsäure in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol umsetzt, die so gebildeten diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt und aus den wässrigen Lösungen der isolierten Salze den L (+)- bzw. D ()-threo-ss (p-Nitrophenyl)-serinester durch Zugabe einer Base, die in wässriger Lösung einen pH-Wert von mindestens 9 aufweist, zur Abscheidung bringt.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen threo-, B- (p-Nitrophenyl)-serinester, dessen alkoholische Komponente höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält, mit D (+)-Weinsäure in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol mit gleicher Kohlenstoffatomzahl umsetzt, die so gebildeten diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt und aus den wässrigen Lösungen der isolierten Salze den L (+)- bzw. D (-)- threo-ss- (p-Nitrophenyl)-serinester durch Zugabe von Alkalihydroxyden oder-carbonaten oder von Ammoniak zur Abscheidung bringt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man D, L-threo-ss (p-Nitrophenyl)serinmethylester mit D (+)-Weinsäure in wasserfreiem Methylalkohol umsetzt, die so gebildeten diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt und aus den wässrigen Lösungen der isolierten Salze den L (+)-threo-ss-(p-Nitrophenyl)-serin- methylester bzw. den Df)-threo-,-(p-Nitrophenyl)- serinmethylester durch Zugabe von Ammoniak zur Abscheidung bringt.