DE1122946B

DE1122946B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Acetyl-1,4-androstadien-11ª‰, 17ª‰-diol-3-on

Info

Publication number: DE1122946B
Application number: DEL33392A
Authority: DE
Inventors: Dr Georges Muller; Milutin Stefanovic
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1958-07-08
Filing date: 1959-06-08
Publication date: 1962-02-01

Description

Verfahren zur Herstellung von 17 a-Acetyl-1,4-androstadien-11 ß,17ß-diol-3-on Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 17a-Acetyl-1,4-androstadien-1 lß,17ß-diol-3-onsder Formel vom F. = 196 bis 197°C.
Diese Verbindung besitzt pharmakodynamisch interessante Eigenschaften und stellt ferner ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung therapeutisch wirksamer Substanzen dar.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrenswird das 17A-Athinyl-1,4-androstadien-1lß,l7ßdiol-3-on in Gegenwart eines Quecksilbersalzes in an sich bekannter Weise hydratisiert.
Die der Formel entsprechende Ausgangssubstanz ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in Patent 1019 302 beschrieben ist.
Als Hydratisierungskatalysator verwendet man vorzugsweise das Quecksilbersalz des p-Toluolsulfamids. Besonders zweckmäßig hat es sich erwiesen, die Hydratisierung der Äthinylverbindung der Formel 11 in alkoholischer Lösung in der Siedehitze durchzuführen. Nach dem Abkühlen wird die gesuchte Steroidverbindung der Formel 1 in bekannter Weise isoliert.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Der für das neue Produkt angegebene Schmelzpunkt ist der auf dem Block von Maquenne bestimmte augenblickliche Schmelzpunkt. Beispiel Ein Gemisch aus 2 g 17x-Äthinyl-1,4-androstadienl1ß,17ß-diol-3-on(Formel I1), 200 ccm 95°/oiger Äthylalkohol und 2 g des Quecksilbersalzes des p-Toluolsulfamids wird 8 Tage unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man vom Katalysator ab, den man nacheinander mit Alkohol, Methylenchlorid und Essigsäureäthylester extrahiert, und erhält durch Eindampfen der vereinigten Extrakte zur Trockne die rohe Verbindung 1. Durch Aufnehmen in Essigsäureäthylester, Behandeln mit Aktivkohle und Filtrieren erhält man 1 g des Produkts, das man aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. F. = 196 bis 197°C, [,]ö = +64 ± 5° (c = 0,5°/o in Chloroform). Die Verbindung ist in Alkohol, Aceton, Chloroform und Essigsäureäthylester löslich, in Benzol und Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich.
Analyse: C21 H2804 = 344,4.
Berechnet ... C 73,22, H 8,19, O 18,58°/0; gefunden ... C 73,4, H 8,1, O 18,9°/o .
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 17x-Acetyl-1,4-androstadien-lIß,17ß-diol-3-on weist zugleich wertvolle antilipämische und blutdrucksenkende Wirkung auf, wie aus den folgenden Versuchsergebnissen zu ersehen ist: Antilipämische Wirkung Der durchgeführte Versuch betrifft die Lipämie beim Hund nach Einnahme von Nahrung. Die Verbindung wird zu Sahne, im Verhältnis von 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht zugegeben; die Hyperlipämie erzeugende Kost beträgt 10 g Sahne pro Kilogramm Körpergewicht. Die Plasmatrübung wird gemessen, indem 3,5 bzw. 7 Stunden nach der Verabreichung der Sahne Blut entnommen wird. Die folgende Tabelle zeigt klar die erhöhte antilipämische Wirksamkeit von 17x-Acetyl-1,4-androstadien-l lß,l7ß Wirksamkeit von 17x-Acetyl-1,4-androstadien-11ß,17ß-diol-3-on (Verbindung A) gegenüber 1,4-Pregnadien-l1ß,17x-diol-3,20-dion (Verbindung 1) und 17x-Äthinyl-1,4-androstadien-llß,17ß-diol-3-on (Verbindung 1I). Die Tabelle zeigt die allgemein bessere Wirkung von Verbindung A gegenüber Verbindung I und die bessere Wirkung von Verbindung A gegenüber Verbindung 11 innerhalb der ersten 3 Stunden, also bevor das Maximum der Plasmatrübung erreicht ist. Vergleich der Wirkung verschiedener antilipämischer Mittel bei einer Dosis von 1O mg/kg per os

Plasmatrübung
(optische Dichte)
Faktor der
Ver- Zeit Vergleichs- Proben bei Wirksamkeit
bindung Stunden proben behandelten gegenüber
Hunden Vergleichs-
probe
0 0,16 0,14
A 3 1,56 0,70 2,223
5 1,10 0,68 1,617
7 1,00 0,64 1,562
0 0,30 0,53
I 3 0,98 0,87 1,13
5 0,86 0,54 1,592
7 0,73 0,57 1,280
0 0,36 0,34
Il 3 1,68 0,91 1,84
5 2,20 0,85 2,58
7 1,35 0,61 2,23

Blutdrucksenkende Wirkung Die Verbindung wird an Ratten verabreicht, die durch Verabreichung von Desoxycorticosteronacetatpillen und Salzwasser zu hohen Blutdruck hatten. Die Dosis an wirksamer Verbindung beträgt 10 mg pro Kubikzentimeter Wasser. Durch Zugabe von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, bekannt unter dem Handelsnamen Tween, wird die Substanz in Suspension gehalten. Man injiziert intraperitoneal. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben Menge an wirksamer Anfänglicher Maximal erreich-Verbindung artieller ter arterieller in Milligramm pro Kilogramm Blutdruck Butdruck 10 18 17 20 18 13 50 18 13 Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß 17x-Acetyl-1,4-androstadien-I1ß,17ß-diol-3-on von einer Dosis von 20 mg/kg ab blutdrucksenkend wirkt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 17x-Acetyl-1,4-androstadien-llß,17ß-diol-3-on, dadurch gekennzeichnet, daB man 17a-Äthinyl-1,4-androstadien-llß,17ß-diol-3-on in Gegenwart eines Quecksilbersalzes in an sich bekannter Weise hydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydratisierungskatalysator das Quecksilbersalz des p-Toluolsulfamids verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Hydratisierung in alkoholischer Lösung in der Siedehitze durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 61 (1939), S. 79 und 80; Bd. 63 (1941), S. 3127 bis 3131.