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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf hypoallergene Metallaminosäure-Chelate
und auf hypoallergene Formulierungen, die hypoallergene Metallaminosäure-Chelate
enthalten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Aminosäure-Chelate
werden allgemein hergestellt durch Umsetzung von α-Aminosäuren mit Metallionen,
die eine Valenz von zwei oder mehr aufweisen, unter Bildung einer
Ringstruktur. Bei dieser Reaktion kann die positive elektrische
Ladung des Metallions durch die Elektronen, die durch die Carboxylat-
oder freien Aminogruppen der α-Aminosäure verfügbar sind,
neutralisiert werden.
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Der
Ausdruck "Chelat" ist traditionell
definiert als eine Kombination eines polyvalenten Metallions, das
an einen oder mehrere Liganden gebunden ist, unter Bildung einer
heterocyclischen Ringstruktur. Nach dieser Definition kann die Chelat-Bildung
erfolgen durch Neutralisation der positiven Ladungen) des Metallions
durch die Ausbildung einer ionischen, kovalenten oder koordinativen
kovalenten Bindung. Eine alternative und modernere Definition des
Ausdrucks "Chelat" fordert, dass das
polyvalente Metallion allein durch koordinative kovalente Bindungen
an den Liganden ge bunden ist unter Ausbildung eines heterocyclischen
Ringes. In jedem Fall beschreiben beide Definitionen ein Metallion
und einen Liganden, die einen heterocyclischen Ring bilden.
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Die
Chelatbildung kann bestätigt
und differenziert werden von Komponenten-Mischungen durch Infrarot-Spektren
mittels eines Vergleichs zwischen der Streckung von Bindungen oder
Verschiebung der Absorption, die durch die Bindungsbildung verursacht
wird. Angewendet auf das Gebiet der mineralischen Ernährung gibt
es bestimmte "Chelat-Produkte", die kommerziell
verwendet werden. Ein Produkt wird als „Aminosäure-Chelat" bezeichnet. Wenn es in geeigneter Weise
hergestellt ist, ist ein Aminosäure-Chelat
ein stabiles Produkt, das einen oder mehr fünfgliedrige Ringe aufweist,
der (die) durch eine Umsetzung zwischen der Aminosäure und
dem Metall gebildet worden ist (sind). Die American Association
of Feed Control Officials (AAFCO) hat ebenfalls eine Definition
für Aminosäure-Chelate herausgegeben.
Offiziell werden diese definiert als das Produkt, das erhalten wird
bei der Umsetzung eines Metallions aus einem löslichen Metallsalz mit Aminosäuren, wobei
das Produkt ein Molverhältnis von
1 mol Metall zu 1 bis 3 (vorzugsweise 2) mol Aminosäuren aufweist,
unter Bildung von koordinativen kovalenten Bindungen. Die Produkte
werden identifiziert durch das spezifische Metall, welches das Chelat
bildet, beispielsweise das Eisen-Aminosäure-Chelat, das Kupfer-Aminosäure-Chelat
und dgl.
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Im
Einzelnen gilt im Hinblick auf Aminosäure-Chelate, dass der Carboxyl-Sauerstoff
und die α-Aminogruppe
der Aminosäure
sich jeweils an das Metallion binden. Ein solcher fünfgliedriger
Ring wird definiert durch das Metallatom, den Carboxyl-Sauerstoff,
den Carbonyl-Kohlenstoff, den α-Kohlenstoff und
den α-Aminostickstoff.
Die jeweilige Struktur hängt
von dem Molverhältnis
zwischen Ligand und Metall und davon ab, ob der Carboxyl-Sauerstoff
eine koordinative kovalente Bindung oder eine mehr ionische Bindung
mit dem Metallion bildet. Im Allgemeinen beträgt das Molverhältnis von
Aminosäure
zu Metall mindestens 1:1, vorzugsweise 2:1 oder 3:1. In bestimmten
Fällen
kann das Verhältnis
aber auch 4:1 betragen. Am typischsten kann ein Aminosäure-Chelat
mit einem divalenten Metall bei einem Molverhältnis von Ligand zu Metall
von 2:1 durch die folgende Formel 1 repräsentiert werden:
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In
der obigen Formel repräsentieren
die gestrichelten Linien koordinative kovalente Bindungen, kovalente
Bindungen oder ionische Bindungen. Außerdem handelt es sich dann,
wenn R für
Wasserstoff steht, um die Aminosäure
Glycin, welche die einfachste der α-Aminosäuren ist. R kann aber auch
irgendeine andere Seitenkette darstellen, die dann, wenn sie mit
dem Rest der Aminosäurestruktur(en) kombiniert
wird, zu irgendeiner der anderen ungefähr 20 in der Natur vorkommenden
Aminosäuren
führt, die
in der Regel von Proteinen abgeleitet sind. Alle Aminosäuren haben
die gleiche Konfiguration in Bezug auf die Positionierung des Carboxyl-Sauerstoffs und
des α-Aminostickstoffs
im Hinblick auf das Metallion. Das heißt mit anderen Worten, der
Chelat-Ring ist in jedem Fall durch die gleichen Atome definiert, auch
wenn die R-Seitenketten-Gruppe variieren kann.
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Der
Grund dafür,
warum ein Metallatom Bindungen über
den Oxidationszustand des Metalls hinaus und oberhalb des Oxidationszustandes
des Metalls ausbilden kann, ist auf die Natur der Chelatbildung
zurückzuführen. So
stellt beispielsweise an der α-Aminogruppe einer
Aminosäure
der Stickstoff beide Elektronen zur Verfügung, die bei der Bindung verwendet
werden. Diese Elektronen füllen
die verfügbaren
Räume in
den d-Orbitalen auf, die eine koordinative kovalente Bindung bilden.
Ein Metallion mit einer normalen Valenz von +2 kann daher, wenn es
vollständig
in ein Chelat überführt ist,
durch vier Bindungen gebunden sein. In diesem Zustand ist das Chelat
vollständig
abgesättigt
durch die Bindungselektronen, und die Ladung an dem Metallatom (sowie an
dem Gesamt-Molekül)
kann Null betragen. Wie weiter oben angegeben, ist es möglich, dass
das Metallion entweder durch koordinative kovalente Bindungen oder
durch mehr ionische Bindungen an den Carboxyl-Sauerstoff gebunden
sein kann.
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Die
Struktur, die Chemie, die biologische Verfügbarkeit und verschiedene Anwendungen
von Aminosäure-Chelaten
sind in der Literatur gut dokumentiert, beispielsweise von Ashmead
et al., "Chelated
Mineral Nutrition" (1982),
Chas. C. Thomas Publishers, Springfield, III.; von Ashmead et al., "Intestinal Absorption
of Metal Ions" (1985),
Chas. C. Thomas Publishers, Springfield, III.; von Ashmead et al., "Foliar Feeding of
Plants with Amino Acid Chelates", (1986),
Noyes Publications, Park Ridge, N. J.; in den US-Patenten 4 020
158; 4 167 564; 4 216 143; 4 216 144; 4 599 152; 4 725 427; 4 774
089; 4 830 716; 4 863 898; 5 292 538; 5 292 729; 5 516 925; 5 596
016; 5 882 685; 6 159 530; 6 166 071; 6 207 204; 6 294 207; 6 458
981, 6 518 240; 6 614 553; deren Inhalt jeweils zum Inhalt der vorliegenden
Anmeldung gemacht wird.
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Ein
Vorteil der Aminosäure-Chelate
auf dem Gebiet der mineralischen Ernährung (Mineral-Nährstoffe)
ist darauf zurückzuführen, dass
diese Chelate vom Darm leicht absorbiert werden und durch aktiven Transport
in die Schleimhautzellen gelangen. Das heißt mit anderen Worten, die
Mineralien können
zusammen mit den Aminosäuren
als eine einzelne (einzige) Einheit absorbiert werden, wobei die
Aminosäuren
als Träger-Moleküle verwendet
werden. Deshalb können
die Probleme, die mit der Konkurrenz der Ionen für die Intestinal-Absorptionsstellen
und die Suppression von spezifischen mineralischen Nährstoff-Elementen
durch andere im Zusammenhang stehen, vermieden werden.
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Viele
Personen leiden unter verschiedenen Allergien, die durch die Aufnahme
von Nahrungsmitteln, Flüssigkeiten
oder Ergänzungsmitteln,
die Allergene enthalten, verursacht werden können. Obgleich die Biochemie
der allergischen Reaktionen noch nicht im Einzelnen verstanden wird,
wird angenommen, dass die Allergene bei der Einnahme oder bei einem
anderen Kontakt mit dem Körper
bewirken, dass in dem Blutstrom ein spezifisches Reagin gebildet
wird. Eine Antwort (ein Ansprechen) auf ein Allergen wird von einigen
als ererbte Eigenschaft angesehen. Bei einer Person, die gegenüber einem
spezifischen Allergen allergisch ist, kann das Allergen, das häufig ein
Protein ist, als Schlüssel
angesehen werden, der in die entsprechende Strukturform des Reagin-Moleküls passt.
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Allergische
Reaktionen können
zu Symptomen führen,
die im Bereich von sehr schwach bis zu sehr stark liegen, einige
von ihnen können
sogar zum Tode führen.
Zu Beispielen für
milde und starke Symptome gehören
Hautausschläge
(allergische Ekzeme und Urticaria), Hautsymptome, Atmungssymptome (z.
B. allergische Rhinitis und Bronchialasthma), Gastrointestinal-Symptome
und Migraine-Kopfschmerzen. Es sind auch heftige Erkrankungen bekannt,
wie z.B. schockartige Reaktionen, ein Gefäßkollaps und eine allergische
Anaphylaxie.
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Da
Aminosäuren,
die zur Herstellung von Aminosäure-Chelaten
verwendet werden, in der Regel aus der Proteinhydrolyse stammen,
können
diese Aminosäuren
in einem geringen Prozentsatz der Bevölkerung allergische Reaktionen
hervorrufen. Es wäre
daher ein Fortschritt auf diesem Gebiet, über hypoallergene (hypoallergenic)
Aminosäure-Chelate und
hypoallergene (hypoallergenic) Formulierungen zu verfügen, die
Aminosäure-Chelate
enthalten, um unerwünschte
allergische Reaktionen zu vermeiden.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde gefunden, dass die Herstellung und/oder Verabreichung von
hypoallergenen (hypoallergenic) Chelaten und Formulierungen, die
solche Chelate enthalten, vorteilhaft wäre. Entsprechend dieser Erkenntnis
kann eine hypoallergene (hypoallergenic) Metallaminosäure-Chelat-Zusammensetzung
Metallaminosäure-Chelate
umfassen, die im Wesentlichen frei von Allergenen sind, sodass die Verabreichung
der Metallaminosäure-Chelate
in einer wirksamen Menge, die einen medizinischen oder Ernährungs-Effekt
bei einem Patienten ergibt, nicht zum Auftreten einer erkennbaren
nachteiligen allergischen Reaktion führt. Die Metallaminosäure-Chelat-Zusammensetzung kann
Chelate enthalten, die eine in der Natur vorkommende Aminosäure und
ein Metall in einem Molverhältnis
von etwa 1:1 bis etwa 4:1 enthalten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
kann die ein hypoallergenes Metallaminosäure-Chelat enthaltende Zusammensetzung hypoallergene
Metallaminosäure-Chelate
umfassen, die eine in der Natur vorkommende Aminosäure und
ein Metall in einem Molverhältnis
von etwa 1:1 bis etwa 4:1 enthalten, wobei die Metallaminosäure-Che late
im Gemisch mit einem oder mehreren hypoallergenen Formulierungs-Additiven
vorliegen. Die Metallaminosäure-Chelate
und das Formulierungsadditiv können
im Wesentlichen frei von Allergenen sein, sodass die Verabreichung der
Zusammensetzung in einer wirksamen Menge, die einen medizinischen
oder Nährstoff-Effekt
bei einem Patienten ergibt, keine erkennbare nachteilige allergische
Reaktion hervorruft.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
kann ein Verfahren zur Herstellung von hypoallergenen Metallaminosäure-Chelaten
die Stufen umfassen: (1) Auswahl einer Aminosäure-Quelle, die so festgelegt
wird, dass sie hypoallergen ist; (b) Auswahl einer Metall-Quelle,
die so festgelegt wird, dass sie hypoallergen ist; und (c) Bildung
eines Chelats aus einer Aminosäure
der Aminosäure-Quelle
und einem Metall der Metall-Quelle
zur Bildung eines hypoallergenen Metallaminosäure-Chelats. Gegebenenfalls
können hypoallergene
Additive, beispielsweise Reagenzien zur Förderung des Chelatbildungsprozesses,
den hypoallergenen Metallaminosäure-Chelaten
zugesetzt werden zur Formulierung oder Vervollständigung der Produkteigenschaften.
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Beschrieben
wird hier auch ein Verfahren zur Verabreichung von Metallaminosäure-Chelaten, das die
Stufen umfassen kann: (a) Identifizierung eines Patienten, der empfindlich
für einen
Typ einer allergischen Reaktion ist; (b) Formulierung eines Metallaminosäure-Chelats;
und (c) Verabreichung der hypoallergenen Aminosäure an den Patienten. Die Formulierungsstufe
kann durchgeführt
werden (i) durch Auswahl einer Aminosäure-Quelle, die so festgelegt wird,
dass sie hypoallergen ist in Bezug auf den Typ der allergischen
Reaktion; (ii) durch Auswahl einer Metall-Quelle, die so festgelegt
wird, dass sie hypoallergen ist in Bezug auf den Typ der allergischen
Reaktion; und (iii) durch Chelatbildung aus einer Aminosäure der
Aminosäure-Quelle
und einem Metall der Metall-Quelle zur Bildung eines hypoallergenen
Metallaminosäure-Chelats.
Gegebenenfalls können
hypoallergene Additive, z.B. Reagenzien zur Förderung des Chelatbildungsprozesses,
den hypoallergenen Metallaminosäure-Chelaten zugesetzt
werden zur Formulierung oder Vervollständigung der Produkteigenschaften
vor der oder in Kombination mit der Verabreichungsstufe.
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Weitere
Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden
Beschreibung hervor, die Merkmale der Erfindung beispielhaft erläutert.
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Detaillierte
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Bevor
nachstehend die vorliegende Erfindung geoffenbart und beschrieben
wird, sei darauf hingewiesen, dass es selbstverständlich ist,
dass die Erfindung nicht auf spezielle Verfahrensstufen und spezielle
Materialien beschränkt
ist, wie sie hier geoffenbart werden, weil diese Verfahrensstufen
und Materialien variieren können.
Es ist auch klar, dass die hier angewendete Terminologie nur dem
Zweck der Beschreibung spezieller Ausführungsformen der Erfindung
dient. Die Ausdrücke
beschränken
keineswegs die Erfindung, weil der Schutzbereich der vorliegenden
Erfindung nur durch die weiter unten folgenden Patentansprüche und Äquivalente
davon begrenzt wird.
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Es
sei darauf hingewiesen, dass die in der Beschreibung und in den
nachfolgenden Patentansprüchen
verwendeten Singularformen "ein", "eine" und "der", "die" und "das" auch die entsprechenden Pluralformen
umfassen, wenn dies aus dem Zusammenhang nicht eindeutig anderweitig
hervorgeht.
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Der
hier verwendete Ausdruck "im
Wesentlichen" bezeichnet
eine Größenordnung.
Wenn beispielsweise gesagt wird, dass eine Zusammensetzung "im Wesentlichen frei
von Allergenen" ist,
so bedeutet dies, dass Allergene nicht in einem solchen Ausmaß vorliegen,
dass sie bei empfindlichen Patienten eine allergische Reaktion hervorrufen.
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Unter
dem Ausdruck "in
der Natur vorkommende Aminosäure" oder "traditionelle Aminosäure" sind Aminosäuren zu
verstehen, die bekannt dafür sind,
dass sie für
die Bildung der Grundbausteine von Proteinen verwendet werden, wie
z.B. Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutamin,
Glutaminsäure,
Glycin, Histidin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin,
Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin,
Valin und Kombinationen davon. Der Ausdruck "in der Natur vorkommend" bedeutet nicht, dass
die im Zusammenhang mit den Ausführungsformen
der Erfindung verwendete Aminosäure
notwendigerweise aus einer natürlichen
Quelle stammt, sie kann aber in der Natur vorkommen, wie z.B. essentielle
und nicht-essentielle Aminosäuren.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Aminosäure-Chelat(e)" oder "Metallaminosäure-Chelat(e)" umfasst sowohl die
traditionellen Definitionen als auch die modernere Definition von
Chelat, wie weiter oben angegeben. Insbesondere ist im Hinblick
auf Chelate, in denen traditionelle Aminosäure-Liganden verwendet werden,
d.h. solche, die für
die Bildung von Proteinen verwendet werden, das Chelat so zu verstehen,
dass es Metallionen umfasst, die an Aminosäure-Liganden gebunden sind
unter Bildung von heterocyclischen Ringen. Zwischen dem Carboxyl-Sauerstoff
und dem Metall kann die Bindung kovalent oder mehr ionisch sein,
vorzugsweise ist sie jedoch koordinativ kovalent. Außerdem ist
an der α-Aminogruppe
die Bindung in der Regel eine kovalente oder eine koordinative kovalente
Bindung.
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Wenn
hier Bezug genommen wird auf "Aminosäure-Chelate" oder "Metall-Aminosäure-Chelate" in der Pluralform,
bedeutet dieser Ausdruck nicht notwendigerweise, dass zwei unterschiedliche
Aminosäure-Chelate
vorliegen. Beispielsweise kann eine spezielle Charge einer einzigen
Species eines Metallaminosäure-Chelats
als "Metallaminosäure-Chelate" bezeichnet werden.
Alternativ umfasst der hier verwendete Ausdruck "Metallaminosäure-Chelate" auch mehrere Typen von Metallaminosäure-Chelaten in einer
Charge, je nach dem Text-Zusammenhang.
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Der
hier verwendete Ausdruck "für die Ernährung relevantes
Metall" ist so zu
verstehen, dass er jedes polyvalente, beispielsweise divalente oder trivalente,
Metall umfasst, das als Teil einer Nährstoffergänzung, in der Arzneimittel-Therapie,
als Lebensmittel-Verbesserungsmittel, als topisches Kosmetikum und
dgl. verwendet werden kann, das bekannt dafür ist, dass es vorteilhaft
ist für
Tiere einschließlich Menschen
und in einigen Fällen
auch für
Pflanzen. Für
die Ernährung
relevante Metalle sind auch bekannt dafür, dass sie im Wesentlichen
nicht-toxisch sind, wenn sie in traditionellen Mengen verabreicht werden,
wie aus dem Stand der Technik bekannt. Zu Beispielen für solche
Metalle gehören
Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Calcium, Magnesium, Chrom, Vanadin,
Selen, Silicium, Molybdän,
Zinn, Nickel, Bor, Kobalt, Gold, Silber und Kombinationen davon.
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Der
Ausdruck "hypoallergen" (hypoallergenic)
bezieht sich auf Zusammensetzungen, bei deren Formulierung und/oder
Herstellung sorgfältig
darauf geachtet wurde, dass bei einem Ziel-Patienten oder einer
Klasse von Patienten allergische Reaktionen in einem minimalen Umfang
auftreten. Der Ausdruck "hypoallergen" kann sich auch auf
eine Zusammensetzung beziehen, die dann, wenn sie in Kontakt gebracht
wird, beispielsweise durch topischen Auftrag oder durch Einnahme,
beispielsweise mit einem Lebensmittel-Verbesserungsmittel oder mit
einem Nährstoff-Ergänzungsmittel,
in üblichen
Mengenanteilen, die einen Nährstoff-,
kosmetischen oder medizinischen Effekt ergeben, der Kontakt oder
die Einnahme bei einem Zielpatienten oder einer Klasse von Patienten
keine nachteilige erkennbare allergische Reaktion hervorruft.
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Der
Ausdruck "Allergie" bezieht sich auf
eine erworbene und abnorme Immun-Antwort
auf eine Substanz oder einen Teil einer Substanz (ein Allergen),
die (das) eine veränderte
Körperreaktion
hervorruft. Eine Sensibilisierung für ein Allergen oder eine anfängliche
Einwirkung des Allergens, die der allergischen Antwort vorhergeht,
und der anschließende
Kontakt mit dem Allergen führen
zu einer veränderten
Körperreaktionsfähigkeit
oder -antwort. Eine Allergie kann eine ererbte oder erworbene Eigenschaft
sein.
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Der
Ausdruck "Allergen" bezieht sich auf eine
Substanz, die Manifestationen einer Allergie hervorruft, wie z.B.
ein Protein oder ein Antigen. Die FDA listet acht Hauptallergen-Quellen
in dem FDA Compliance Policy Guide, CPG 555.250 auf, der umfasst:
Soja, Erdnüsse,
Baumnüsse
(Mandeln, Walnüsse
und dgl.), Krustentiere, Flossenfische, Milchprodukte, Weizen und
Eier. Andere bekannte Allergene, die einen verhältnismäßig großen Prozentsatz der Population
betreffen, können
beispielsweise sein Mais, aus dem Maltodextrin abgeleitet ist, Gelatine, Molke,
Schokolade, Erdbeeren und dgl.
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Der
Ausdruck "Patient" bezieht sich auf
ein Ziel-Warmblüter-Tier,
dem hypoallergene Metall-Aminosäure-Chelate
oder hypoallergene Metall-Aminosäure-Chelate
enthaltende Zusammensetzungen verabreicht werden können. Bei
einer Ausführungsform
kann der Patient oder die Klasse von Patienten ein Mensch sein.
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Eine "Protein-Hypersensibilität" ist eine Form einer
Allergie, bei der eine Immunvermittelte nachteilige Reaktion als
Folge einer Einnahme oder eines Kontakts mit einem Protein oder
mit einer Aminosäure,
die von diesem Protein stammt (abgeleitet ist), auftreten kann.
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Aminosäuren, die
durch "synthetische" Verfahren hergestellt
worden sind, umfassen chemische Präparate, die keine Protein-Hydrolyse
umfassen.
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Aminosäuren, die
durch "Fermentations-Verfahren" hergestellt sind,
umfassen in der Regel einen Bioprozess, bei dem eine technisch hergestellte
oder nicht technisch hergestellte Zelle oder Organismus die Aminosäuren bildet,
in der Regel in einem verhältnismäßig großen Maßstab.
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Bei
Berücksichtigung
dieser Definitionen kann eine hypoallergene (hypoallergenic) Metallaminosäure-Chelat-Zusammensetzung
Metallaminosäure-Chelate
umfassen, die im Wesentlichen frei von Allergenen sind, sodass die
Verabreichung der Metallaminosäure-Chelate
in einer wirksamen Menge, um einen medizinischen, kosmetischen oder
Ernährungs-Effekt
zu erzielen, bei einem Patienten keine erkennbare nachteilige allergische
Reaktion hervorruft. Die Metallaminosäure-Chelat-Zusammensetzung kann Chelate enthalten,
in denen ein Molverhältnis
von in der Natur vorkommender Aminosäure zu Metall von etwa 1:1
bis etwa 4:1 vorliegt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
kann eine hypoallergene, ein Metallaminosäure-Chelat enthaltende Zusammensetzung hypoallergene
Metallaminosäure-Chelate
umfassen, die ein Molverhältnis
zwischen einer in der Natur vorkommenden Aminosäure und einem Metall von etwa
1:1 bis etwa 4:1 aufweisen, wobei die Metallaminosäure-Chelate mit
einem hypoallergenen Formulierungsadditiv gemischt sind, wie z.B.
mit hypoallergenen Reagenzien. Die Metallaminosäure-Chelate und das Formulierungsadditiv
können
im Wesentlichen frei von Allergenen sein, sodass die Verabreichung
der Zusammensetzung in einer wirksamen Menge, um einen medizinischen,
kosmetischen oder Ernährungs-Effekt
(Wirkung) zu erzielen, bei einem Patienten nicht zu einer erkennbaren
nachteiligen allergischen Reaktion führt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
kann ein Verfahren zur Herstellung von hypoallergenen Metallaminosäure-Chelaten
umfassen die Auswahl einer Aminosäure-Quelle, die so festgelegt wird, dass
sie hypoallergen ist; die Auswahl einer Metall-Quelle, die so festgelegt wird, dass
sie hypoallergen ist; und die Chelatbildung zwischen einer Aminosäure der
Aminosäure-Quelle
und einem Metall der Metall-Quelle zur Bildung eines hypoallergenen
Metallaminosäure-Chelats.
Bei einer Ausführungsform
können
während
der Stufe der Auswahl der Aminosäure-Quelle, wenn
die Aminosäure-Quelle
nicht hypoallergen ist, alternative Aminosäuren-Quellen untersucht (bewertet)
werden, bis eine hypoallergene Aminosäure-Quelle gefunden worden
ist. Bei einer weiteren Ausführungsform
können
während
der Stufe der Auswahl der Metall-Quelle, wenn die Metall-Quelle nicht
hypoallergen ist, alternative Metall-Quellen untersucht (bewertet)
werden, bis eine hypoallergene Metall-Quelle gefunden worden ist.
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Bei
noch einer weiteren Ausführungsform betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung von Metallaminosäure-Chelaten
und es kann die Stufen umfassen: Identifizierung eines Patienten,
der für einen
Typ einer allergischen Reaktion empfindlich ist, Formulierung eines
Metallaminosäure-Chelats
und Verabreichung der hypoallergenen Aminosäure an den Patienten. Die Formulierungsstufe
kann durchgeführt
werden (i) durch Auswahl einer Aminosäure-Quelle, die so bestimmt
wird, dass sie hypoallergen ist in Bezug auf den Typ der allergischen
Reaktion; (ii) durch Auswahl einer Metall-Quelle, die so bestimmt
wird, dass sie hypoallergen ist in Bezug auf den Typ der allergischen
Reaktion; und (iii) durch Chelatbildung zwischen einer Aminosäure der
Aminosäure-Quelle
und einem Metall der Metall-Quelle zur Bildung eines hypoallergenen
Metallaminosäure-Chelats.
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Die
Bestimmung, ob eine Zusammensetzung oder ihre Quelle hypoallergen
ist, zeigt an, dass ein Typ einer Bewertungsstufe durchgeführt werden muss.
Bei der Bestimmung, ob eine Aminosäure einschließlich ihrer
Quelle sowie eine Metall-Quelle hypoallergen sind, kann eine Bewertungsstufe
beispielsweise umfassen Stufen, in denen die Literatur durchgesehen
wird oder Hersteller befragt werden in Verbindung mit einem Produkt,
das von einer dritten Partei erhalten wurde, in Bezug auf die Herstel lung der
Zusammensetzungen oder in Bezug auf eigene Quellen, um sicherzustellen,
dass alle Komponenten hypoallergen sind und/oder einen Test (Assay) durchzuführen, um
sich zu vergewissern, dass eine Zusammensetzung wirklich hypoallergen
ist.
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Hypoallergene
Metallaminosäure-Chelate
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Nach
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
Metallaminosäure-Chelate, die hypoallergen
sind, hergestellt werden durch Umsetzung von hypoallergenen Aminosäuren mit
hypoallergenen Metall-Quellen. Stufen zur Herstellung oder Auswahl
von hypoallergenen Aminosäuren
sowie zur Herstellung oder Auswahl von hypoallergenen Metall-Quellen
können
als solche durchgeführt
werden, um dieses Ergebnis zu erzielen.
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Zu
Beispielen für
Metalle, die verwendet werden können,
gehören
Eisen, Zink, Kupfer, Calcium, Magnesium und/oder Mangan, die übliche Nährstoffmineralien
sind, die verwendet werden, wenn das Mineral-Gleichgewicht von Patienten
einschließlich Menschen
eingestellt (ergänzt)
wird. Außerdem
können
Spuren-Metalle, wie z.B. Chrom, Vanadin, Selen, Silicium, Molybdän, Zinn,
Nickel, Bor, Kobalt, Gold und/oder Silber oder dgl., ebenfalls verwendet
werden. Bezüglich
der Metalle, die für
die Verwendung hergestellt oder ausgewählt werden können, können Metall-Quellen,
die Allergene enthalten, vermieden werden. Beispielsweise ist es
für biologische
Quellen des Metalls wahrscheinlicher, dass sie Allergene enthalten,
gegenüber
denen bestimmte Ziel-Patienten allergisch sein können. Das Blut-Eisen aus Hämoglobin,
Magnesium aus Chlorophyll, Calcium aus Lactose, Magnesium aus Magnesiumstearat
sind jeweils beispielhafte Metall-Quellen, die unerwünscht sein können für die Verwendung
unter bestimmten Umständen.
Wenn jedoch diese Metall-Quellen so verarbeitet bzw. behandelt werden,
dass die vorhandenen Allergene auf einen akzeptablen Wert vermindert werden,
oder wenn die Verwendung der Metall-Quelle im Hinblick auf eine
Ziel-Patientenklasse nicht problematisch ist, dann können diese
Metall-Quellen für die
Verwendung akzeptabel sein. Das heißt mit anderen Worten, von
Fall zu Fall kann eine Metall-Quelle für die Verwendung ausgewählt werden,
die den Zielen der herzustellenden hypoallergenen Zusammensetzung
genügt.
Zu Beispielen für
Metall-Quellen, die in der Regel keine Allergene enthalten, gehören Me tallsulfate,
Metallcarbonate, Metalloxide, Metallhydroxide, elementare Metalle
und dgl.
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Zu
Beispielen für
Aminosäure-Quellen,
die hypoallergen sein können,
gehören
solche, die nicht durch Protein-Hydrolyse hergestellt worden sind,
solche, in denen die Aminosäure-Quelle
hergestellt worden ist durch Protein-Hydrolyse unter Verwendung eines
hypoallergenen Proteins, und Aminosäuren, die von Allergenen gereinigt
worden sind, beispielsweise durch Chromatographie oder durch Anwendung
von Bindungs-Freisetzungs-Trennverfahren. Zu den in der Natur vorkommenden
Aminosäuren, die
verwendet werden können,
gehören
Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Cystin, Glutamin,
Glutaminsäure,
Glycin, Histidin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin,
Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin,
Valin und Kombinationen davon.
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Zu
spezifischen Beispielen für
bevorzugte Metallaminosäure-Chelate,
die verwendet werden können,
gehören
Ausführungsformen,
bei denen das Molverhältnis
von Aminosäure
zu Metall etwa 2:1 beträgt
und bei denen das Metall Eisen(II) ist und die in der Natur vorkommende
Aminosäure
Glycidin ist, bei denen das Metall Kupfer ist und die in der Natur
vorkommende Aminosäure
Glycin ist, bei denen das Metall Zink ist und die in der Natur vorkommende
Aminosäure
Glycin ist oder bei denen das Metall Mangan ist und die in der Natur
vorkommende Aminosäure Glycin
ist. Alternativ kann das Molverhältnis
von Aminosäure
zu Metall etwa 3:1 betragen, das Metall kann Eisen(III) oder Chrom
sein und die in der Natur vorkommende Aminosäure kann Glycin sein. Bei noch einer
anderen Ausführungsform
kann das Molverhältnis
von Aminosäure
zu Metall etwa 1:1 betragen, das Metall kann Magnesium oder Calcium
sein und die in der Natur vorkommende Aminosäure kann Glycin sein.
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Bei
jeder der Zusammensetzungen und bei jedem der Verfahren kann die
zur Herstellung der Metallaminosäure-Chelate
verwendete, in der Natur vorkommende Aminosäure hergestellt sein unter
Anwendung eines anderen Herstellungsverfahrens als durch Protein-Hydrolyse,
beispielsweise durch synthetische Herstellung oder durch Fermentation.
Alternativ kann dann, wenn eine Protein-Hydrolyse zur Herstellung
der Aminosäure
verwendet wird, dafür gesorgt
werden, dass die ausgewählten
Proteine hypoallergen sind oder hypoallergen gemacht worden sind.
Beispielsweise kann es wünschenswert
sein, Proteine, die aus Soja, Erdnüssen, Baumnüssen, Krustentieren, Flossentischen,
Milchprodukten, Weizen, Eiern, Mais, Gelatine, Molke, Schokolade,
Erdbeeren und dgl. stammen, zu vermeiden, je nach der Ziel-Patientenklasse.
Umgekehrt können
bestimmte Proteine, die aus Säugetieren
stammen, wie z.B. Rinder- oder Schweine-Protein, allgemein akzaptabel sein
für die
Verwendung über
das Spektrum der Ziel-Patientenklassen. Bei noch einer anderen Ausführungsform
können
dann, wenn die Allergene vorliegen als Folge von restlichen Proteinen
oder Peptiden, die in der Aminosäure
vorhanden sein können, die
Allergene aus der Zusammensetzung nach der Bildung der Metallaminosäure-Chelate
entfernt werden, beispielsweise durch mehrere Waschstufen oder durch
Chromatographie oder durch nicht-chromatographische Bindungs-Freisetzungs-Trennmethoden.
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Es
gibt viele Verfahren, die verwendet werden können, um sicherzustellen, dass
ein resultierendes Metallaminosäure-Chelat
hypoallergen ist. Beispielsweise können synthetisch hergestellte
Aminosäuren
verwendet werden, um hypoallergene Aminosäuren zu erhalten. Bei einer
Ausführungsform
kann die Synthese von α-Aminosäuren durchgeführt werden
durch Umsetzung von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff,
woran sich die Hydrolyse der resultierenden α-Aminonitrile anschließt. Aminosäuren, die
nach diesem Verfahren hergestellt worden sind, sind erhältlich unter
anderem von den Firmen Dow Chemical and Chattem Chemicals, Inc.
Alternativ können
Aminosäuren
hergestellt werden durch Bildung von Azlactonen durch intramolekulare
Kondensation von Acylglycinen in Gegenwart von Essigsäureanhydrid.
Die Reaktion von Azlactonen mit Carbonyl-Verbindungen mit nachfolgender
Hydrolyse zu der ungesättigten α-Acylaminosäure und
durch Reduktion ergibt die Aminosäure. Diese synthetischen Herstellungsverfahren
sind nur beispielhaft und die Erfindung ist keineswegs darauf beschränkt.
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Zur
Herstellung von Aminosäuren,
die hypoallergen sein können,
kann auch die Fermentation angewendet werden. Die Aminosäure-Fermentation ist
ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren unter Verwendung von Mikroorganismen,
um Nährstoffe
in Aminosäuren
umzuwandeln. Insbesondere können
Ausgangsmaterialien, wie z.B. Brühen
oder Sirupe, Mikroorganismen-Kulturmedien zugesetzt werden, und
dann lässt
man die Mikroorganismen die Aminosäuren bilden. Beispielsweise
können
L-Aminosäuren
in einer Fermentationsbrühe
angereichert werden, aus der sie anschließend isoliert und gereinigt
werden. Ein üblicher
Aminosäure-Produzent
enthält
Mutanten von Coryneform-Bakterien, dargestellt durch die Genera
Corynebacterium und Brevibacterium. Zusätzlich zu Mutanten verschiedener
Typen, wie z.B. solchen, die erhalten werden durch Mutation und
Selektion (auxotrophe Mutanten, reguläre Mutanten, auxotrophe reguläre Mutanten),
können
Aminosäure-Produzenten
erhalten werden durch Anwendung von Genmanipulations-Verfahren.
Die Produzenten sind in der Lage, Aminosäuren aus Kohlenstoffquellen,
wie z.B. Zucker, Ethanol oder Methanol, unter optimalen Belüftungsbedingungen
zu synthetisieren. Diese Bedingungen können für die einzelnen Aminosäuren sehr
verschieden sein. Eine Aminosäuren-Überproduktion
wird beeinflusst durch die Stoffwechsel-Regulationsmechanismen (im
Bereich sowohl der Aktivität
als auch der Expression) und die Aminosäure-Sekretion (als ein durch
Diffusion und Träger
vermittelter Membrantransport).
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Weitere
Aminosäure-Herstellungsverfahren sind
teilweise oder vollständig
in den folgenden Artikeln beschrieben: "Determination of Amino Acids in Cell
Cultures and Fermentation Broths",
Dionex Application Note 150, Seiten 1–15; "Production of Amino Acids by Analog-Resistant
Mutants of Cyanobacterium Spirulina platenis", G. Riccardi et al. im "Journal of Bacteriology", Seiten 102–107 (September 1981); "Cattle Nutrition – Mycotoxins
und Intoxications",
von verschiedenen Autoren in "Abstracts" – XXII World Buiatrics Congress
2002, Hannover, Deutschland (18. bis 23. August 2002 – Abstract
No. 1-364, 2-689, 3-229, 4-788, 5-755, 6-157, 7-825, 7-757, 9-226,
10-393, 11-645, 12-904, 13-802); "Lysine and other amino acids for feed:
production and contribution to protein utilization in animal feeding" von Y. Toride et
al., und "Acid-neutralizing
activity during amino acid fermentation by Porphyromonas gingivalis,
Prevotell intermedia and Fusobacterium nucleatum" von N. Takahashi et al. in "Oral Microbiology Immunology", Band 18, Nr. 2,
109–113
(5) (April 2003), wobei jeder dieser Literaturhinweise in seiner Gesamtheit
der vorliegenden Anmeldung einverleibt wird.
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Zusätzlich zu
synthetischen und Fermentations-Herstellungsverfahren sowie zusätzlich zu
bestimmten proteolytischen Verfahren gibt es auch andere (weitere)
Verfahren, die dazu angewendet werden können, um Aminosäuren hypoallergen
zu machen. So ist beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5 039 032,
dessen Inhalt hiermit der vorliegenden Anmeldung einverleibt wird,
ein Verfahren zur Herstellung eines hypoallergenen Proteins aus
Molke beschrieben. Molke ist in der Regel bekannt als eine Zusammensetzung,
für die
viele Menschen, die keine Lactose vertragen, empfindlich sind. In
diesem Patent wird das Protein zuerst mit einem proteolytischen Enzym
hydrolysiert und dann wird das enzymatische Hydrolysat einer Wärmebehandlung
unterworfen, um Allergene enthaltende Proteine zu denaturieren,
die nach der ersten Hydrolyse intakt geblieben sind. Dann wird das
erhitzte Hydrolysat abgekühlt
und dann wird eine weitere proteolytische Enzym-Hydrolyse durchgeführt zur
Herstellung eines Hydrolysats, das im Wesentlichen frei von Allergenen
des Protein-Ursprungs
ist. Dieses hypoallergene Protein kann dann hydrolysiert werden
zur Bildung von hypoallergene Aminosäuren, die verwendet werden
können zur
Bildung der hypoallergenen Metallaminosäure-Chelate gemäß den Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung.
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Zu
anderen (weiteren) Verfahren, die zur Denaturierung von Protein
angewendet werden, um es hypoallergen zu machen, gehören die
Ultrafiltration zur Entfernung von unerwünschten Proteinen oder anderen
Materialien. So ist beispielsweise in dem US-Patent Nr. 4 293 571,
dessen Inhalt hiermit der vorliegenden Anmeldung einverleibt wird,
ein Verfahren zur Reinigung eines gereinigten Proteinhydrolysats
beschrieben. Bei diesem Verfahren wird eine wässrige Protein-Lösung einer
Hydrolyse unterworfen und dann wird eine Wärmebehandlung durchgeführt, um
das Protein zu denaturieren. Das wärmebehandelte Material kann
dann ultrafiltriert werden, um das Protein zu eliminieren.
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Hypoallergene
Additive
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Je
nach Menge eines spezifischen Minerals, das verabreicht werden soll,
in einem Metallaminosäure-Chelat
(oder je nach Kombination von Mineralien, die verabreicht werden
sollen) werden in der Regel hypoallergene Additive in einer gemeinsamen Zusammensetzung
zusammen mit den Metallaminosäure-Chelaten
formuliert, um die gewünschten
Eigenschaften zu ergeben, die möglicherweise
in dem Metallaminosäure-Chelat
von Natur aus nicht vorhanden sind. Da eine Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sich auf hypoallergene Metallaminosäure-Chelat enthaltende Zusammensetzungen bezieht,
sollten die zusammen mit den Metallaminosäure-Chelaten zu verabreichenden Additive
sorgfältig
ausgewählt
werden, sodass die Zusammensetzung insgesamt hypoallergen ist.
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Zu
Beispielen für
Formulierungsadditive, die mit den erfindungsgemäßen Metallaminosäure-Chelaten
gemischt oder gemeinsam mit ihnen verabreicht werden können, gehören hypoallergene
organische Säuren,
hypoallergene freie Aminosäuren,
hypoallergene Aminosäuresalze,
hypoallergene Füllstoffe,
hypoallergene Fließkontrollmittel,
hypoallergene Schmiermittel, hypoallergene Fließmittel, hypoallergene Hygroskopizitäts-Minimierungsmittel,
hypoallergene pH-Kontrollmittel, hypoallergene Katalysatoren, hypoallergene
Vitamine, hypoallergene Staub-Kontrollmittel, hypoallergene Bindemittel,
hypoallergene Desintegrationsmittel, hypoallergene Geschmacksstoffe,
hypoallergene Geschmacksverminderungsmittel, hypoallergene Kapselhüllen, hypoallergene
Schellacke, hypoallergene Wachse, hypoallergene Emulgatoren, hypoallergene Öle, Kombinationen
davon und andere bekannte Additive, die so hergestellt werden können, dass
sie hypoallergen sind.
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Es
gibt bestimmte Additive, die so formuliert werden können, dass
sie hypoallergen sind, die Aminosäure-Chelat enthaltenden Zusammensetzungen zugesetzt
werden können,
die der Zusammensetzung während
der Formulierung oder der fertigen Zusammensetzung die gewünschten
Eigenschaften verleihen. Beispielsweise kann Maltodextrin als Füllstoff
und als Fließmittel
zugegeben werden. Außerdem
kann Maltodextrin dazu beitragen, die Hygroskopizität der Zusammensetzung
insgesamt zu vermindern. Getreidemehle, wie z.B. Reismehl oder Weizenmehl,
können
ebenfalls als Füllstoff
zugegeben werden ebenso wie pflanzliche Mehle oder Pulver, wie z.B.
Sojamehl. Bei einer anderen Ausführungsform
ist ein Füllstoff,
der zugegeben werden kann, Inulin, beispielsweise hypoallergenes
Inulin mit niedrigem Fasergehalt, das von Schikoree abgeleitet ist.
Abgerauchtes Siliciumdioxid, Stearinsäuren und/oder Talk können ebenfalls
als Fließkontrollmittel zugegeben
werden. Wenn sie ein Fließkontrollmittel oder
einen Füllstoff,
wie vorstehend angegeben, umfassen, sollte darauf geachtet werden,
dass das Additiv so ausgewählt
oder hergestellt wird, dass es den Ziel-Patienten-Allergiekriterien
genügt,
z.B. keine allergische Reaktion auslöst. Wenn beispielsweise eine Klasse
von Patienten glaubt, gegenüber
Mais allergisch zu sein, kann ein aus Mais stammendes Maltodextrin
für die
Verwendung unerwünscht
sein.
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Zusätzlich zu
den Fließmitteln
und Füllstoffen
können
auch andere Komponenten zugegeben werden, wie z.B. organische Säuren. Citronensäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Pantothensäure, Folsäure, Liponsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Adipinsäure und α-Ketoglutarsäure sind
Beispiele für
solche organischen Säuren,
obgleich auch andere Säuren
verwendet werden können.
In der Zusammensetzung können
auch freie Aminosäuren
oder Aminosäuresalze
vorhanden sein. Außerdem
können
Mineralöle
für die
Staubkontrolle, Bindemittel für die
Tabletten-Herstellung (Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Glycerin
und dgl.), Geschmacksstoffe oder geschmacksfreie Additive für organoleptische Eigenschaften
oder dgl. darin enthalten sein.
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Andere
Klassen von Formulierungsadditiven, die zusammen mit den hypoallergenen
Metallaminosäure-Chelaten
darin enthalten sein können, sind
Vitamine, Coenzyme, Cofaktoren, Kräuter oder Kräuterextrakte,
Protein-Pulver oder dgl. Zu hypoallergenen Vitaminen, die verwendet
werden können, gehören Vitamin
A, Vitamine der Gruppe B, beispielsweise Folsäure, Vitamin B1,
Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin
B5, Vitamin B6 oder
Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin
E und dgl. Es können
auch Coenzyme verwendet werden, bei denen es sich um organische
Verbindungen handelt, die sich mit Apoenzymen kombinieren unter
Bildung von aktiven Enzymen. Zu Cofaktoren, die vorhanden sein können, gehören Coenzyme
und Metalle, die erforderlich sind, um ein Enzym zu aktivieren,
von denen einige durch das Metallaminosäure-Chelat selbst bereitgestellt werden
können.
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In
jeder der hier beschriebenen Ausführungsformen können die
Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Kristallen, Körnchen,
Flüssigkeiten
o der dgl. vorliegen. Als Tablettenüberzüge können Schellacke oder Wachse
verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie hypoallergen sind gegenüber der
Klasse von Ziel-Patienten. Auch sollte bei Verwendung von Kapseln
zur Freisetzung einer Zusammensetzung bei Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung das Einkapselungsmaterial ebenfalls hypoallergen sein.
Das Einkapselungsmaterial kann beispielsweise bestehen aus pflanzlichen
Sterinen oder Gelatine, vorausgesetzt, dass das Einkapselungsmaterial
hypoallergen ist gegenüber
der Klasse von Patienten, denen die Zusammensetzung verabreicht
werden soll, beispielsweise kann Rinder- oder Schweine-Gelatine für diese
Verwendung häufig
erwünscht
sein. Hinsichtlich Flüssigkeiten
können
auch Zusammensetzungen in flüssigen
Formulierungen enthalten sein, die bewirken, dass die Löslichkeit
des Metallaminosäure-Chelats und/oder
anderer Additive, die vorliegen können, aufrechterhalten bleibt.
So ist beispielsweise in dem US-Patent Nr. 6 716 814, dessen Inhalt
der vorliegenden Anmeldung hiermit einverleibt wird, ein Verfahren
zur Verbesserung der Löslichkeit
von Eisenaminosäure-Chelaten
und Eisenproteinaten beschrieben. Es können diese Verfahren und diese
die Löslichkeit
verbessernden Zusammensetzungen verwendet werden, vorausgesetzt,
dass die verwendeten Zusammensetzungen hypoallergen sind.
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Beispiele
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Die
folgenden Beispiele erläutern
erfindungsgemäße hypoallergene
Metallaminosäure-Chelate
und Formulierungen, die solche Metallaminosäure-Chelate enthalten. Die
folgenden Beispiele sollten nicht als die vorliegende Erfindung
beschränkend
angesehen werden, sondern zeigen lediglich die Wirksamkeit der hier
beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen.
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Beispiel 1
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Zu
etwa 700 ml entionisiertem Wasser, das 50 g Citronensäure enthält, werden
225 g eines synthetisch hergestellten Glycins zugegeben zur Bildung einer
klaren Lösung.
Das Verfahren zur Synthese von Glycin besteht darin, dass man Aldehyde
mit Ammoniak und Cyanwasserstoff umsetzt und danach die resultierenden α-Aminonitrile
hydrolysiert. Zu dieser Lösung
von Citronensäure
und Glycin werden langsam 55,8 g elementares Eisen, das im Wesentlichen frei
von Allergenen ist, zugegeben. Die Lösung wird 48 h lang auf etwa
50°C erhitzt
oder so lange erhitzt, bis im Wesentlichen das gesamte Eisen in
Lösung gegangen
ist. Das Produkt wird abgekühlt,
filtriert und sprühgetrocknet,
wobei man ein Eisentriglycinaminosäure-Chelat erhält. Alle
für die
Herstellung verwendeten Zusammensetzungskomponenten sind hypoallergen
und keines der für
die Verwendung ausgewählten
Geräte
sollte die hypoallerge Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 2
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Es
wird eine Lösung
hergestellt, die 10,1 Gew.-Teile eines durch Fermentation hergestellten Glycins,
gelöst
in 82,2 Gew.-Teilen Wasser, enthält. Zu
dieser Lösung
werden 4,4 Gew.-Teile Zinkoxid zugegeben. Das Molverhältnis von
Glycin zu Zink beträgt
2:1. Die Reaktionsmischung wird etwa 14 h lang stehen gelassen und
nimmt eine opaleszierende Farbe an. Nach dem Stehenlassen wird die
Mischung auf etwa 70°C
erhitzt und sprühgetrocknet,
wobei man ein Zinkbisglycinataminosäure-Chelat-Pulver mit einem Schmelzpunkt von etwa
209°C erhält, das beim
Schmelzen rot wird. Der Zinkgehalt des Chelats beträgt etwa
20 Gew.-%. Das getrocknete Produkt weist einen Feuchtigkeitsgehalt
von etwa 7 Gew.-% auf, und wenn es in Wasser angerührt wird,
hat es einen pH-Wert von etwa 8,0. Alle bei der Herstellung verwendeten
Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen und keines der für die Verwendung ausgewählten Geräte sollte
die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 3
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Eine
Kupfercarbonat-Lösung
wird herstellt durch Zugabe von 6,1 Gew.-Teilen hypoallergenem Kupfer(II)carbonat
zu 80,9 Gew.-Teilen Wasser. Diese Lösung wird ohne Rühren etwa
2 h lang stehengelassen. Zu dieser Lösung werden 8,2 Gew.-Teile
eines synthetisch hergestellten Glycins zugegeben und die Mischung
wird etwa 2 weitere Stunden lang langsam gerührt. Es wird eine trübe blaue
Lösung
erhalten. Das Verfahren zur Synthese des Glycins besteht darin,
dass man Aldehyde mit Ammoniak und Cyanwasserstoff umsetzt und anschließend die
resultierenden α-Aminonitrile hydrolysiert.
Zu der trüben
blauen Lösung
werden 65 Gew.-Teile einer 15 gew.-%igen Citronensäure-Lösung zugegeben und die Mischung
wird gerührt,
bis eine klare blaue Lösung
erhalten worden ist. Diese Lösung
wird sprühgetrocknet,
wobei man ein Kupferbisglycinat-Pulver mit einem Kupfer-Gehalt von
etwa 14 Gew.-% erhält, das
bei etwa 194°C
schmilzt. Nach dem Anrühren
mit Wasser beträgt
der pH-Wert der
resultierenden Lösung
etwa 7,5. Alle bei der Herstellung verwendeten Zusammensetzus-Komponenten
sind hypoallergen und keines der für die Verwendung ausgewählten Geräte sollte
die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 4
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Eine
Mischung von 42,93 g Zinksulfat, 12 g Methionin und 30 g Glycin
wird in einer wässrigen Umgebung
60 min lang bei einer Temperatur von etwa 65 bis 70°C reagieren
gelassen. Das Glycin und das Methionin werden unter Anwendung von
Syntheseverfahren hergestellt. Das Syntheseverfahren zur Herstellung
von Glycin und Methionin besteht insbesondere darin, dass man Aldehyde
mit Ammoniak und Cyanwasserstoff reagieren lässt und die resultierenden α-Aminonitrile
danach hydrolysiert. Bei der Umsetzung des Zinksulfats mit Methionin
und Glycin erhält
man ein Zinkaminosäure-Chelat,
das ein Molverhältnis
von Liganden-Komponente zu Metall von etwa 2:1 aufweist, einen theoretischen
durchschnittlichen Zink-Gehalt von etwa 26,8 Gew.-% hat und ein Molverhältnis von
Glycin zu Methionin von etwa 5:2 aufweist. Als Folge der Anwesenheit
des Sulfatanions beträgt
der tatsächliche
durchschnittliche Zink-Gehalt etwa 18,2 Gew.-%. Alle bei der Herstellung
verwendeten Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen und keines
der für
die Verwendung ausgewählten
Geräte
sollte die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 5
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In
etwa 1300 g Wasser werden 210,72 g synthetisch hergestelltes Glycin
und 79,86 g Calciumoxid gelöst.
Das Verfahren zur Herstellung von Glycin wird durchgeführt durch
Umsetzung von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff, woran
sich die Hydrolyse der resultierenden α-Aminonitrile anschließt. Die
Lösung
von Calcium oxid und Glycin wird gerührt, bis das gesamte Calciumoxid
vollständig
gelöst
ist, d.h. etwa 15 min lang. Bei der resultierenden Reaktion entsteht
ein Calciumbisglycinat-Chelat
oder eine komplexe Lösung.
Danach werden zu dem Calciumbisglycinat-Chelat oder zu der komplexen Lösung 381,55
g Eisen(II)sulfathydrat, enthaltend 20 Gew.-% Eisen(II), zugegeben.
Die Lösung
wird erneut konstant gerührt,
während
sich das Eisen(II)sulfat auflöst,
und es bildet sich ein weißer Niederschlag
aus Calciumsulfat. Es werden etwa 287 g eines Eisen(II)glycin-Chelats
gebildet, das ein Molverhältnis
von Ligand zu Metall von etwa 2:1 aufweist. Alle für die Herstellung
verwendeten Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen und keines
der für
die Verwendung ausgewählten
Geräte sollte
die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 6
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Etwa
2252 g Wasser werden verwendet zum Auflösen von 450,42 g Glycin, das
durch Fermentation hergestellt worden ist, und es werden 168,24
g Calciumoxid der Lösung
zugegeben. Bei der resultierenden Reaktion entsteht ein Calcium-trisglycinat-Chelat oder eine
komplexe Lösung.
Danach werden 500,18 g Chrom(III)sulfathydrat, enthaltend 19 Gew.-%
Chrom, zu der Calciumchelat-Lösung
zugegeben. Die Lösung
wird gerührt,
während
Kupfersulfat darin aufgelöst
wird, und es entsteht Calciumsulfat als weißer Niederschlag. Nach Beendigung
der Reaktion erhält
man etwa 545 g eines Chrom(III)trisglycinat-Chelats, das ein Molverhältnis von
Ligand zu Metall von etwa 3:1 aufweist. Alle bei der Herstellung verwendeten
Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen und keines der für die Verwendung ausgewählten Geräte sollte
die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 7
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In
etwa 923 g Wasser werden 150,14 g synthetisch hergestelltes Glycin
gelöst.
Das Verfahren zur Synthese von Glycin wird durchgeführt durch
Umsetzung von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff, woran
sich die Hydrolyse der resultierenden α-Aminonitrile anschließt. Danach
werden 57,25 g Calciumoxid, das etwa 70 Gew.-% Calcium enthält, zugegeben.
Die Lösung
wird kontinuierlich gerührt,
bis das gesamte Calciumoxid gelöst
ist. Dies dauert etwa 15 min. Für
diese spezielle Reaktion wird keine Wärme zugeführt. Bei der resultierenden
Reaktion entsteht ein Calciumbisglycinat-Chelat oder ein Komplex
und Wasser, d.h. die Wasserstoffionen werden aus dem Glycin entfernt
und der Sauerstoff wird aus dem Calciumoxid entfernt. Danach werden 254,18
g Kupfersulfathydrat, enthaltend 25 Gew.-% Kupfer, zu der Calciumchelat-Lösung zugegeben. Wiederum
wird die Lösung
konstant gerührt,
bis sich das Kupfersulfat aufgelöst
hat. Wenn das Kupfersulfat in Lösung
geht, entsteht ein weißer
Niederschlag aus Calciumsulfat. Nach Beendigung der Reaktion werden
etwa 214 g eines Kupferglycin-Chelats mit einem Molverhältnis von
Ligand zu Metall von 2:1 gebildet. Die bei der Herstellung verwendeten
Zusammensetzungs-Komponenten
sind hypoallergen und keines der für die Verwendung ausgewählten Geräte sollte
die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 8
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Etwa
250 g Glycin, das durch Fermentation hergestellt worden ist, werden
in 937,8 g Wasser gelöst.
Wenn das Glycin einmal signifikant gelöst ist, werden etwa 95 g Calciumoxid
zugegeben. Die Lösung
wird kontinuierlich etwa 15 min lang gerührt, bis das gesamte Calcium
gelöst
ist. Bei der resultierenden Reaktion entsteht ein Calciumbisglycinat-Chelat oder
ein Komplex und Wasser. Danach werden 299,97 g Zinksulfathydrat,
enthaltend 35 Gew.-% Zink, zu der Calciumchelat-Lösung zugegeben.
Beim konstanten Rühren
geht das Zinksulfat in Lösung
und es wird ein weißer
Niederschlag aus Calciumsulfat gebildet. Außerdem werden etwa 355 g eines
Zinkglycin-Chelats mit einem Molverhältnis von Ligand zu Metall
von etwa 2:1 gebildet. Alle für
die Herstellung verwendeten Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen
und keines der für
die Verwendung ausgewählten
Geräte
sollte die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 9
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Es
wird eine offene elektrolytische Zelle, bestehend aus einem Anodenabteil
und einem Kathodenabteil, die durch eine für Kationen permselektive Membran
voneinander getrennt sind, hergestellt. Die Anode besteht aus reinem
Kupfermetall, sodass sie zu einem geeigneten Zeitpunkt das Metall
für die
Bildung des Chelats liefert. Das Volumen des Anodenabteils beträgt etwa
400 cm3 und das Volumen des Kathodenabteils
beträgt
etwa 650 cm3. Ein Transformator- und Gleichgewichts-System
wird verwendet, um eine Gleichstromspannung an die Zelle anzulegen.
Die Anolyt-Lösung
enthält
ein synthetisch hergestelltes wässriges
Glycin mit einer Glycin-Konzentration von etwa 20%, die kontinuierlich
innerhalb des Zellenabteils im Kreislauf geführt und an der Anode vorbeigeführt wird.
Das Verfahren zur Synthese von Glycin wird durchgeführt durch
Umsetzung von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff, woran sich
die Hydrolyse der resultierenden α-Aminonitrile anschließt. Die
Katholyt-Lösung
ist eine 1 gew.-%ige Citronensäure-Lösung. Die
Anfangstemperatur der Anolyt- und Katholyt-Lösungen beträgt etwa 40°C. Die an den Transformator
angelegte Spannung beträgt
75 V (Wechselspannung). Die anfängliche Spannung
an der Zelle beträgt
5 V (Gleichspannung) bei einer Stromstärke von 27 A. Die Temperatur
innerhalb jedes Abteils steigt sehr schnell an und flacht ab bei
etwa 90°C
in dem Anodenabteil und bei etwa 94°C in dem Kathodenabteil. Die
Stromstärke
steigt langsam an bis auf etwa 34 A und bleibt dann konstant und
die Spannung an der Zelle nimmt während eines 1-stündigen Betriebs
langsam ab von 5 V (Gleichspannung) auf 2,2 V (Gleichspannung).
Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird ein blauer Niederschlag gebildet, der aus
der Anolyt-Lösung ausfällt. Bei
der Analyse zeigt sich, dass das blaue Präzipitat ein Kupferglycin-Chelat
ist, das 6% Kupfer enthält
und ein Molverhältnis
von Ligand zu Kupfer von 2:1 aufweist. Der resultierende Chelat-Niederschlag
ist frei von Anionen. Der Stromfluss zwischen Anoden- und Kathodenabteil
wird ermöglicht
durch die Wanderung von Wasserstoffionen durch die für Kationen
permselektive Membran. Nach dem Abkühlen wird festgestellt, dass
bestimmte der Kupferionen ebenfalls durch die Membran gewandert
sind und sich auf die Kathode locker aufplattiert haben. Alle bei
der Herstellung verwendeten Zusammensetzungs-Komponenten sind hypoallergen
und keines der für
die Verwendung ausgewählten
Geräte
sollte die hypoallergene Natur der Chelate beeinträchtigen.
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Beispiel 10
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Das
gemäß Beispiel
1 hergestellte Aminosäure-Chelat
wird sprühgetrocknet
und mit hypoallergenem abgerauchtem Siliciumdioxid (etwa 0,1 bis
5 Gew.-% der Zusam mensetzung) und hypoallergenem Maltodextrin (etwa
0,1 bis 85 Gew.-% der Zusammensetzung) gemischt. Es wird ein frei
fließendes
Pulver mit einer akzeptablen Hygroskopizität gebildet.
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Die
Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte
Ausführungsformen
beschrieben, für
den Fachmann auf diesem Gebiet ist jedoch klar, dass verschiedene
Modifikationen, Änderungen,
Weglassungen und Substitutionen vorgenommen werden können, ohne
dass dadurch der Geist der Erfindung verlassen wird. Die Erfindung
ist daher nur durch den Schutzbereich der nachfolgenden Patentansprüche beschränkt.
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Zusammenfassung
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Die
Erfindung betrifft hypoallergene Metallaminosäure-Chelat-Zusammensetzungen,
hypoallergene Formulierungen, die hypoallergene Metallaminosäure-Chelate
enthalten, Verfahren zur Herstellung eines hypoallergenen Metallaminosäure-Chelats
und Verfahren zur Verabreichung von hypoallergenen Metallaminosäure-Chelaten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Metallaminosäure-Chelate,
die im Wesentlichen frei von Allergenen sind, sodass die Verabreichung
der Metallaminosäure-Chelate an einen
Patienten in einer wirksamen Menge, die einen medizinischen oder
Nährstoff-Effekt
(-Wirkung) ergibt, keine erkennbare nachteilige allergische Reaktion
hervorruft. Die Metallaminosäure-Chelate
können
Chelate enthalten, die ein Molverhältnis zwischen einer in der
Natur vorkommenden Aminosäure
und einem Metall von etwa 1:1 bis etwa 4:1 aufweisen.
