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Verfahren zur Herstellung neuer Campher-Abkömmlinge Die vorliegende
Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Campher-Abkömmlinge.
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Diese besitzen die allgemeine Formel
In dieser bedeutet X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom.
A bedeutet eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. R1 und R, sind Wasserstoffatome
oder niedrige Alkylreste oder auch zusammen mit dem in der Formel I angeführten
Stickstoffatom ein Ring einschließlich eines Piperazin- und Morpholinrings. R3 kann
ein Alkyl- oder Aralkylrest sein. Y bedeutet ein Halogenatom, eine Arylsulfonyloxygruppe
oder eine Alkylsulfatgruppe.
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Beispiele für niedrige Alkylreste für die in der vorstehenden allgemeinen
Formel I enthaltenen Substituenten R,. und R2 sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.
Als Beispiele für den ein Stickstoffatom enthaltenden Ring können die Piperidin-,
Morpholin-, Piperazin- und Pyrrolidingruppe genannt werden.
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Die Campher-Abkömmlinge, welche der oben angegebenen allgemeinen Formel
I entsprechen, können aus einem Campher-Abkömmling der allgemeinen Formel
hergestellt werden, in welcher X, A, R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie bei
der allgemeinen Formel I.
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Man bringt eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R,Y zur Reaktion, in welcher R3 und Y die bereits erwähnte Bedeutung
haben.
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Diese an sich bekannte Umsetzung wird vorzugsweise in organischen
Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder in einem Alkohol, durchgeführt, welche inert
bezüglich der auftretenden Reaktionen sind. Die Umsetzung findet im allgemeinen
schon bei Zimmertemperatur statt, doch wird sie durch Erhitzen begünstigt.
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Die gemäß der Erfindung hergestellten chemischen Verbindungen wurden
bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Ihre überlegene Wirksamkeit bezüglich
der Herabsetzung des Blutdruckes ergibt sich aus der nachstehend geschilderten Untersuchung.
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Bei Verwendung des gemäß. Beispiel 4 erhaltenen N-Methyl-N-(2-isoketopinoyloxyäthyl)
-morpholiniumjodids als Versuchsmaterial kann das folgende Ergebnis unter Anwendung
einer noch zu beschreibenden Untersuchungsmethode erzielt werden Wenn man einem
erwachsenen Hund nur 0,1 mg/kg dieser chemischen Verbindung eingab, so wurde bereits
eine blutdrucksenkende Wirkung beobachtet, während bei Verabreichung von 0,25 mg/kg
ein lang anhaltender, sehr bemerkenswerter blutdrucksenkender Effekt erhalten wurde.
Bei Verabreichung von 0,5 mg/kg der gleichen Verbindung betrug die äußerste Herabsetzung
des Blutdruckes etwa 50 mm Hg, und die Wirkung dauerte etwa 20 Minuten.
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Bei diesem Tierversuch wurde ein mit 5-Äthyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure
(»Pentobarbitalu) anästhesierter Hund von etwa 10 kg Lebendgewicht benutzt, und
der Blutdruck der Carotis-Arterie sowie Coxa-Arterie wurde mittels eines Quecksilbermanometers
gemessen. Die zu prüfende Verbindung wurde in die Beinvene des Versuchstieres eingespritzt.
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Bei weiteren Versuchen wurden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
N-Methyl-N-(2-isoketopinoyloxyäthyl)-morpholiniumjodid (Abkürzung: TE 75) und N-Methyl-N-
(3-isoketopinoyloxypropyl) -morpholiniumjodid (Abkürzung: TE 77) mit zwei im Handel
erhältlichen Präparaten verglichen, die gleichfalls zur Gruppe der Ganglienblocker
gehören und daher eine Blutdruck-
Senkung infolge der Blockade der
Reizübertragung in den Synapsen der Ganglien hervorrufen.
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A. Prüfung der Retraktionsfähigkeit der Nickhaut bei Katzen: [lntravenöse
Einspritzung von je 2 mg/kg der Präparate a, (,)-Bis-(trimethylammonium)-hexandibromid
(Kurzbezeichnung: Hexamethoniumbromid), TE 75 und TE 77, anschließend elektrische
Stimulationsbehandlung im zeitlichen Abstand von 2 Minuten.l
| Unterbindung der |
| Iiontraktionsfähigkeit |
| Hexamethoniumbromid ...... 80°/o |
| TE 75 ...................... 60°/o |
| TE 77...................... 50°/o |
Nach etwa 30 Minuten seit Injizierung war die Kontraktionsfähigkeit bei Hexamethoniumbromid
und TE 75 wieder die gleiche wie vor Anwendung der Präparate.
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B. Untersuchung an ausgeschältem Meerschweinchendarm nach der »Magnus-Methode«
und graphische Auswertung durch Auftrag des pA,- Wertes gegen den Nikotingehalt:
| Wirksamkeits- |
| kennzahl |
| Hexamethoniumbromid ............ 25 |
| Tetraäthylammoniumbromid . . . . . . . . 1 |
| TE 75 ............................ 25 |
| TE 77 ............................ 25 |
C. Klinische Anwendung bei 73 Patienten: TE 75 zeigte nicht die bei Ganglienblockern
sonst beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen, wirkte verhältnismäßig mild und
über einen längeren Zeitraum als das im Handel erhältliche Präparat Hexamethoniumbromid.
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Die Ausgangsverbindungen können erhalten werden, indem man Campher-Abkömmlinge
der allgemeinen Formel
in welcher X die bereits beschriebene Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähige
Carbonsäurederivate (beispielsweise Alkali- bzw. Erdalkalisalze oder Carbonsäurehalogenide,
wie Chloride und Bromide, oder Alkyl- oder Arylester) mit einem Aminoalkanol der
allgemeinen Formel
umsetzt, in welcher R1 und R., die schon beschriebene Bedeutung haben. Auch reaktionsfähige
Derivate solcher Aminoalkanole, z. B. ihre Halogenide oder Ester, wie Schwefelsäureester
oder organische Sulfonsäureester, können als Reaktionspartner eingesetzt werden.
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Die Umsetzung zwischen einem Campher-Abkömmling und einem Aminoalkanol
der allgemeinen Formel V oder einem umsetzungsfähigen Abkömmling desselben ist auf
die verschiedenartigste Weise möglich. In jedem Fall können die Reaktionsbedingungen
so ausgewählt werden, daß sie für die allgemeine Veresterungsreaktion günstig sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele noch näher erläutert.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 14g 2-Diäthylan,inoäthylisoketopinat
(Formel II: X = H, A = -CH2CH2-, R1, Ra = C2H5) in 100 ccm Benzol wurden 8 g Äthyljodid
(R3 = C2H5, Y = I) zugegeben und diese Mischung 10 Stunden erhitzt. Die sich ausscheidende
kristalline Substanz wurde mittels Filtration isoliert und aus einer Mischung von
Aceton und Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde die Verbindung Triäthyl-(2-isoketopinoyloxyäthyl)-ammoniumjodid
mit einem Schmelzpunkt von 152°C erhalten (Formel I X =H, A =-CH,CH2-, R,., Rs,
R3 = C,H5, Y=I). Ausbeute 15 g.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 10 g 2-Dimethylaminoäthylisoketopinat
(Formel II: X =H, A = -CH,CH2-, R1, R2 = C H3)
in 100 ccm Benzol wurden unter
Kühlen 6 g Methyljodid zugegeben (R3 = CH, Y = I). Diese Mischung wurde 5
Stunden erhitzt. Als Reaktionsprodukt erhielt man die Verbindung Trimethyl-(2-isoketopinoyloxyäthyl)-ammoniumjodid
mit einem Schmelzpunkt von 208°C (Formel I X = H, A = -CH,CH2-, R1, R2, Ra = CH"
, Y =I).
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Ausbeute 11 g.
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Beispiel 3 Eine Mischung aus 15 g 3-Dimethylaminopropylisoketopinat
(Formel II: X = H, A = -CH,CH2CH2-, R1, R2 = C H3)
und 8 g Methylj odid (R3
= C H3, Y = I) in 100 ccm Benzol wurde unter den Arbeitsbedingungen von Beispiel
2 zur Reaktion gebracht. Man erhielt die Verbindung-Trimethyl(3-isoketopinoyloxypropyl)-ammoniumjodid
mit einem Schmelzpunkt von 181'C (Formel I X = H, A =-CH2CH2CH2-, R1, R2,
Ra = CH"
, Y = I).
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Ausbeute 16 g.
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Beispiel 4 Eine Mischung aus 10 g 2-Morpholinoäthylisoketopinat (Formel
II X = H, A - CH,CH2-, R1, R2 = -CH2CH20CH2CH2-)
| und 5 g Methyljodid (R3 -= CH, Y = I) in 100 ccm |
| Benzol wurde unter den Bedingungen des Beispiels 2 |
| zur Reaktion gebracht, Man erhielt die Verbindung |
| N - Methyl- N - (2 - isoketopinoyloxyäthyl) -morpholinium- |
| jodid mit einem Schmelzpunkt von 231°C (Formel I: |
| X =H, |
| A =-CH,CH2-, |
| R1, R2 = -CH,CH20CH,CH2-, |
| R, = CH" |
| Y = I). . |
| Ausbeute 12 g. |
| Beispiel 5 |
| 23 g 2-Piperidinoäthylisoketopinat (Formel II: |
| X =H, |
| A =-CH2CH2-, |
| R1, R2 = -CH2CH,CH,CH2CH2-) , |
| und 11,5 g Methyljodid (R3 = CH3, Y = I) in 1.00 ccm |
| Benzol wurden unter den Bedingungen des Beispiels 1 |
| zur Reaktion gebracht. Man erhielt die Verbindung |
| N-Methyl-N-(2-isoketopinoyloxyäthyl)-piperidiniumj odid |
| mit einem Schmelzpunkt von 208°C (Formel I: |
| X =H, |
| A = -CH,CH2-, |
| R1, R2 = -CH2CHpCH2CH2CH2-, |
| Ra = CH" |
| Y =I). |
| Ausbeute 25 g. |
| Beispiel 6 |
| 5 g 3-Morpholinopropylisoketopinat (Formel II |
| X =H, |
| A = -CH2CH2CH2-, |
| Rl,R2 =-CH2CH20CH,CH-) |
| und 2,3 g Methylj odid (R3 = CH, Y = I) in 50 ccm |
| Benzol wurden unter den Bedingungen des Beispiels 1 |
| zur Reaktion gebracht. Man erhielt die Verbindung |
| N - Methyl-N- (3-isoketopinoyloxypropyl)-morpholinium- |
| jodid mit einem Schmelzpunkt von 205°C (Formel I: |
| X =H, |
| A =-CH2CH,CH2-, |
| R, R, =-CH2CH20CH2CH2-, |
| R3 = CH', |
| Y =I). |
| Ausbeute 5 g. |
| Beispiel 7 |
| 6 g 3-Piperidinopropylisoketopinat (Formel II: |
| X =H, |
| A =-CH,CH,CH2-, |
| R1, R2 = - C H2 C H2 C H2 C H2 CHZ ) |
| und 2,8 g Methyljodid (R3 = CH, Y = I) in 50 ccm |
| Benzol wurden unter den Bedingungen des Beispiels l |
| zur Reaktion gebracht. Man erhielt die Verbindung |
| N - Methyl - N - (3 - isoketopinoyloxypropyl) -piperidinium- |
| jodid mit einem Schmelzpunkt von 190°C (Formel I: |
| X = H, |
| A =-CH.CH,CH2-, |
| R1, R2 = -CH@CH,CH,CH,CH2-, |
| R3 = CH, |
| Y =I). |
| Ausbeute 6 g. |
| Beispiel 8 |
| 10 g 1-Methyl-2-morpholinäthylisoketopinat (Formel II |
| X =H, |
| A = (0)-CH(CH3)CH2-(N), |
| R1, R2 = -CH,CH20CF32CH2-) . |
| und 5g Methyljodid (R3=CH3, Y = I) in 100 ccm Benzol |
| wurden unter den Bedingungen des Beispiels 1 umgesetzt. |
| Man erhielt die Verbindung N-Methyl-N-(2-isoketo- |
| pinoyloxyäthyl)-morpholiniumjodid mit einem Schmelz- |
| punkt von 208°C (Formel I: |
| X =H, |
| A = (0) - C H (C H3) C H2 - (N) , |
| R1, R2 = -CH2CH20CH2CH2-, |
| R, = CH" |
| äY=I). |
| Ausbeute 9 g. |
| Beispiel 9 |
| 5,5 g2-Morpholinoäthyl-a-chlorisoketopinat (Formel 1I: |
| X - Cl, |
| A .- ._, CH2CH2-, |
| R1, R2 T -CH,CH20CH2CH2-) |
| und 2,8 g Methyljodid (R3 = CH, Y = I) in 50 ccm |
| Benzol wurden unter den Bedingungen des Beispiels 1 |
| umgesetzt. Man erhielt die Verbindung N-Methyl- |
| N - (2 -a - chlorisoketopinoyloxyäthyl) -morpholiniumj odid |
| mit einem Schmelzpunkt von 219°C (Formel I |
| X = Cl, |
| A = -CH2CH2-, |
| R1, R2 = -CH,CH20CH,CH2-, |
| R, = CH", |
| Y=I). |
| Ausbeute 6 g. |
| Beispiel 10 |
| 11 g der Verbindung 4-Morpholinbutylisoketopinat |
| (Formel II |
| X = H, |
| A =-CH,CH,CH@CH2-, |
| Rl,R2 =-CH,CHZOCH2CH2-) |
| wurden 7 Stunden zusammen erhitzt. Das ölige Reaktions- |
| produkt wurde in Alkohol gelöst und durch Zusatz von |
| Äther aus dieser alkoholischen Lösung wieder ausgefällt |
| und getrocknet. Als außerordentlich hygroskopische |
| Substanz mit einem Schmelzpunkt bei 65°C wurde |
| die Verbindung N-Methyl- N-(4-isoketopinoyloxybutyl)- |
| morpholiniumjodid erhalten (Formel I: |
| X =H, |
| A =-CH2CH2CH2CH2-, |
| R1, R2 = -CH.CH20CH2CH2-, |
| R3 = CH" |
| , |
| Y =I). |
| Ausbeute 8 g. |
| Die Herstellung eines Ausgangsmaterials für das |
| erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend erläutert: |
| 40 g Isoketopinansäurechlorid und 27 g 2-Oxyäthyl- |
| morpholin wurden zusammen in Xylol erhitzt. Nach dem |
| Abkühlen der Lösung wurde die Xylolschicht mit einer |
| wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen und |
| dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der so |
| erhaltenen sauren Lösung wurde so lange Ätzkali zu- |
| gemischt, bis sie stark alkalisch geworden war. Auf diese |
| Weise wird das 2-Morpholinäthylisoketopinat als ölige |
Schicht erhalten, welche sich von der wäßrigen Lösung trennte.
Der Siedepunkt dieser Verbindung beträgt 203°C/3 mm Hg.