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Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von nikotinsauren Salzen neuer Theophyllinbasen,
die in 7-Stellung durch einen Aminoalkohojrest substituiert sind und der allgemeinen
Formel
entsprechen, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine ß-Oxyäthylgruppe
bedeutet.
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Es ist bereits vorgeschlagen worden (vgl. die deutsche Auslegeschrift
1 089 763), analoge basische Verbindungen aus dem 7-(y-Halogen--oxypropyl)-xanthin
durch Umsetzung mit sekundären Aminoalkoholen herzustellen.
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Die Reaktionsprodukte werden dabei leicht im verfärbten Zustand erhalten,
so daß eine besondere Reinigung notwendig ist.
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Es wurde nun gefunden, daß man die oben beschriebenen basischen Theophyllinabkömmlinge
in technisch einfacher Weise mit sehr guten Ausbeuten und im reinen Zustand dadurch
herstellen kann, daß man auf Theophyllin die Kondensationsprodukte aus molaren Mengen
Epichlorhydrin und Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkalihydroxyd einwirken läßt
und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennen des entstandenen Alkalichlorids durch
Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure das nikotinsaure Salz der entstandenen
Theophyllinbasen isoliert.
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Die Kondensation von molaren Mengen Epichlorhydrin und sekundären
Aminoalkoholen wird in alkoholischer Lösung unter Abführung der freiwerdenden Reaktionswärme
durchgeführt. Da die entstehenden halogenhaltigen Alkanolamine instabil sind und
leicht einer Polykondensation bzw. Cyclisierung unterliegen, hat es sich dem Verfahren
entsprechend als notwendig erwiesen, die Kondensation bei einer Temperatur von 15
bis höchstens 30"C durchzuführen.
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Die Umsetzung der halogenhaltigen Alkanolamine mit Theophyllin wird
in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, insbesondere in einwertigen Alkoholen,
wie Äthyl-, Propyl- oder Isopropylalkohol, durchgeführt.
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Wegen der Unlöslichkeit und damit einfacheren Abtrennung des beim
Reaktionsprozeß entstehenden Alkalihalogenids bedeutet die Umsetzung in Alkoholen
einen wesentlichen technischen Vorteil.
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Die Verknüpfung des Theophyllins mit den Kondensationsprodukten aus
Epichlorhydrin und sekundären Aminoalkoholen läßt sich recht glatt über die Alkalisalze
des Theophyllins, welche in Alkoholen, wie Äthylalkohol oder Isopropylalkohol, schwer
löslich sind, durchführen. Erfindungsgemäß wird die kalte alkoholische Lösung der
Halogenalkanolamine zu der siedenden Suspension des Theophyllinsalzes in dem Maße
hinzugefügt, wie die Kondensation fortschreitet. Wegen ihrer Wärmeempfindlichkeit
und ihrer Cyclisierungsneigung im alkalischen Milieu treten bei schnellem Zusatz
der Alkanolamine Nebenreaktionen im beträchtlichen Umfang auf.
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Eine Variante des Verfahrens besteht darin, daß das Theophyllin als
schwache Säure mit den stark basisch reagierenden Halogenalkylaminen Salze zu bilden
vermag.
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Dadurch wird dessen Neigung, sich bei erhöhter Temperatur zu cyclisieren
oder zu polykondensieren, weitgehend verhindert. Durch die Salzbildung wird außerdem
das in Alkohol schwerlösliche Theophyllin gelöst, wodurch ein schneller Reaktionsablauf
auf Zusatz von Alkalihydroxyd gewährleistet wird. Verfahrensgemäß wird in die alkoholische
Lösung der Kondensationsprodukte aus Epichlorhydrin und sekundären Aminoalkoholen
bei schwach erhöhter Temperatur die molare Menge Theophyllin eingetragen und in
die homogene Lösung bei Siedetemperatur des Alkohols eine äquivalente Menge Alkalihydroxyd
im Verlauf von 1 bis 2 Stunden hinzugefügt.
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Der schnelle und mit sehr guter Ausbeute sich vollziehende Reaktionsablauf
der beschriebenen Umsetzungen ist überraschend.
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Aus dem Schrifttum ist bekannt (vgl. »Bulletin de la Société chimique
de France«, 1955, S. 946), daß die Umsetzungen von y-Chlor-ß-oxypropyl-dialkylaminen
mit sekundären Aminen in Gegenwart von Alkalien über die entsprechenden Epoxyverbindungen
verlaufen. Derartige bifunktionelle Epoxiyverbindungen, wie sie als Zwischenprodukte
beim vorliegenden Verfahren auftreten,
sind durch eine vielseitige Reaktionsfähigkeit ausgezeichnet. Diese gründet sich
auf die gleichzeitige Anwesenheit einer Alkylenoxyd- und einer alkoholischen Hydroxylgruppe
im gleichen Molekül. Alkylenoxyde vermögen besonders in Gegenwart von katalytisch
wirkendem Alkalihydroxyd unter Aufsprengung der Epoxybrücke mit alkoholischen Hydroxylgruppen
unter Bildung von Glykoläthern zu reagieren. Diese Reaktion kann sich im vorliegenden
Falle zwischen zwei oder mehreren Molekülen unter Kettenbildung von stickstoffhaltigen
Glykol- oder Polyglykoläthern (vgl. dazu unter anderem die USA.-Patentschrift 2
888 489) vollziehen oder intramolekular unter Bildung eines inneren Äthers ablaufen.
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Als weitere literaturbekannte Nebenreaktionen mußte bei der alkalischen
Umsetzung der Kondensationsprodukte aus Epichlorhydrin und sekundären Aminen mit
der Möglichkeit von Ringschlüssen zu Verbindungen vom Typ der 2,5-disubstituierten
Dioxane gerechnet werden.
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Die verfahrensgemäß in 7-Stellung durch einen Aminoalkoholrest substituierten
Theophyllinabkömmlinge werden in einem unreinen Zustand erhalten, wobei der Gehalt
an Nebenprodukten auf Grund der jeweiligen chemischen Struktur des zur Umsetzung
gelangenden Halogenalkanolamins Schwankungen unterworfen ist.
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Die Abtrennung dieser Nebenprodukte und die Reindarstellung der Basen
bereitet insofern Schwierigkeiten, als die Verfahrensprodukte durchweg hochviskose,
nicht kristallisierende oder äußerst schlecht kristallisierende Substanzen darstellen.
Wegen der hochmolekularen Natur der Substanzen läßt sich ihre Reinigung durch Destillation
oder nach anderen physikalischen Methoden nicht durchführen. Die basischen Verbindungen
lösen sich äußerst leicht in Wasser und bilden mit zahlreichen organischen und anorganischen
Säuren Salze, die sich zur kristallinen Abscheidung nicht eignen.
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Es war nun überraschend, daß die beanspruchten Verbindungen mit der
Nikotinsäure leicht kristallisierende, neutral reagierende Salze zu bilden vermögen.
Durch diese Erkenntnis war es möglich und für die verfahrensgemäß erzielten Ausbeuten
ausschlaggebend, die Nikotinsäure zur Abscheidung der reinen Basen aus den durch
Nebenreaktionen verunreinigten Verfahrensprodukten anzuwenden. Durch eine weitere
Kristallisation aus einem alkoholischen Medium lassen sich die Salze in einer pharmazeutisch
reinen Form herstellen.
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Die nikotinsauren Salze zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften
und haben sich klinisch bei peripheren Durchblutungsstörungen bewährt. Bei Versuchen
am Hundeherzen mit der Reinschen Stromuhr wurde das Stromvolumen um 8001o erhöht.
Auch im klinischen Versuch wurde bestätigt, daß das Herzminutenvolumen und das Schlagvolumen
ohne Erhöhung der Schlagfrequenz wesentlich gesteigert werden. Die Theophyllinbasen
und die Nikotinsäure ergänzen sich in
Form ihrer Salze optimal und bilden einen echten
Synergismus.
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Beispiel 1 Zu einer gut gerührten Lösung von 740 Gewichtsteilen Epichlorhydrin
in 200 Volumteilen Isopropylalkohol werden 600 Gewichtsteile ß-Methylaminoäthanol
im Verlauf von etwa 3 Stunden bei 15 bis 25"C hinzugefügt.
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Die auftretende Kondensationswärme wird durch ein Kühlbad abgeführt.
Nach Zusatz des gesamten Methylaminoäthanols wird 1 Stunde bei 25"C nachgerührt.
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Die Kondensationsreaktion ist beendet, sobald keine Wärmetönung mehr
festgestellt wird. Die so hergestellte Lösung des rohen Kondensationsproduktes in
Isopropylalkohol ist eine farblose viskose Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung
für die folgende Kondensation mit Theophyllin verwendet wird.
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320 Gewichtsteile Ätznatron werden in 200 Gewichtsteilen Wasser in
Lösung gebracht und mit 6000 Gewichtsteilen Isopropylalkohol verdünnt. In die gut
gerührte 50 bis 60"C warme alkoholische Ätznatronlösung werden 1584 Gewichtsteile
Theophyllinhydrat eingetragen. Dabei scheidet sich das Theophyllin-Natriumsalz größtenteils
aus, und es entsteht ein breiiges weißes Reaktionsprodukt.
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Unter Rühren und Erwärmen bis zum Siedepunkt des Alkohols wird im
Verlauf von etwa 3 Stunden die Lösung des oben beschriebenen Kondensationsproduktes
aus Epichlorhydrin und ß-Methylaminoäthanol in das Reaktionsgefäß getropft. Nach
weiterem 2stündigem Kochen wird die alkoholische Lösung vom ausgeschiedenen Kochsalz
abfiltriert. Durch Abdampfen des Alkohols kann das 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propyl
-theophyllin als stark viskoses Ö1 erhalten werden, welches aber durch Nebenprodukte
verunreinigt ist.
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Zur Reinigung wird die heiße alkoholische Lösung unter Rühren mit
975 Gewichtsteilen Nikotinsäure versetzt und so lange erwärmt, bis die Nikotinsäure
restlos in Lösung gegangen ist. Das 7-[ß-Oxy-y-(methyl-ß'-oxyäthyl-amino)-propyl]-theophyllin-nikotinat
scheidet sich schon in der Wärme in glänzenden Blättchen aus. Nach dem Kühlen wird
das Kristallisat von der Mutterlauge abgesaugt und aus 850/,igem Isopropylalkohol
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des reinen nikotinsauren Salzes beträgt 181"C
und die Ausbeute 75 bis 80°loJ bezogen auf eingesetztes Theophyllin. Die Substanz
ist mit nahezu neutraler Reaktion und sehr leicht in Wasser löslich.
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Beispiel 2 740 Gewichtsteile Epichlorhydrin und 600 Gewichtsteile
ß-Methylaminoäthanol werden in 200 Volumteilen Isopropylalkohol entsprechend dem
Beispiel 1, Abs. 1, kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird mit 5000 Volumteilen
Isopropylalkohol bei Zimmertemperatur verdünnt. In die gut gerührte Lösung werden
bei 30 bis 40"C 1584 Gewichtsteile Theophyllinhydrat eingetragen.
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Das in Isopropylalkohol schwerlösliche Theophyllin geht dabei unter
Salzbildung mit dem basischen Kondensationsprodukt in eine klare Lösung über. Unter
Rühren und bei Siedetemperatur werden zu der Reaktionslösung im Verlauf von etwa
2 Stunden 320 Gewichtsteile Ätznatron, die in 250 Gewichtsteilen Wasser gelöst sind,
getropft. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 2 Stunden bei Siedetemperatur
nachgerührt. Das ausgeschiedene Kochsalz wird durch Filtration abgetrennt und die
klare alkoholische Lösung mit der äquivalenten Menge Nikotinsäure in der Wärme zur
Umsetzung gebracht. Das nach der Kristallisation erhaltene 7-[ß-Oxyy- (methyl-ß'-oxyäthyl-amino)
-propyl] -theophyllin-nikotinat
hat den Schmelzpunkt 179 bis 181"C.
Die Ausbeute beträgt etwa 750/o der Theorie.
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Beispiel 3 In eine Lösung von 92,5 Gewichtsteilen Epichlorhydrin
in 100 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Rühren bei 20 bis 30"C 105 Gewichtsteile
Diäthanolamin eingetropft. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird 1 Stunde bei
35"C nachgerührt. Das so hergestellte Kondensationsprodukt ist ein stark viskoses,
fast farbloses Ö1.
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198 Gewichtsteile Theophyllinhydrat werden in 700 Volumteilen 960/0igem
Äthylalkohol mit 40 Gewichtsteilen Ätznatron in das Natriumsalz umgewandelt. Unter
Rühren wird in die Suspension bei Siedetemperatur des Alkohols die Lösung des obigen
Kondensationsproduktes im Verlauf von 2 Stunden eingetropft. Nach insgesamt 4stündigem
Erwärmen wird die Lösung des Umsetzungsproduktes vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert.
In die alkoholische Lösung der Base wird die berechnete Menge Nikotinsäure eingetragen
und das nikotinsaure Salz des 7-{ß-Oxy-y-[bis-(ß'-oxyäthyl)-amino]-propyl}-theophyllin
isoliert. Die Ausbeute beträgt 750/o der Theorie.
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Beispiel 4 In die Lösung von 92,5 Gewichtsteilen Epichlorhydrin in
100 Volumteilen Äthylalkohol werden unter Rühren
bei 15 bis 25"C 89 Gewichtsteile
ß-Äthylaminoäthanol eingetropft. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung wird 1 Stunde
bei 250 C nachgerührt und das so hergestellte Kondensationsprodukt für die nachfolgende
Umsetzung verwendet.
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40 Gewichtsteile Ätznatron werden in 700 Volumteilen 900/,im Isopropylalkohol
in Lösung gebracht. In die warme Lösung werden unter gutem Rühren 198 Gewichtsteile
Theophyllinhydrat gegeben. Nach dem Erwärmen bis zur Siedetemperatur des Alkohols
wird das obige Kondensationsprodukt im Verlauf von 2 Stunden in das Reaktionsgefäß
getropft. Zur Vervollständigung der Kupplungsreaktion wird 3 Stunden bei Siedetemperatur
nachgerührt. Das in der alkoholischen Flüssigkeit schwerlösliche Kochsalz wird anschließend
abfiltriert und das entstandene 7- [ß-Oxy-y-(äthyl-ß'- oxyäthyl- amino) -propyl]-theophyllin
aus der Reaktionslösung unmittelbar auf Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure
auskristallisieren gelassen. Das nikotinsaure Salz zeigt einen Schmelzpunkt von
176"C. Es lassen sich davon 4001,ige wäßrige Lösungen herstellen. Die Ausbeute beträgt
7501o der Theorie.
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PTENTNSPCCHE: 1. Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen
der allgemeinen Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Oxyäthylgruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer siedenden Lösung eines Theophyllinalkalisalzes,
das bei einer Temperatur von 15 bis 30"C entstandene Kondensationsprodukt aus molaren
Mengen Epichlorhydrin und eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel
in der R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines niedrigmolekularen einwertigen
Alkohols allmählich zugibt und aus dem Reaktionsgemisch nach Abtrennen des entstandenen
Alkalichlorids durch
Zusatz der äquivalenten Menge Nikotinsäure das nikotinsaure
Salz der entstandenen Theophyllinbase isoliert.