DE1077224B - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroforomacidin A - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroforomacidin AInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroforomacidin A. .
Nach dem Verfahren des deutschen Patentes 1021130
entstehen bei der'Züchtung einer neuen S treptomycetenaft;
nämlich der Gattung Streptdmyces Ä Ö703 oder
A 9427, vier Antibiotika, άίέ Fbrömacidin A, B, C und
D genätint wurden. Das bei der Abtrennung" gewonnene
lipophile Basengemisch' enthält diese Verbindungen in
wechselnden Mengenverhältnissen. Da sie chemisch sehr nahe verwandt siritl, können sie nur auf umstandlicheni
Wege voneinander getrennt werden. Obwohl
tischen un
ist es aus Gründen der genauen Veräl
tirid der Wiederholbarkeit wünschenswert, für die Herstellung verabreichbarer Heilmittel eine einheitliche Verbindung zur Verfügung zu h'aben.
tirid der Wiederholbarkeit wünschenswert, für die Herstellung verabreichbarer Heilmittel eine einheitliche Verbindung zur Verfügung zu h'aben.
Nach Corbaz ilnä Mitarbeitern (vgl. Helvetica
Ch'imica Acta, Bd. 39, 19SÖ, S. 304 bis 317) katin das
Forbmacidin B oder C als das O-Äcetyl- oder Ö-Pro- ao
piohylderivkt äes Förömäcidins A aufgefaßt werden.
Die unmittelbare Überführung von Foromaciciin B, C
oder D in Foromäcidih. A durch Hydrolyse oder Umesterung
gelingt nicht, da dabei die Moleküle ihfoige ihrer Unbeständigkeit weitgehend abgebaut werden,
wodurch antib'iotisch nur wenig wirksame Verbindungen
entstehen.
Nach dem Verfahren des vorstehend genannten
Patentes können durch Hydrierung der genannten
Forbmacidine die Tetrahydroföromacidine A, B, C
und D gewonnen werden.
Es wurde nun gefunden, daß man überraschend
Tetrahydröioromacidin Ä in. vorteilhafter Weise erhält,
wenn man die Tetrahydföforomacidine B, C
oder D oder beliebige Gemische der Teträhydroforomacidine'A, B, C und Ü mit höchstens 1,3 Äquivalenten
eines basisch h^drolysiererid wirkenden Mittels, bezogen auf die zu hydrblysiefende Estergruppe
des Äusgangsstoffes, iii wäßriger, organischer oder
wäßrig-organischer Lösung umsetzt. Es wufde ferner gefunden, daß das Tetrahydroforomacidin A aritibiötisch
ungefähr gleich wirksam wie das Gemisch der Foromabidine und der Tetrahydroföromacidine A, B,
C und D ist.
Als Ausgängsverbindung kann man einheitliches
Tetrahydröförbriiacidin B, C bdfer D verwerideh oder
deren beliebige Gemische, die auch Tetrahydroforomacidin A enthalten können, besonders aber das Ge1
misch, das durch Hydrierung des bei der fermentätiven
Herstellung der Foromacidine gewonnenen lipophileri
Rohbäsengemisches erhalten worden ist. Das
neue Verfahren ermöglicht es, solche Gemische auf
einfache Weise in eine einheitliche Verbiridtmg über1
zuführen.
Verfahren zur Herstellung
Von Tetfähf aröförömä&äiri A
Von Tetfähf aröförömä&äiri A
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipi::Imj. E. Splänenläiiri, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beansprudite Priorität:
Schweiä vom 14: Juni 1957
Schweiä vom 14: Juni 1957
Dr. Albert Wettstein, Dr. Ernst Vischer, Basel,
und Dr. Hans Bidcel, Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
Die Hydrolyse kann in wäßriger, in organischer öder vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung
durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen z: B. niedermolekulare Alkohole, wie Methanol, Äthanol
oder Prdpylälkdhöl, niedermolekulare Ketone, wie
Aceton oder Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykole und ihre Äther, wie Äthylenglykolmönomethyläther
(bekannt unter dem Handelsnamen »Methylceliosölve«) öder Propylenglykol oder Pyridin,
in Betracht; besonders geeignet ist ein Gemisch aus Methanol und Wasser.
Basisch wirkende Mittel sind beispielsweise die Hydrbxy.de der Alkalien und Erdalkalien, wie
Nätriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydröxyd;
die Carbonate der Alkalien und Erdalkalien, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Ammoniak
und. seine Alkylderivate, wie Methylamin, oder Tetramethylammomumhydroxyd,
und basisch wirkende Ionenaustauscherharze in der Hydroxylform.
Nach dem Verfahren der Erfindung werden höchstens 1,3, besonders 1 Äquivalent dieser alkalisch
wirkenden Mittel auf einmal oder anteilweise zu der Lösung der genannten Ausgangsstoffe in einem der
erwähnten LÖeungsmitttel gegeben. Der pa-Wert der
Reaktibnslösung beträgt während der Hydrolyse vorzugsweise
mindestens 9'. Das Reaktionsgemisch wird vorteilhaft unter Ausschluß von Sauerstoff und Licht
sich selbst überlassen. Wird die Umsetzung z. B. in
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3 4
mehreren nicht miteinander mischbaren Lösungs- mit Wasser nicht· mischbare aliphatische Ketone, wie
mitteln oder mit einem basisch wirkenden Ionenaus- Methyläthylketon oder Diäthylketon.
tauscher durchgeführt, so soll die Mischung gerührt Man kann die Umsetzung sowie die Abtrennung
oder geschüttelt werden. Es hat sich gezeigt, daß ein des Tetrahydroforomacidins A papierchromatogra-
Erwärmen nicht notwendig ist, sondern daß die Hydro? 5. phiscfr verfolgen.
lyse mit den meisten der genannten alkalischen. Mittel ,' Das.,gereinigte Tetrahydroforomacidin A kann aus
schon bei Zimmertemperatur glatt und vollständig organischen und bzw. oder organisch-wäßrigen Lö-
verläuft. Die Reaktionsdauer schwankt zwischen sungsmitteln umkristallisiert werden, wobei sich be-
1 Stunde und ein paar Tagen, je nach dem ange- sonders Gemische aus aromatischen Kohlenwasser-
wendeten alkalischen Mittel. Erfolgt z.B. die Hydro- ίο stoffen, wie Benzol oder Toluol, mit niedermolekularen
lyse mit Natriumhydroxyd in wäßrig-methanolischer aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Hexan oder
Lösung, so ist die Umsetzung bei Zimmertemperatur Petroläther, oder Gemische aus aliphatischen Äthern,
nach 24 Stunden vollständig. Der Grad der Umsetzung wie Diäthyläther, mit aliphatischen Kohlenwasser-
wird vorteilhaft fortlaufend durch Titrieren oder stoffen oder wäßriges Aceton bewährt haben,
papierchromatographisch verfolgt. 15 Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
Die Abtrennung des entstandenen Tetrahydroforo- näher beschrieben,
macidins A aus dem Reaktiönsgemisch ist je nach den . ■
verwendeten Lösungsmitteln verschieden. Die organi- Beispiel
sehen Lösungsmittel werden vorteilhaft im Vakuum Verseifung von Tetrahydroforomacidin B
entfernt, und das zurückbleibende Tetrahydroforo- ao 4,66 g (0,005 Mol). Tetrahydroforomacidin B„ das macidin A wird nach dem folgenden Verfahren ge- aus Foromacidin B nach dem im Beispiel 4 angereinigt. Wird in wäßrigen oder wäßrig-organischen gebenen Verfahren erhalten wurde, werden in 45 cm3 Lösungsmitteln gearbeitet, so kann das Reaktions- einer Mischung aus ■ Methanol und Wasser im Vergemisch, gegebenenfalls nach dem Abdestillieren des hältnis 1:1 gelöst und mit 5 cm3 1 η-Natronlauge verorganischen Lösungsmittels, bei einem pg-Wert von 35 setzt, so daß die anfängliche Konzentration der Lauge mindestens 7 mit einem organischen, mit Wasser nicht Q7I η ist. Die Lösung wird unter· Ausschluß von Lieht mischbaren Lösungsmittel.. extrahiert werden. Dazu und Luft 24 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen, eignen sich Ester niedermolekularer Fettsäuren, wie Nach dieser Zeit reagiert die Lösung nicht mehr oder Äthylacetat oder Amylacetat, chlorierte Kohlenwasser- höchstens noch schwach alkalisch gegenüber Phenolstoffe, wie Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder 30 phthalein. Man verdünnt sie mit Wasser auf das dop-Chloroform, Ketone, wie Methylpropylketon oder Di- pelte Volumen und extrahiert sie dreimal mit dem isobutylketon, Alkohole, wie Butylalkohole oder Amyl- fünffachen Volumen Äther. Der Ätherextrakt wird alkohole, Äther, wie Äthyläther, Diisopropyläther mit wenig Wasser und mit gesättigter wäßriger Kochoder Glykoläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet wie Benzol oder Toluol. 35 und im Vakuum eingedampft, wodurch in 80- bis
macidins A aus dem Reaktiönsgemisch ist je nach den . ■
verwendeten Lösungsmitteln verschieden. Die organi- Beispiel
sehen Lösungsmittel werden vorteilhaft im Vakuum Verseifung von Tetrahydroforomacidin B
entfernt, und das zurückbleibende Tetrahydroforo- ao 4,66 g (0,005 Mol). Tetrahydroforomacidin B„ das macidin A wird nach dem folgenden Verfahren ge- aus Foromacidin B nach dem im Beispiel 4 angereinigt. Wird in wäßrigen oder wäßrig-organischen gebenen Verfahren erhalten wurde, werden in 45 cm3 Lösungsmitteln gearbeitet, so kann das Reaktions- einer Mischung aus ■ Methanol und Wasser im Vergemisch, gegebenenfalls nach dem Abdestillieren des hältnis 1:1 gelöst und mit 5 cm3 1 η-Natronlauge verorganischen Lösungsmittels, bei einem pg-Wert von 35 setzt, so daß die anfängliche Konzentration der Lauge mindestens 7 mit einem organischen, mit Wasser nicht Q7I η ist. Die Lösung wird unter· Ausschluß von Lieht mischbaren Lösungsmittel.. extrahiert werden. Dazu und Luft 24 Stunden bei 20 bis 25° C stehengelassen, eignen sich Ester niedermolekularer Fettsäuren, wie Nach dieser Zeit reagiert die Lösung nicht mehr oder Äthylacetat oder Amylacetat, chlorierte Kohlenwasser- höchstens noch schwach alkalisch gegenüber Phenolstoffe, wie Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder 30 phthalein. Man verdünnt sie mit Wasser auf das dop-Chloroform, Ketone, wie Methylpropylketon oder Di- pelte Volumen und extrahiert sie dreimal mit dem isobutylketon, Alkohole, wie Butylalkohole oder Amyl- fünffachen Volumen Äther. Der Ätherextrakt wird alkohole, Äther, wie Äthyläther, Diisopropyläther mit wenig Wasser und mit gesättigter wäßriger Kochoder Glykoläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet wie Benzol oder Toluol. 35 und im Vakuum eingedampft, wodurch in 80- bis
An Stelle der Extraktion des Reaktionsgemisches 85%iger Ausbeute ein farbloser, pulveriger Rückstand
mit Lösungsmitteln oder anschließend an diese Ver- erhalten wird. Dieser Rückstand besteht, wie sich
fahrensweise kann man das Tetrahydroforomacidin A papierchromatographisch nachweisen läßt, aus Tetra-
auch durch Adsorption, beispielsweise an Aktivkohle, hydroforomacidin A (der Rf-Wert ist 0,17) sowie
an aktivierte Erden oder an saure Ionenaustauscher- 4° geringen Mengen Ausgangsstoff (der Rf-Wert ist 0,32)
harze, und anschließendes Auswaschen gewinnen, z. B. und schwächer basischen Nebenprodukten (der Rf-
mit einer sauren wäßrigen Lösung und bzw. oder mit Wert ist >
0,55). Für den papierchromatographischen
einem in Wasser wenigstens teilweise löslichen orga- Nachweis der Foromacidine und Tetrahydroforo-
nischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, Butanol oder macidine verwendet man ein mit 0,2 molarer Citrat-
Aceton. 45 pufferlösung vom pg-Wert 5,3 getränktes sogenanntes
Ein gutes Verfahren zur Reinigung des Tetra- Whatman-Papier N. 1. Als Verteilerflüssigkeit dient
hydroforomacidins A und zur Abtrennung von Neben- Methyläthylketon, das mit der gleichen Pufferlösung
produkten besteht. in der Verteilung zwischen zwei gesättigt ist. Die Lage des Substanzfleckens wird
nicht miteinander mischbaren Lösungsmittelschichten, durch Besprühen mit 15°/oiger Phosphorsäure und
z. B. zwischen 0,2 molarer Citratpufferlösung und 5° kurzes Erhitzen auf 100° C sichtbar gemacht. Zur
Methylenchlorid oder Chloroform oder zwischen wäß- Gewinnung der reinen Verbindung wird das rohe
rigem Methanol und chlorierten Kohlenwasserstoffen. Verseifungsprodukt in einer Verteilungsvorrichtung
Eine weitere Reinigung kann durch fraktioniertes nach Craig zwischen Chloroform und einer 0,2 molaren
Neutralisieren erfolgen. Bei diesem werden die in Citratpufferlösung vom p^Wert 5,0 im Volumeneinem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel ge- 55 verhältnis 1:1 über 100 Stufen verteilt, wobei das
lösten basischen Reaktionsprodukte mehrmals mit hydrolysierte Gemisch innerhalb der ersten fünf Stu-Säure
extrahiert, wobei die gesamte angewendete fen in der Form einer 4°/oigen Lösung der unteren
Säure gerade zum Neutralisieren ausreicht. Dabei Schicht zugeführt wird. Die Fraktionen 40 bis 55, die
reichert sich das Tetrahydroforomacidin A in den nach dem Papierchromatogramm reines Tetrahydromittleren
Fraktionen an, während sich in den ersten 6o foromacidin A enthalten, werden vereinigt. Aus der
bzw. letzten Fraktionen stärker bzw. schwächer basi- Pufferlösung wird die Base durch Zugabe von Sodasche
Nebenprodukte befinden, lösung in die Chloroformschicht gedrängt. Die Chloro-
Das Reaktionsprodukt kann auch chromatographisch formlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochgereinigt
werden, wozu z. B.. Adsorptionsmittel, wie salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
Aluminiumoxyd, Kieselsäuregel oder Magnesium- 65 und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der -farbsilikat,
verwendet werden. Besonders geeignet ist die lose Rückstand kristallisiert aus einer Mischung aus
Verteilungschromatographie an Cellulosesäulen, die Toluol .und Hexan in -prismatischen Kristallen; die
mit Pufferlösungen von einem pH-Wert zwischen 3,5 Ausbeute beträgt 5Q0 mg. Zur Analyse werden diese
und 7 getränkt wurden. Zum Auswaschen aus der noch zweimal aus einer Mischung aus Äther und
Säule eignen sich z. B. mit Pufferlösung gesättigte, 7° Hexan umkristallisiert und bei 70° C unter 0,05 mm
Druck 4 Stunden über Phosphorpentoxyd getrocknet; F. = 108 bis 1120C, Sintern bei 1040C; [a]u D -680C
(C = 0,99 in Choroform).
Das Ultraviolettspektrum in Äthanol zeigt eine
schwache Absorption in Form einer breiten Baride bei ,5 etwa 280 πιμ (ε = 20) und eine Endabsorption gegen
210 ηιμ.
Das Infrarotspektrum zeigt in Paraffinöl, bekannt unter dem Handelsnamen »Nujol«, starke Banden bei
2,90, 5,80, 7,88, 8,68, 8,95, 9,40, 9,55, 9,88, 10,10', 11,10, 11,90, 12,40, 12,80', 13,90 μ.
C45H82O13N2; Molekulargewicht = 891,12;
Berechnet C 60,65%, H 9,28%, N 3,14%,
OCH3 1,69%;
gefunden C 61,45%, H 9,43%, N 3,54%,
gefunden C 61,45%, H 9,43%, N 3,54%,
OCH3 1,76%.
Der Rf-Wert beträgt 0,17. Vergleichsweise zeigt Foromacidin A im gleichen Lösungsmittelgemisch
einen Rf-Wert von 0,11. Nach Fischbach und Le vine gibt Tetrahydroforomacidin A eine ähnliche,
jedoch weniger starke violettrote Farbreaktion wie die Foromacidine (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd.
39, 1956, S. 317). Die Verbindung stimmt nach ihren physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschäften
mit Tetrahydroforomacidin A überein, das durch direkte katalytische Hydrierung von Foromacidin A erhalten worden ist.
Tetrahydroforomacidin A besitzt eine hohe antibiotische Wirkung gegenüber Bakterien »in vitro«,
wie die folgende Tabelle zeigt. Zur Prüfung dienten Verdünnungsreihen (Zehnerpotenzen) in Glukosebouillon,
die 24 Stunden bei 37° C bebrütet wurden.
35
40
Hemmend | |
Geprüft wurden . | wirkende Konzentration |
in γ je cm3 | |
Streptococcus mitis | 0,1 |
Streptococcus pyogenes | 1 |
Streptococcus faecalis | 100 |
Micrococcus pyogenes var. aureus | 100 |
Micrococcus pyogenes var. aureus | |
gegen Penicillin widerstandsfähig | 10 |
Corynebacterium diphtheriae | 0,1 |
Bacillus megatherium | 1 |
Verseifung von Tetrahydroforomacidin C g0
1 Mol Tetrahydroforomacidin C durch Hydrierung von Foromacidin C nach dem im Beispiel 4 beschriebenen
Verfahren erhalten (angenommenes Molekulargewicht 949), wird in Methanol—Wasser im Verhältnis
1:1 mit 1 Mol Natriumhydroxyd umgesetzt. Die Um-Setzung, Aufarbeitung, Reinigung und Kristallisation
erfolgen nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift. Die entstandene Verbindung stimmt nach
ihren physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften mit dem im Beispiel 1 beschriebenen
Tetrahydroforomacidin A überein.
Verseifung eines Gemisches aus
Tetrahydroforomacidin B und C
Ein künstliches Gemisch aus reinem Tetrahydroforomacidin
B und C im Verhältnis 1:1 wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in Methanol—
Wasser im Verhältnis 1:1 mit 1 Mol Natronlauge je 1"MoI Basengemisch umgesetzt. Es wird ein mittleres
Molekulargewicht von 940 für das Basengemisch angenommen. Die Aufarbeitung, Reinigung und Kristallisation
nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschriftliefert
reines kristallisiertes - Tetrahydroforomacidin A.
Verseifung eines Gemisches aus
Tetrahydroforomacidin A, B, C und D
Tetrahydroforomacidin A, B, C und D
Das rohe Gemisch der Foromacidine A, B, C und D, das aus dem Kulturnitrat von Streptomyces A 8703
oder A 9427 nach dem deutschen Patent 1021130 und
anschließende Hydrierung in 2%iger alkoholischer Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von 10%igem
Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme erhalten worden
ist, wird nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfung des Alkohols in 50%igem Methanol nach
der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift mit Natriumhydroxyd umgesetzt. Die anzuwendende Menge
Natronlauge richtet sich nach dem Gehalt des Gemisches an Tetrahydroforomacidin B, C und D, derart,
daß je Mol Tetrahydrobase B, C oder D 1 Mol Natriumhydroxyd verwendet wird. Das ungefähre
Mengenverhältnis der vier Tetrahydrobasen wird papierchrotnatographisch ermittelt. Nach beendeter
Umsetzung wird das Gemisch wie im Beispiel 1 durch Ätherextraktion aufgearbeitet. Man erhält neben dem
gewünschten Tetrahydroforomacidin A schwächer basische (der Rf-Wert ist >
0,18) und stärker basische (der Rf-Wert ist > 0,16) Nebenprodukte. Eine weitgehende Abtrennung dieser Stoffe erfolgt durch
fraktioniertes Neutralisieren. Das rohe Tetrahydroforomacidin A wird in Essigsäureäthylester zu einer
100/oigen Lösung gelöst und mit 7 gleichen Teilen einer 0,1 η wässerigen Salzsäurelösung ausgeschüttelt.
Die Stärke der Säure wird so bemessen, daß die Gesamtmenge zum Neutralisieren des Basengemisches
gerade ausreicht. Die einzelnen Säureauszüge werden mit gesättigter Sodalösung auf den p^Wert 9 eingestellt
und mit Äther ausgeschüttelt. Die ersten beiden bzw. letzten beiden Extrakte enthalten vorwiegend die
stärker bzw. schwächer basischen Nebenprodukte, während die mittleren drei Extrakte weitgehend reines
Tetrahydroforomacidin A enthalten (40% Ausbeute in bezug auf das Ausgangsprodukt), das nach dem
Konzentrieren der ätherischen Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert. Aus den Vor- und Nachfraktionen
kann man weiteres kristallines Tetrahydroforomacidin A durch Gegenstromverteilung nach der
im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift gewinnen.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroforomacidin A, dadurch gekennzeichnet, daß man
TetrahydroforomacidinB, TetrahydroforomacidinC oder Tetrahydroforomacidin D oder beliebige Gemische
der Tetrahydroforomacidine A, B, C und D mit höchstens 1,3 Äquivalenten eines basisch
hydrolysierend wirkenden Mittels, bezogen auf die zu hydrolysierende Estergruppe des Ausgangsstoffes,
in wäßriger, organischer oder wäßrigorganischer Lösung umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Tetrahydroverbindung B,
C oder D mit 1 Äquivalent eines basisch hydrolysierend wirkenden Mittels hydrolysiert.
7 8
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch bei einem pH-Wert von mindestens 9 durchgekennzeichnet,
daß man die Hydrolyse in einem führt.
Gemisch aus Wasser und einem nieder- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn-
molekularen Alkohol mit Natriumhydroxyd oder zeichnet, daß man bei Zimmertemperatur hydro-
basisch wirkenden Ionenaustauschern, besonders 5 lysiert.
·© 909 759/420 3.60
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1077224X | 1957-06-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1077224B true DE1077224B (de) | 1960-03-10 |
Family
ID=4556145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC16956A Pending DE1077224B (de) | 1957-06-14 | 1958-06-06 | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroforomacidin A |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1077224B (de) |
-
1958
- 1958-06-06 DE DEC16956A patent/DE1077224B/de active Pending
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