DE1075624B - Verfahren zur Herstellung von 5-Formyl 5 6,7 8 tetrahydropteroylglutammsaure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Formyl 5 6,7 8 tetrahydropteroylglutammsaureInfo
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Description
DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Formyl-S.öJ.S-tetrahydropteroylglutaminsäure.
5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaniinsäureist
eine bekannte Substanz, die das Wachstum von Leukonostoc citrovorum in synthetischen Medien fördert; infolge
dieser Eigenschaft ist sie auch als citrovorum factor bekannt. Sie hemmt die Wirkung der Pteroylglutaminsäure-Antagonisten
und setzt die Toxizität des Aminopterins herab.
Da in einigen natürlichen Produkten nur geringe Mengen 5-Formyl-5,6,7,8~tetrahydropteroylglutaminsäure
vorhanden sind, ist ihre Isolierung sehr langwierig. Nach Aufklärung ihrer Struktur fand man es
daher am vorteilhaftesten, die 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
synthetisch herzustellen. Die Synthese der 5-Formyl-5,6,7,8-trahydropteroylglutaminsäure
geht von Pteroylglutaminsäure aus, die z. B. nach dem Verfahren in Journ. amer. ehem. soc,
74 [1952], S. 3247, hydriert und formyliert wird. Wegen ihrer sehr komplizierten Struktur kann die
Pteroylglutaminsäure aber nicht quantitativ in 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure umgewandelt
werden. Das Reaktionsprodukt erhält meistens Nebenprodukte, die abgetrennt werden
müssen, wenn man reine S-Formyl-S^^S-tetrahydropteroylglutaminsäure
erhalten will. Da die Struktur der Nebenprodukte der der 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
sehr ähnlich ist, erfordert die Reinigung besondere Geschicklichkeit.
Bei der Synthese von S-Formyl-S^^.S-tetrahydropteroylglutaminsäure
wird eine Mischung von Folsäure und Ameisensäure hydriert. Die Hydrierung und Formylierung der Folsäure wird bei Zimmertemperatur
in Gegenwart eines Katalysators und, da 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
in sauren Medien rasch zerstört wird, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird einige
Tage unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Basen versetzt und bei einem pH-Wert
von etwa 11 erwärmt. Durch dieses Erwärmen in alkalischer Lösung werden die unerwünschten Formylgruppen,
die sich bei der Formylierung an der FoI-säure-Molekül
angelagert haben, entfernt, wodurch die Ausbeuten an S-Formyl-Sjo^^-tetrahydropteroylglutaminsäure
erheblich erhöht werden.
Nach der Neutralisation wird die Lösung durch Magnesiumsilikathydrat filtriert, auf einen pH-Wert
von 4 angesäuert und auf Aktivkohle adsorbiert. Nach dem Eluieren mit Äthylalkohol, Ammoniak und
Wasser, Konzentrieren des Eluats und Neutralisieren auf den pH-Wert 7 wird die rohe 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
als Bariumsalz ausgefällt. Man erhält so ein Produkt, das nicht mehr alsi
Verfahren zur Herstellung
von 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
von 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
Anmelder:
Lepetit S.p.A., Mailand (Italien)
Lepetit S.p.A., Mailand (Italien)
Vertreter: Dt. W.Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 14. Oktober 1957
Großbritannien vom 14. Oktober 1957
Vitangelo D'Amato, Mailand (Italien),
ist als Erfinder genannt worden
ist als Erfinder genannt worden
40% bioaktive S-Formyl-S^^.S-tetrahydropteroylglutaminsäure
(auf wasserfreier Basis) enthält.
Der 5 -Formyl- 5,6,7,8 -tetrahydropteroylglutaminsäuregehalt
des Bariumsalzes beträgt 30 bis 40%. Die Mikroanalysen ergeben fast theoretische Ergebnisse;
wegen der Gegenwart von Substanzen mit sehr ähnlicher Struktur liegt die biologische Wirkung aber
unter derjenigen der S-Formyl-S.o^S-tetrahydropteroylglutaminsäure.
Das isolierte Bariumsalz kann außerdem nicht therapeutisch angewendet werden, weil es sehr giftig ist;
seine Herstellung erfolgt nur, um eine bessere Reinigung der S-Formyl-S.o^S-tetrahydropteroylglutaminsäure
zu erreichen. Anschließend wird es dann nach üblichen Methoden in das Calciumsalz umgewandelt.
Es wurde nun gefunden, daß höhere Ausbeuten an S-Formyl-S.oJ.S-tetrahydropteroylglutaminsäure erhalten
werden können, wenn man die durch katalytische Hydrierung und Formylierung von Folsäure erhaltene
Mischung, nach dem Abfiltrieren des Katalysators, unter Stickstoff etwa 2 Stunden auf etwa 50° C erwärmt,
zur Trockne eindampft, dem Rückstand bis zu beständiger, alkalischer Reaktion ein Alkalihydroxyd
zugibt, den pH-Wert mit Salzsäure auf 8,5 einstellt, je
Gramm Ausgangs-Folsäure 4 ecm n-NaOH zufügt,
die Mischung mit 3 Raumteilen Wasser verdünnt und etwa V2 Stunde unter Stickstoff auf 90° C erhitzt, den
pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 7,5 einstellt, die Mischung im Vakuum unter Stickstoff auf ein Viertel
ihres Volumens einengt und die 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure durch Zugabe von Salzsäure
bis zu einem pH-Wert von 3,5 ausfällt. Durch die
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Abtrennung der überschüssigen Ameisensäure aus der durch katalytische Hydrierung und Förmylierung erhaltenen
Mischung und durch die Verminderung des Volumens der Reaktionsmasse wird eine direkte Ausfällung
der S-Formyl-Sjo^.S-tetrahydropteroylglutaminsäure
ermöglicht, bevor diese durch Reaktion mit einem Erdalkalihydroxyd in ein Salz übergeführt wird.
Zur Gewinnung reiner Alkalisalze der 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
wird das Produkt in Wasser suspendiert und bis zu alkalischer Reaktion gegenüber Phenolphthalein mit einer wäßrigen
Suspension eines Alkalihydroxyds behandelt. ,Jiach Entfernung der erhaltenen teigigen Masse wird
die abdekantierte Flüssigkeit mit 10°/oiger Salzsäure auf den pH-Wert 7,5 eingestellt, mit Magnesiumsilikathydrat
behandelt, filtriert, auf ein Viertel ihres Volumens eingeengt und mit etwa 5 Volumteilen.
Äthylalkohol versetzt. Das Alkalisalz der 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
wird abgesaugt, mit wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das therapeutisch wirksame
Calciumsalz kann ebenfalls direkt ohne intermediäre Bildung des Bariumsalzes aus 5~Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
hergestellt werden.
Eine Mischung von 50 g 92,5%>iger Folsäure und
400 ecm 99°/oiger Ameisensäure wird 1 Stunde auf 50 bis 52° C erwärmt. Dann wird auf 25° C gekühlt und
anschließend 1,5 g PtO2 und 2,5 g Ascorbinsäure zugesetzt.
In die Reaktionsmischung wird Wasserstoff eingeleitet, wobei etwa 5200 ecm absorbiert werden.
Der Katalysator wird abfiltriert, das braunrote Filtrat 2 Stunden unter Stickstoff auf 50 bis 52° C erwärmt
und dann bei der genannten Temperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit
200 ecm Wasser verrührt und langsam bis zu alkalischer Reaktion gegenüber Phenolphthalein mit 5%iger
NaOH versetzt. Die Lösung wird mit 10%>iger HCl
auf den pH-Wert 8,5 eingestellt, worauf 200 ecm
n-NaOH zugesetzt werden. Die Mischung wird mit ,Wasser auf 2000 ecm verdünnt und 30 Minuten unter
Stickstoff auf 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20° C wird die Lösung mit lO°/oiger H Cl auf
den pH-Wert 7,5 eingestellt, unter Rühren mit Magnesiumsilikathydrat
behandelt, filtriert und im Vakuum bei 50 bis 60° C unter Stickstoff auf ein Volumen von
etwa 500 ecm eingeengt. Beim Ansäuern der Lösung mit 10%iger HCl auf den pH-Wert 3,5 scheidet sich
ein rosafarbener Niederschlag von 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure
aus, der gesammelt und mit kaltem Wasser sorgfältig gewaschen wird.
Das nasse Produkt wird in 100 ecm Wasser suspendiert
und bis zu alkalischer Reaktion gegenüber Phenolphthalein mit einer Calciumhydroxydsuspension
versetzt.
Nach dem Abdekantieren wird die erhaltene Lösung mit 10%iger HCl auf den pH-Wert 7,5 eingestellt und
zur Entfernung von Harzen filtriert, nochmals durch Magnesiumsilikathydrat filtriert und, solange das
Filtrat mit Äthylalkohol eine Trübung ergibt, mit Wasser sorgfältig gewaschen. Die vereinigten Filtrate
(etwa 1100 bis 1200 ecm) und die Waschflüssigkeiten werden mit dem gleichen Volumen Äthylalkohol verdünnt.
Der aus dem Calciumsalz der 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylgIutaminsäure
bestehende cremeweiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Äthylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 18,0 g (26,3% der Theorie). Das Calciumsalz
zeigt die folgenden analytischen Werte. Spektrophotometrische Bestimmung: 81,5°/». Wassergehalt:
14,20% (mit 5 Molekülen Kristallwasser).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die durch katalytische Hydrierung und Förmylierung von Folsäure er-. haitene Mischung, nach dem Abfiltrieren des Kata-■ lysators-, unter Stickstoff etwa 2 Stunden auf etwa 50° C erwärmt, zur Trockne eindampft, dem Rückstand bis zu beständiger, alkalischer Reaktion ein Alkalihydroxyd zugibt, den pH-Wert mit Salzsäure. auf 8,5 einstellt, je Gramm Ausgangs-Folsäure 4 ecm η-Natronlauge zufügt, die Mischung mit 3 Raumteilen Wasser verdünnt und etwa Va Stunde unter Stickstoff auf 9O0C erhitzt, den pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 7,5 einstellt, die Mischung im Vakuum unter Stickstoff auf ein Viertel ihres Volumens einengt und die 5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydropteroylglutaminsäure durch Zugabe von Salzsäure, bis zu einem 4%-Wert von 3,5 ausfällt.
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