DE1068704B - Verfahren zur Herstellung von /?-Carotin und 15,15''-D'ehydro-;S-carotin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

KL. 12 O 25

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

.1. J. V/ ,ΙΛ/t. γ

AUSLEGESCHRIFT 1068 704

COpC

Cf

B 48191 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 14.MÄRZ1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG OND AUSGABE DEB AÜSLEGESCHRIPT: 12. NOVEMBER 1959

Seit der ersten geglückten Totalsynthese des /9-Carotins im Jahre 1950 sind eine ganze Reihe von weiteren Verfahren bekanntgeworden, die sich mit der synthetischen Herstellung dieses wichtigen Naturfarbstoffes und Provitamins befassen. Die älteren Verfahren haben als gemeinsames Merkmal den Aufbau von sekundären oder tertiären Alkoholen mit dem bereits mehr oder minder ungesättigten Kohlenstoffgerüst des /J-Carotins mit HiHe an sich bekannter metallorganischer Verfahren. Durch Abspaltung von einem oder mehreren Molekülen Wasser wird dann aus den vorstehend erwähnten Alkoholen das konjugierte System des /9-Carotins gebildet. Bei einigen Verfahren entstehen so auch Verbindungen der ß-Carotinreihe mit einer oder mehreren Dreifachbindungen, die mit Hilfe spezieller Katalysatoren zu den entsprechenden cis-Isomeren des /3-Carotins hydriert und anschließend zum alltrans-^-Carotin isomerisiert werden. Auch die von O. Isler und Mitarbeitern in neuerer Zeit beschriebenen und in der experimentellen Ausführung sowie in der Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe verbesserten Synthesen des /^-Carotins verlaufen über metallorganische Reaktionen. Alle diese Synthesen, die in der zusammenfassenden Darstellung von H. H. Inhoffen und H. Siemer in »Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe«, 1952, S. 1 ff., und unter anderem in den deutschen Patentschriften 818942,818943,850745,855399,858095, 857 963 und 1 008 731 sowie von O. Isler und Mitarbeitern in der Zeitschrift für Angew. Chemie, Bd. 68, 1956, S. 547 bis 553, und in der HeIv. Chim. Acta, Bd. 39,1956, S. 249, beschrieben sind, verlaufen wegen der Empfindlichkeit der als Zwischenprodukte auftretenden Alkohole meist nur unbefriedigend und mit schlechter Ausbeute. Weiter macht sich bei diesen Synthesen die Notwendigkeit, metallorganische Reaktionen zu benutzen, die technisch nur schwierig zu steuern sind, störend bemerkbar.

Eine weitere Synthese von O. Isler und Mitarbeitern, die zwar den Aufbau des C₄₀-Kohlenstoffgerüstes ohne Verwendung von metallorganischen Reaktionen erlaubt (Lieb. Ann. Chem., Bd. 603, 1957, S. 129), verlangt die Reduktion von zwei in ct,jS-Stellung stark ungesättigten Carbonylgruppen. Eine solche Reaktion erfordert aber einen erheblichen technischen Aufwand. Bei dieser Synthese werden nach dem Aufbau des C₄₀-Kohlenstoffgerüstes noch vier weitere Verfahrensstufen benötigt, um das /J-Carotin selber zu erhalten.

Verfahren ohne Verwendung metallorganischer Reaktionen und ohne Bildung von Alkoholen als Zwischenstufen sind in den deutschen Patentschriften 954 247, 971 986 und 1 017 165 beschrieben. Die Kondensation zum C_4a-Molekül erfolgt hier mit Hilfe sogenannter Ylide des Phosphors. Diese Verfahren bringen zwar Verbesserungen der Synthese von /?-Carotin bzw. 15,15'-Dehydro-/?-carotin, für eine technische Synthese waren jedoch noch Verfahren zur Herstellung

von ß-Carotin
und 15,15'-Dehydro-j3-carotin

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

3o

bessere Ausbeuten oder eine Verringerung der Zwischenstufen, z. B. beim Verfahren C₁₀ -|- C₂₀ -f- C₁₀ (vgl. deutsche Patentschrift 971 986 oder 1 017 165), erwünscht. Für

alle Synthesen in der Vitamin A- und /?-Carotin-Reihe ist bisher immer noch das technisch leicht zugängliche und in großem Maßstab erzeugte /5-Ionon das bevorzugte Ausgangsmaterial.
Es wurde nun gefunden, daß man /?-Carotin oder sein

15,15'-Dehydroderivat mit vorzüglichen Ausbeuten herstellen kann, wenn man ß-Ionol mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins oder mit einem Triarylphosphin in Gegenwart von Protonendonatoren und 4,9-Dimethyldodecapentaen-(2,4,6,8,10)-dial-(l,12) bzw. 4,9-Dimethyl-

dodecatetraen-(2;4,8,10)-in-(6)-dial-(l,12) (vergleiche z.B. deutsche Patentschrift 971 986 sowie O. Isler und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, Bd. 39,1956, S. 463ff.) mittels eines Protonenakzeptors umsetzt.
Der Reaktionsverlauf ist im einzelnen noch ungeklärt.

Schematisch läßt sich das neue Verfahren für die Synthese von /J-Carotin (III) aus ß-\ono\ (I), 4,9-Dimethyldodecapentaen-(2,4,6,8,10)-dial-(l,12) (II), Triphenylphospbinhydrobromid und Natriummethylat in Dimethylformamid als Lösungsmittel wie folgt wiedergeben:

909 64&f427

H₃C,

H₂C⁷

H₉C,

,CH₃

/^c

CH₃

H₂C
H₂C,

C-CH = CH-CH-OH +

CH₂ CH₃ I
,CH₃

_/c^/

C-CH = CH-CH-OH

Il

/C_n CH₃

CH₂ CH₃ I

0,

/C-CH = CH-C-CH₃

j!

CH
CH

I¹

CH
CH

Ii

C-CH = CH-C- CH,

II

+ 2 [(C_e-H₆)₃]PH+Br-
+ 2NaOCH₃

8 9 10 11 12 13 « 15 15' W 13' 12' 11' 10' 9' 8' T

= CH-C-CH -CH CH-C-CH CH=CH-CH^C CH=CH-CH-^C CH-CH

CH₃

CH,

CH,

CH₈

III

+ 2(C₆H₅)₃PO + 2NaBr + 2CH₃-OH + 2H₂O

Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich anorganische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren und die Sauerstoffsäuren des Schwefels. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen Salze vom Typ

R-) PH
R'

X^:

(R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste, Χ^Θ steht für den Rest einer anorganischen oder starken organischen Säure, z. B. Trichloressigsäure oder Benzolsulf onsäure) bilden.

Wird bei dem Verfahren mit Triarylphosphin und Halogenwasserstoff gearbeitet, so kann man den Halogenwasserstoff als Gas, gewünschtenfalls mit Hilfe eines Trägergases, wie Stickstoff, in das Reaktionsgemisch einleiten. Man kann auch eine Lösung von Halogenwasserstoff in einem die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussenden Lösungsmittel zugeben.

Als Protonenacceptoren eignen sich säurebindende Mittel, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkali- oder Erdalkalialkoholate, Alkali- oder Erdalkaliamide, Alkali- oder Erdalkah'enolate von Ketonen sowie auch Ammoniak und stark basische Amine; auch metallorganische Verbindungen sind brauchbar.

Das neue Verfahren wird zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln bzw. Dispergiermitteln ausgeführt, wobei man vorteilhaft solche verwendet, die unter den Umsetzungsbedingungen indifferent sind, d. h. die sich z. B. mit den verwendeten Protonenakzeptoren nicht umsetzen. Es seien z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, die Butanole, Benzylalkohol oder auch Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon genannt. Es ist nicht notwendig, wasserfreie Lösungsmittel zu verwenden, zumal bei der Umsetzung, wie das oben angeführte Schema zeigt, Wasser frei wird.

Die Reaktionstemperatur kann in weiten Grenzen, etwa von —50 bis etwa +100° C, geändert werden. Bei stöchiometrischer Umsetzung werden die Ausgangsstoffe am besten bei Verwendung äquivalenter Mengen ausgenutzt, jedoch ist es häufig vorteilhafter, wenn man mit

einem Überschuß an /?-Ionol und entsprechend auch an Triarylphosphinhydrosalzen bzw. Triarylphosphin und Protonendonator arbeitet. Die Menge des Protonenakzeptors wird zweckmäßig äquivalent gewählt, je nach seiner Art kann es jedoch vorteilhaft sein, einen Überschuß anzuwenden.

Vermeidet man bei der Aufarbeitung der Verfahrenserzeugnisse isomerisierende Einflüsse, wie Licht, Säure und Hitze, so kann man neben Verbindungen der alltrans-Reihe auch solche erhalten, die eine oder mehrere cis-Bindungen enthalten, insbesondere die relativ stabile 9,9'-di-cis-Verbindung.

Die erhaltenen eis-Isomeren lassen sich in zum Teil an sich bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen mit Halogenen, durch Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge oder auch durch Einwirkung von Stickstoffmonoxyd ganz oder teilweise zu Verbindungen der all-trans-Reüie isomerisieren.

Die Erfindung ermöglicht die Synthese des /J-Carotins in wesentlich einfacherer Weise und erfordert insgesamt weniger Verfahrensstufen als die bekannten Verfahren. Ein weiterer Vorteil ist die große Reinheit des Endproduktes, das meist sofort in kristalliner Form entsteht und keiner weiteren Reinigung, z. B. durch chromatographische Adsorptionsanalyse oder Verteilung zwischen Lösungsmitteln, bedarf. Die vorteilhaften Wirkungen des neuen Kondensationsprinzips werden besonders augenfällig, wenn man das neue Verfahren mit dem in der deutschen Patentschrift 971 986 beschriebenen Verfahren vergleicht. Abgesehen davon, daß die dort verwendete Ausgangsverbindung, ein /?-Ionylhalogenid, schlechter zu-

gänglich ist, wird das Endprodukt /?-Carotin weniger rein und in geringeren Ausbeuten erhalten, als nach dem Verfahren dieser Erfindung, das somit die Technik erheblich bereichert.

Das ß-Caiotia und auch das 15,15'-Dehydro-/S-carotin sind wegen ihrer physiologischen Aktivität wertvolle Pharmazeutika; sie gewinnen außerdem steigende Bedeutung als Zusatzstoffe für Futtermittel und als Farbstoffe für Lebensmittel.

Die im Beispiel genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel·^

108 Teile ß-Ionol und 165 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden in 100 Teilen Acetonitril suspendiert. Man rührt das Gemisch etwa 1 Stunde, bis alles gelöst ist. Dann destilliert man das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 150 Teilen Dimethylformamid, fügt 40 Teile 4,9-Dimethyldodecatetraen-(2,4,8,10)-in-(6)-dial-(l_>12) hinzu und rührt, bis klare Lösung eingetreten ist. Ohne Kühlung werden nun ao 200 Teile einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol schnell zugegeben. Es erfolgt eine heftige Reaktion und Temperaturanstieg bis etwa 50° C. Man rührt das Gemisch noch 1 Stunde und gießt das schwarzrote Reaktionsgemisch auf Eis und überschüssige 10%ige Phosphorsäure. Das gebildete 15,15'-Dehydro-jö-carotin wird mit Benzol extrahiert. Die dunkelrote BenzoEösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie kurz über Natriumsulfat und dampft das Benzol bis auf einen geringen Rest ab. Dann setzt man 200 Teile Alkohol zu und läßt 3 Tage bei +5° C stehen. Dabei kristallisieren 63 Teile eines Stereoisomerengemisches des 15,15'-Dehydro-/i-carotins (vornehmlich das 9,9'-di-cis-Stereoisomere) aus; F. 76 bis 80° C, gelboranges kristallines Pulver, X_max (in Hexan) 431 bis 432 ηιμ, e = 76 000 und 460 ΐημ. (Inflexion), £ = 58000.

Durch Umkristallisieren aus Benzol—Methanol erhält man das all-trans-15,15'-Dehydro-/?-carotin als reines

Stereoisomeres; F. 154⁰C ziegelrote Blättchen, l_max (in Hexan) 432 bis 433 ΐημ, ε = 98 000 und 457 ΐημ, ε= 79000.

Claims (6)

Patentanspbüche.

1. Verfahren zur Herstellung von /5-Carotin bzw. 15,15'-Dehydro-/?-carotin durch Umsetzung von β -Ionyl verbindungen mit Triarylphosphinen und 4,9 - Dimethyldodecapentaen - (2,4,6,8,10) - dial - (1,12) bzw. 4,9-Dimethyldodecatetraen-(2,4,8,10)-in-(6)-dial-(1,12) in Gegenwart von Protonenakzeptoren und in organischen Lösungsmitteln und gewünschtenfalls Isomerisierung der erhaltenen Carotinoidverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als /?-Ionylverbindung /J-Ionol und als Triarylphosphin ein Hydrosalz eines Triarylphosphins oder ein Triarylphosphin in Gegenwart von Protonendonatoren verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptor Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonendonatoren anorganische Säuren verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Triarylphosphinhydrosalz Triphenylphosphinhydrochlorid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung zu Verbindungen der aU-trans-Reihe durch Behandlung mit Stickstoffmonoxyd bewirkt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 971 986.

©. 909 648/427 11.59