DE1064515B - Verfahren zur Herstellung von substituierten alpha-Pyridonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten alpha-Pyridonen

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DE1064515B
DE1064515B DEF12938A DEF0012938A DE1064515B DE 1064515 B DE1064515 B DE 1064515B DE F12938 A DEF12938 A DE F12938A DE F0012938 A DEF0012938 A DE F0012938A DE 1064515 B DE1064515 B DE 1064515B
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Dr Wilhelm Ehm
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

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  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von substituierten a-Pyridonen Es wurde gefunden, daß sich Acetessigsäureamide von der Formel CH3" CO - CH2. CO - NHR, wobei R einen aliphatischen, aromatischen oder Aralkylrest bedeutet, in Gegenwart von aromatischen und bzw. oder aliphatischen Aminen und bzw. oder hygroskopischen Salzen sowie in Gegenwart von Phosphorsäurederivaten, bei denen alle drei Hydroxylgruppen in Ester- oder Anhydridbindungen übergeführt worden sind und im Molekül beide Bindungsarten vorhanden sein können und immer mindestens ein organischer Rest gebunden enthalten ist, durch Erwärmen unter Wasserabspaltung kondensieren lassen. In der Regel vereinigen sich 2 Moleküle unter Abspaltung von 2 Molekülen Wasser nach dem unten angegebenen Schema zu entsprechenden a-Pyridonverbindungen, die meist in konzentrierter Salzsäure löslich sind und sich gewöhnlich mittels kalter wäßriger Permanganatlösung oxydieren lassen. Diese Kondensationen gehen unter den erfindungsgemäß angegebenen Bedingungen so leicht vor sich, daß man nicht unbedingt reine Acetessigsäureamidderivate der genannten Art verwenden muß. Es genügt vielmehr, von Verbindungen, die intermediär die bezeichneten Acetessigsäureamide und gegebenenfalls Amine liefern, auszugehen, sodann die zur Kondensation nötige Phosphorverbindung und, falls das Amin nicht vorhanden ist, auch dieses zuzusetzen und, auf die Kondensationstemperatur zu erhitzen.
  • Die Reaktion kann auch in einem besonderen Reaktionsmedium erfolgen. Wenn ohne Reaktionsmedium gearbeitet wird, wird nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsprodukt in der Regel mit Äther oder Essigester gewaschen und dann aus geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls fraktioniert, kristallisiert. Bei Verwendung eines Reaktionsmediums - als solches sind z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol geeignet - wird nach Beendigung der Kondensation vorteilhaft das Lösungsmittel zusammen mit zugesetztem Amin mit Wasserdampf abgetrieben und der vom Wasser befreite Rückstand durch Umkristallisieren gereinigt. Unter bestimmten Bedingungen kann das Kondensationsprodukt auch schon direkt aus der Reaktionsflüssigkeit äuskristallisieren.
  • Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Acetessigsäureamide sind z. B. Acetessigsäure-butylamid, Acetessigsäure-dodecylamid, Acetessigsäurestearylamid, Acetessigsäure-anilid, Acetessigsäurem-chloranilid, Acetessigsäure-p-jodanilid, Acetessigsäure-p-carboxy-phenyl-amid, Acetessigsäure-a-naphthylamid und Acetessigsäure-benzylamid.
  • Verbindungen, die intermediär Acetessigsäurearylide liefern und für die erfindungsgemäße Kondensation mit besonderem Vorteil verwendet werden können, sind beispielsweise die leicht zugänglichen, gemäß Patent 925 470 erhältlichen wasserunlöslichen Additionsprodukte von am Stickstoff durch einen aromatischen Rest substituierten Acetessigsäureamiden, aromatischen Aminen, Schwefeldioxyd und Wasser. Beim Erwärmen zerfallen sie unter Rückbildung der Ausgangskomponenten, wodurch neben dem Arylid auch gleichzeitig ein aromatisches Amin in die Reaktion eingebracht wird.
  • GeeigneteAusgangsmaterialien sind aber auch solche Additionsverbindungen, die keine oder nur teilweise aromatische Substituenten oder Komponenten enthalten und zum Teil wasserlöslich sind, wie z. B. das Anilinsulfit-acetessigsäure-benzvlamid, das Stearylaminsulfit-acetessigsäure-stearyiamid, das Dodecylaminsulfit-acetessigsäure-dodecy lamid oder das Buty 1-aminsulfit-acetessigsäure-buty lamid.
  • Wie weiterhin gefunden wurde, kann das erfindungsgemäße Verfahren in besonders wirtschaftlicher Weise durchgeführt werden, wenn man das aus Diketen und einem primären aliphatischen, aromatischen oder Aralkylamin in der Reaktionslösung selbst erzeugte N-substituierte Acetessigsäureamid ohne Isolierung für die Kondensation verwendet.
  • Als die Reaktion katalysierende Phosphorverbindungen kommen beispielsweise in Betracht: Triäthylphosphat, Trikresylphosphat, Phosphorsäure--diäthylester-essigsäure-anhydrid., Phosphorsäure -dibutylester-essigsäure-anhydrid und Phosphorsäuredichlorid-essigsäure-anhydrid. Im allgemeinen genügt es, diese Verbindungen in einer Menge von 0,5 bis 19/0, bezogen auf das Acetessigsäureamidderivat, zuzusetzen, doch können auch größere Katalysatormengen in Frage kommen. Die erfindungsgemäß ebenfalls zuzusetzenden Amine können in einer Menge von 10 bis 1009/o vorhanden sein. Als gegebenenfalls zuzusetzendes hygroskopisches Salz ist z. B. wasserfreies INlatriumacetat geeignet, insbesondere in Verbindung mit Phosphorsäure-dichlorid-essigsäureanhv drid.
  • Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte, beispielsweise für Pharmazeutika, dar.
  • Beispiel 1 Kondensation von Acetessigsäure-butylamid zu 1-Butyl-4,6-dimethyl-2-pyridon-5-carbonsäurebutv lamid 100 Teile Acetessigsäure-butylamid, 60 Teile Anilin und 4 Teile Phosphorsäure-dibuty lester-essigsäureanhvdridwerden etwa 12 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt. lach dem Erkalten wird mit wenig Cyclohexan ausgekocht und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Fp. 122° C. Löslich in konzentrierter Salzsäure. Oxydierbar mittels wäßriger Kaliumpermanganatlösung. Ausbeute 80%.
    Analvse
    Gefunden Berechnet
    Kohlenstoff . ... . . .. . 69.35 0;0 69 1%
    Wasserstoff . . . . . . . . . 8,11)50./0 9,4%
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 9.38% 10,00/0
    Sauerstoff . . . . . . . . . . . - 1151/0
    Beispiel 2 Kondensation von Acetessigsäure-dodecylamid zu 1-Dodecvl-4,6-dimethyl-2-py ridon-5-carbonsäureclodecylamid (unter Anwendung der entsprechenden Sulfitverbindung) 15 Teile Dodecylaminsulfit-acetessigsäure-dodecylamid (mit 7,9% SO.), hergestellt durch Verrühren von 1 Mol Dodecylamin in der 5- bis 10fachen Menge Wasser mit Iii`2 Mol Diketen und durch folgendes Einleiten von Schwefeldioxvd unter weiterem starkem Rühren, werden mit 1,5 Teilen Triäthvlphosphat 4 Stunden auf 130° C erhitzt. Das erkaltete keaktionsgut wird mit Essigester ausgekocht. Der aus dem Ester gallertartig ausfallende Niederschlag wird aus einem Gemisch gleicher Teile Ester und Xylol und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Fp. 102' C. Löslich in konzentrierter Salzsäure.. Ausbeute 30%.
    Analyse
    Gefunden Berechnet
    Kohlenstoff . . . . . . . . . 77,4211/0 76,59/0
    Wasserstoff ......... 11,77% 11569/o
    Sauerstoff ........... 6,49/o 6,36%
    Stickstoff ........... 5,52% 5,589/0
    101,11% I 100,000/0
    Beispiel 3 Kondensation von Acetessigsäure-stearylamid 50g Acetessigsäure-stearylamid (erhalten durch Umsetzung von Stearylamin mit Diketen in Benzol und Ausfällung mit Petroläther) werden mit 13 ccm Anilin und 3 ccm Phosphorsäure-dibutylester-essigs 'iure -anhydrid 14 Stunden auf 140° C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgut wird mit Essigester ausgekocht und der nicht gelöste Rückstand aus Essigsäureäthylester-Methanol (1: 2) oder aus Chloroform-Methanol umkristallisiert. Fp. 110° C. Ausbeute 90% 1 - Stearyl - 4,6 - dimethyl - 2 - pyridon - 5 -carbonsäurestearylamid. Das Produkt ist in konzentrierter Salzsäure unlöslich und läßt sich mittels wäßriger Kaliumpermanganatlösung nicht oxydieren.
    Analyse
    Gefunden Berechnet
    Kohlenstoff ......... 78,119/o 78,8%
    Wasserstoff . . . . . . . . . 11,75% 12,2%
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 4,30/0 42%
    Beispiel 4 Kondensation von Acetessigsäure-anilid a) von Anilinsulfit-acetessigsäure-anilid, das gemäß Patent 925 470 hergestellt ist 10 Teile der Sulfitverbindung werden mit 0,5 bis 5% Triäthylphosphat etwa 8 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt und dann nach entsprechender Abkühlung, aber noch bevor das Reaktionsgut fest geworden ist, in Äther oder Essigester gegossen und stehengelassen. Nach 24 Stunden kristallisiert das 1-Phenyl-4,6-dimethy 1-2-pyridon- 5-carbonsäure-anilid in schönen Kristallen in einer Ausbeute von 90% der Theorie aus. Zur vollständigen Reinigung werden sie aus Methanol, allenfalls aus Benzol oder Xylol umkristallisiert. Fp. 192° C. Löslich in konzentrierter Salzsäure, oxydierbar mittels wäßriger Kaliumpermanganatlösung.
    Analyse
    Gefunden Berechnet
    Kohlenstoff . . . . . . . . . 75,331/o 75,471/o
    Wasserstoff . . . . . . . . . 5,85 % 5,66%
    Sauerstoff . . . . . . . . . . . 9,92% 10,070/0
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 8,93% 8,800/0
    100,030/, I 100,000/,
    Die essigesterhaltige Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand mit Wasserdampf behandelt. Der verbleibende Rest wird mit konzentrierter Salzsäure durchgeknetet. Es gehen noch etwa 5% Pyridonverbindungen in Lösung und sind aus dieser salzsauren Lösung durch Zusatz von viel Wasser ausfällbar.
  • b) Kondensation von rohem Acetessigsäure-anilid 100 g rohes Acetessigsäure-anilid, 10 ccm Anilin und 10 ccm Triäthylphosphat werden 8 Stunden auf 125 bis 135° C erhitzt, und die Reaktionsmasse wird nach weitgehendem Erkalten in Essigester aufgenommen. Der Rückstand beträgt 55 g und ist 1-Phenyl-4,6-dimethyl-2-pyridon-5-carbonsäure-anilid, das sind 69 % der theoretischen Ausbeute.
  • Beispiel 5 Kondensation von Acetessigsäure-(p-jodphenyl)-amid 100 ccm Xylol werden mit 5 ccm Phosphorsäuredibutylester-chlorid und 2 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und aufgekocht und sodann 30 g Acetessigsäure-(p-jodphenyl)-amid hinzugefügt und zum Sieden erhitzt, wobei die Dämpfe in einer Kühlvorrichtung mit automatischer Wasserabscheidung kondensiert werden und das Xylol in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wird. Nach 6 Stunden tritt keine weitere Wasserabscheidung mehr ein. Aus der Reaktionsflüssigkeit scheidet sich beim Erkalten ein fester Körper aus, der, aus Amylalkohol oder Amylacetat umkristallisiert, bei 290° C schmilzt und das 1-(p-Jodphenyl)-4,6-dimethyl-2-pyrid'on-5-carbonsäure-(p -j odphenyl)-amid darstellt. Unlöslich in konzentrierter Salzsäure. Läßt sich durch kalte wäßrige Kaliumpermanganatlösung nicht oxydieren. Ausbeute 50%. Formel C20 H" 02 N2 J2.
    Analyse
    Gefunden I Berechnet
    Kohlenstoff . . . . . . . . . 42,21/o 42,91/0
    Wasserstoff . . . . . . . . . 3,0% 2,8 0/0
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 5,50/0 4,9%
    Sauerstoff . . . . . . . . . . . - 5,8%
    Jod . . . . . . . . . . . . . . . . 4-1,00/0 44,80/0
    Beispiel 6 Kondensation von Acetessigsäure-a-naphthylamid Nach Patent 925 470 hergestelltes a-Naphthylaminsulfit-acetessigsäure-a-naphthylamid wird mit 5% Phosphorsäure-diäthylester-essigsäure-anhydrid 18 bis 24 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach Erkalten wird mit Äther und konzentrierter Salzsäure gewaschen. Der ungelöste Teil wird aus Amylalkohol und Amylacetat fraktioniert und in zwei Fraktionen zerlegt.
  • 1. Fraktion: Fp. 242° C, Formel C24H20NT2O; 2. Fraktion: Fp. 300° C, Formel C2sH2202N2.
  • Sie stellt das aus 2 Mol Acetessigsäure-a-naphthylamid unter Abspaltung von Wasser entstandene Kondensationsprodukt dar. Ausbeute 101/o.
    Analyse
    Gefunden ( Berechnet
    Kohlenstoff ......... 80,37% 80,4%
    Wasserstoff . . . . . . . . . 5,47% 5,3%
    Sauerstoff . . . . . . . . . . . - 7,6%
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 6,53% 6,71/o
    Beispiel 7 Kondensation von Acetessigsäure-benzylamid a) Anilinsulfit-acetessigsäure-benzylamid (erhalten durch Umsetzung von 1 Mol Benzylamin mit 1 Mol Diketen, Sättigung des Reaktionsgemisches mit Schwefeldioxyd und Verrühren mit einer Lösung von 1 Mol Anilin) wird mit 101/o Phosphorsäure-diäthylester-essigsäure-anhyd,rid verrührt und 6 bis 8 Stunden auf 130 bis 140° C erhitzt. Die erkaltete Reaktionsmasse wird mit Äther und Benzol gewaschen und aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp. 120° C (ist von der Geschwindigkeit des Erhitzens ein wenig abhängig). Löslich in konzentrierter Salzsäure. Oxydierbar mit wäßriger KaliumpermanaanatlösunQ. Formel C22 H22 02 1\T2. Analyse
    Gefunden I Berechnet
    Kohlenstoff . . . . . . . . . 77,051/0 76,3%
    Wasserstoff . . . . . . . . . 6,6511/0 6,36%
    Sauerstoff . . . . . . . . . . . 9,25% 9,251/0
    Stickstoff . . . . . . . . . . . 7,531/a 8,090/0
    100,48 0/0 100,00o/'
    b) 2 Mol Acetessigsäure-benzylamid werden mit 50 ccm Anilin und 50 ccm Triäthylphosphat vermischt und 15 Stunden auf 135° C erhitzt, sodann wird das Reaktionsgemisch in wenig Benzol aufgenommen und durch Zusatz von Äthylacetat oder Diäthyläther das 1-Benzyl-4,6-dimethl-2-pyridon - 5 - carbonsäure -benzylamid gefällt. Die- Umkristallisation kann aus verdünntem Methanol erfolgen. Ausbeute 66% der Theorie. Fp_ 120° C.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRVCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten a-Pyridonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetessigsäureamid der Formel CH3, CO - CH2 * CO - NHR, in der R für einen aliphatischen, aromatischen oder Aralkylrest steht, in Gegenwart eines aromatischen und bzw. oder aliphatischen Amins und bzw. oder eines hygroskopischen Salzes sowie in Gegenwart eines Phosphorsäurederivats, bei dem alle drei Hydroxy lgruppen in Ester- oder Anhy dridbindungen übergeführt worden sind und im Molekül beide Bindungsarten vorhanden sein können und immer mindestens ein organischer Rest gebunden enthalten ist, bei erhöhter Temperatur kondensiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter ständiger Abscheidung des bei der Kondensation entstehenden Wassers, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial Additionsverbindungen aus N-substituierten Acetessigsäureamiden, schwefliger Säure und aromatischen oder aliphatischen Aminen verwendet werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von isoliertem N-substituiertem Acetessigsäureamid das aus Diketen und einem primären aliphatischen, aromatischen oder Aralkylamin erzeugte Reaktionsgemisch zur Kondensation verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 35, S. 584 (1902).
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