DE1057117B - Verfahren zur Herstellung von 3-Mercuri-2-methoxy-1-succinimido-propanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Mercuri-2-methoxy-1-succinimido-propanderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
Es ist bekannt, 3~Acetoxymercuri-2-methoxy-propylcarbonsäureamide
durch Umsetzung von Carbonsäureallylamiden mit Mercuriacetat in methylalkoholischer
Lösung herzustellen. Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von S-Mercuri^-methoxy-l-succinimidopropanderivaten
der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von 3-Mercuri-2-methoxy-1 -succinimido-
propanderivaten
CH9-CO
CH9-CO
OCH,
N — CH3 — CH — CH2 — Hg X
in der X einen Säurerest darstellt oder die Gruppe — OH-HY bedeutet, in der HY für ein Purin steht,
durch Umsetzung von N-Allyl-succinimid mit Mercuriacetat
in methanolischer Lösung und gegebenenfalls Behandlung des erhaltenen S-Acetoxymercuri^-methoxy-1-succinimidopropans
mit Salzen oder Säuren oder Umsetzung mit Purinen.
Verfahrensgemäß stellt man zunächst 3-Acetoxy-mercuri^-rn.ethoxy-l-succinimidopropan
her, indem man N-Allyl-succinimid mit Mercuriacetat in kochendem Methanol umsetzt.
Falls ein anderer Säurerest erwünscht ist, setzt man die Acetoxyverbindung weiterhin mit einem Salz, welches
den gewünschten Säurerest enthält, oder mit der entsprechenden Säure um. So kann die Acetoxygruppe z. B.
durch ein Chloratom ersetzt werden.
Soll eine Purinadditionsverbindung hergestellt werden, so wird das entsprechende Purin mit der Acetoxyverbindung
oder der Reaktionsmischung, die die letztere enthält, durch Erhitzen am Rückfluß, gewöhnlich im Verlauf
von 2 bis 4 Stunden, umgesetzt.
Theophyllin ist das bevorzugte Purin, jedoch können auch andere Purine, wie Coffein und Theobromin, angewendet
werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen 3-Mercuri-2-m.eth.oxy-1-succinimidopropanderivate
sind weiße kristalline Stoffe, die in Wasser löslich, spurenweise löslich in Methanol und
Aceton und in Äther und Benzol im wesentlichen unlöslich sind.
Sie werden als Diuretica verwendet und sind bekannten Quecksilberdiuretica überlegen.
Das wurde durch folgende Versuche bewiesen, bei denen die Theophyllinverbindung des 3 - Hydroxymercuri-2-methoxy-l-succinimidopropans
(A) mit dem 3-Chlormercuri-2-methoxy-propyl-harnstoff
(B) verglichen wurde.
Toxizität
Die akute Toxizität bei Mäusen und Ratten durch perorale Verabreichung wurde bestimmt. Folgende Werte
Anmelder:
Aktieselskabet Ferrosan, Kopenhagen
Aktieselskabet Ferrosan, Kopenhagen
Vertreter:
Dipl.-Ing. Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt,
München 8, Lucüe-Grahn-Str. 38
München 8, Lucüe-Grahn-Str. 38
Beanspruchte· Priorität:
Dänemark vom 22. August 1955
Dänemark vom 22. August 1955
Dr. phil. Kai Arne Jensen, Kopenhagen,
und Carl Lund Jensen, Holte (Dänemark),
sind als Erfinder genannt worden
und Carl Lund Jensen, Holte (Dänemark),
sind als Erfinder genannt worden
für LD50 in mg Quecksilber pro kg Körpergewicht wurden,
gefunden:
| Verbindung | Mäuse | Ratten |
| A B |
100 mg/kg 175 mg/kg |
85 mg/kg 125 mg/kg |
Die Toxizität von A liegt somit 50 bis 70 % höher als diejenige von B.
Diuretische Wirksamkeit
45
45
Die diuretische Wirksamkeit wurde durch Vergleichen der Harnausscheidung von Ratten nach peroraler Verabreichung
entweder der Verbindungen A oder B mit der Harnausscheidung von Kontrolltieren bestimmt. Jede
5c Gruppe umfaßte vier Ratten. Die Diuretica wurden in
gleich giftigen Dosen verabfolgt, d. h. entsprechend 7 mg Quecksilber pro kg Körpergewicht von Verbindung
A und 10 mg Quecksilber pro kg von Verbindung B. Die Ergebnisse gehen aus folgender Tabelle hervor.
809 510/437
| Stunden nach der | Diurese ·π 1 |
UU Kontrolle |
Diuresezuwachs | 0U |
| Verabreichung | m A |
77 | ml | 34 |
| 24 | 103 | 56 | 26 | 39 |
| 78 | 62 | 22 | 47 | |
| 91 | 56 | 29 | 109 | |
| 117 | 136 | 61 | 73 | |
| 48 | 235 | 103 | 99 | 53 |
| 158 | 101 | 55 | 57 | |
| 159 | 103 | 58 | 110 | |
| 217 | Kontrolle | 114 | % | |
| B | 75 | ml | -32 | |
| 24 | 51 | 75 | -24 | -27 |
| 55 | 62 | -20 | 18 | |
| 73 | 66 | 11 | 32 | |
| 87 | 127 | 21 | -13 | |
| 48 | 111 | 127 | -16 | 2 |
| 130 | 115 | 3 | 44 | |
| 165 | 126 | 50 | 45 | |
| 182 | 56 |
genüber dem bekannten Quecksilberdiureticum 3-Ureido-2-methoxypropyl-mercuri-theophyllin
(C) durchgeführt.
| Tabelle | 4 | 48 Std. |
24 Std. |
48 Std. |
| e 24 Std. |
1,0 4,1 2,4 |
1,0 1,9 1,5 |
1,0 1,4 1,1 |
|
| Normale Diurese | 1,0 3,6 1,6 |
|||
| Nach subkutaner Injektion von 3 mg je Ratte |
||||
| Nach oraler Eingabe von 6 mg je Ratte |
Man ersieht aus der Tabelle, daß die erfindungsgemäß
hergestellte Verbindung (A) im Vergleich mit der bekannten Verbindung mit diuretischer Wirksamkeit günstiger
ist.
Weiterhin wurden beide Verbindungen durch intravenöse Verabfolgung an anästhesierte Kaninchen geprüft,
bei denen Katheter operativ durch die Bauchwand in die Blase eingeführt worden waren. Die Diurese wurde
während gleicher Zeiträume vor und nach der Verabreichung der Diuretica gemessen. Es ergaben sich folgende
Resultate :
In der obigen Tabelle ist die normale Diurese mit dem Wert 1,0 bezeichnet; sie beträgt 60 ml.
Die Tabelle zeigt, daß A etwa doppelt so wirksam wie C ist.
Histologische Untersuchungen haben ergeben, daß die Nieren der behandelten Ratten durch die Verbindung A
bei subkutaner Injektion nicht geschädigt wurden, während die subkutane Eingabe von Verbindung C schwere
Schaden (Ischaemi und Ödem) der Nieren herbeiführte.
Es wurden ebenfalls klinische Untersuchungen mit den Verfahrensprodukten durchgeführt. So erhielten zehn
Patienten mit Ödemen oral die Verbindung A. Es ergaben sich folgende Ergebnisse:
Ein fragliches Ansteigen der Diurese wurde bei vier Patienten festgestellt, bei zwei Patienten trat ein leichtes
Ansteigen ein, und vier Patienten zeigten ein ausgesprochenes Ansteigen. Das durchschnittliche Ansteigen
der Diurese bei allen zehn Patienten betrug 65 %.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung.
| Ver bin |
Dosis | Diurest Vor der _ |
! in ml Nach der |
Diuresezuwachs | o/ /0 |
| dung | Injektion | Injektion | ml | 830 | |
| A | 3mg Hg/kg | 7 | 65 | 58 | 530 |
| 9 | 57 | 48 | 310 | ||
| 15 | 62 | 47 | 750 | ||
| 15 | 128 | 113 | 160 | ||
| 23 | 58 | 36 | 200 | ||
| 29 | 87 | 58 | 150 | ||
| B | 3 mg Hg/kg | 6 | 15 | 9 | 120 |
| 10 | 22 | 12 |
Auch hier zeigt die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung die bessere Wirksamkeit.
Histologische Untersuchungen an Ratten haben ergeben, daß weder die Verbindung A noch die Verbindung
B an den Organen selbst bei täglicher Verabreichung in therapeutischen Dosen während eines Monats
irgendwelche erkennbaren Schaden hervorruft. Es wurden
nur kleine Veränderungen in den Nierengeweben festgestellt, wobei die Verbindung A beim Vergleich einen
leichten Vorteil zeigte.
Ferner wurden Vergleichsversuche mit der verfahrensgemäß hergestellten Theophyllinverbindung des 3-Hydroxymercuri-2-methoxy-l-succinimidopropans
(A) ge-14 g N-Allyl-succinimid und 32 g Mercuriacetat werden
8 Stunden in 120 ecm Methanol am Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum bis auf
sirupöse Konsistenz eingedampft, in 150 ecm Methanol gelöst und mit 20 g Theophyllin versetzt. Die Mischung
wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und dann auf — 100C abgekühlt. Nachdem sie 24 Stunden gestanden
hat, wird der Niederschlag abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhält 24 g der Theo-So
phyllinverbindung des 3-Hydroxymercuri-2-methoxy-1-succinimidopropans
mit einem Schmelzpunkt von 115°C.
Bei der Umkristallisierung können Modifikationen auftreten, die entweder bei 146 oder 192° C schmelzen, bedingt
durch einen Wasserverlust aus der Additionsverbindung.
So 14 g N-Allylsuccinimid und 32 g Mercuriacetat werden
in 120 ecm Methanol 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung, die 3-Acetoxymercuri-2-methoxy-1-succinimidopropan
enthält, wird im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Dieser wird 1Z2 Stunde mit
einem Überschuß an gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gerührt. Das dadurch ausfallende 3-Chlormercuri
- 2 - methoxy -1- succinimidopropan wird abgenutscht
und aus Methanol umkristallisiert. F. 145°C. Die aus dem N-Allyl-succinimid berechnete Ausbeute
beträgt 80%.
Claims (1)
- 5 6Patentanspruch: -OH-HY bedeutet, in der HY für ein Purin steht,Verfahren zur Herstellung von 3-Mercuri-2-meth- dadurch gekennzeichnet, daß man N-AHyl-succinimidoxy-1-succinimidopropanderivaten der allgemeinen mit Mercuriacetat in methanolischer Lösung umsetztFormel und gegebenenfalls das erhaltene 3-Acetoxymercuri-OCH 5 2 - methoxy -1 - succinimidopropan mit Salzen oderCjj CO \ i Säuren behandelt oder mit Purinen umsetzt.I /N-CH2-CH-CH2-HgX _ _ , " , ,../-TT CO/ * σ jn J3etracht gezogene Druckschriften:2 USA.-Patentschrift Nr. 2 635 982;in der X einen Säurerest darstellt oder die Gruppe io H. P. Kaufmann, Arzneimittelsynthese, 1953, S. 583.© 909 510/437 5.59
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-
1957
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Patent Citations (1)
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Also Published As
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