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Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Tyrothricin und anderen
Antibiotika mit Peptidcharakter sowie von Candicidin in Wasser und Körperflüssigkeiten
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von stabilen, wäßrigen, antibakteriellen
oder antimykotischen Lösungen, welche ein in Wasser schwer oder unlösliches Antibiotikum
von Peptidcharakter, wie z. B. Tyrothricin, dessen Komponenten Tyrocidin und Gramicidin,
Subtilin oder Candicidin, enthalten und die Erhöhung der Löslichkeit dieser Antibiotika
aus antibakteriell bzw. antimykotisch wirkenden Salben, Pudern, Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Ovula u. dgl. in Körperflüssigkeiten.
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Gemäß der Erfindung hat sich gezeigt, daß für diesen Zweck wasserlösliche
aliphatische Amine mit einer bis drei Aminogruppen bzw. deren wasserlösliche Salze
geeignet sind, besonders solche, die eine Kohlenstoffkette von 12 bis 18 Kohlenstoffatomen
aufweisen.
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Dasselbe gilt auch für die durch Alkoxygruppen substituierten Produkte.
Gut geeignet sind auch die durch eine Carboxylgruppe substituierten Amine der allgemeinen
Formel R NH CH2 CH2 NH zu CH2-CH2-NH zu CH2 COOH, in der R einen aliphatischen Rest
mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Aminogruppe
unterbrochen sein kann, sowie ihre mit Säuren oder Basen gebildeten Salze.
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Die Verwendung von in Wasser bzw. Körperflüssigkeiten schwer oder
nicht löslicher Antibiotika, vornehmlich von Polypeptidcharakter, wie z. B. Tyrothricin,
war beschränkt und fand nur verzögert Verbreitung, da diese Antibiotika in ungelöstem
Zustand oder in Suspension nicht oder nur wenig wirksam sind. Die Verwendung von
verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. von Äthanol und anderen Alkoholen,
insbesondere auch Glykolen, Aceton, Dioxan, ist aus naheliegenden Gründen für therapentische
Zwecke nicht möglich. Auch gelingt es auf diese Weise nicht, eine rasche Lösung
des in Form von Pudern, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien applizierten
Antibiotikums am Orte der Einwirkung zu erreichen.
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Es ist zwar bekannt, wäßrige Lösungen, z. B. von Tyrothricin, mit
Hilfe von quaternären Ammoniumverbindungen (deutsche Patentschrift 820 949 und die
entsprechende dänische Patentschrift 72 381 sowie die USA.-Patentschriften 2 611
731 und 2 643 967) oder Polyoxyalkylenderivaten von partiellen, langkettigen Fettsäureestern
mit inneren Hexytanhydriden (USA.-Patentschrift 2 472 640) als Lösungsvermittlern
oder Lösungen in pflanzlichen Ölen mit Hilfe einer eine oder mehrere Oxygruppen
enthaltenden Fettsäure mit vornehmlich 6 bis 18 C-Atomen bzw. deren Salzen oder
mit Fettsäureamiden und deren N-Substitutionsprodukten herzustellen (deutsche Patentschriften
906 983 und 911 535).
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Die als Lösungsvermittler hauptsächlich verwendeten quaternären Ammoniumbasen
zeigen jedoch verschiedene Nachteile; sie sind nicht eiweißfest, d. h., sie werden
von Eiweiß quantitativ gefällt, was bei hauptsächlich oberflächlich angewendeten
Lösungen von großem Nachteil ist; sie zeigen ferner auf empfindlichen Schleimhäuten
Reizerscheinungen, so daß sie zur Behandlung von infektiösen Augenkrankheiten überhaupt
nicht verwendbar ist. Besonders empfindliche Patienten bekommen nach längerer Anwendung
Hautausschläge.
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Überraschenderweise zeigte sich nun, daß diese Nachteile bei Verwendung
von 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthaltenden wasserlöslichen aliphatischen Aminen
ohne quaternäre Stickstoffatome bzw. deren wasserlöslichen Salzen sowie bei Verwendung
von amphoteren Substanzen der allgemeinen Formel R NH. CH2CH2 NH CH2COOH vermieden
werden können, obwohl man bisher als Lösungsvermittler für Peptide nur Amine mit
einem quaternären Stickstoffatom für geeignet hielt.
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Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäß beanspruchten
Lösungsvermittler entspricht im Durchschnitt der der bisher verwendeten quaternären
Ammoniumsalze, in bezug auf antimykotische Wirksamkeit sind sowohl die langkettigen
Amine als auch die amphoteren Aminocarbonsäuren den bisher verwendeten Verbindungen
wesentlich überlegen. So ist
z. B. Tetradecyl-diäthylamin gegen
die Trichophytonstämme in wesentlich geringerer Konzentration wirksam als Cetylpyridiniumchlorid.
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Die erfindungsgemäßen Lösungsvermittler wirken nur in geringem Maße
eiweißfällend und sind auch völlig reizlos, so daß mit ihrer Hilfe hergestellte
Lösungen auch am Auge verwendet werden können.
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Sie werden auch von empfindlichen Personen ohne Überempfindlichkeitserscheinungen
vertragen.
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Die obenerwähnten Lösungsvermittler können nicht nur zur Herstellung
stabiler, wäßriger Antibiotikalösungen herangezogen werden, sondern sie können auch
bei der Herstellung von Antibiotika enthaltenden Salben, Pudern, Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Ovula u. dgl. eingebaut werden, wodurch man eine bessere Lösung und
damit bessere Wirkung dieser Antibiotika am Einwirkungsort, beispielsweise Speichel,
Schleim, Sekreten, Exkreten, Exsudaten, Transsudaten oder im Darminhalt, erzielt.
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Zu den gemäß der Erfindung hergestellten Lösungen können auch verschiedene
Zusätze, wie vasokonstriktorische Substanzen, z. B. Nor-Ephedrin, Ephedrin, Sympatol,
Nor-Sympatol, Adrenalin, Nor-Adrenalin bzw. deren Salze oder auch geeignete andere
Antibiotika, wie z. B. Neomycinbase, Bacitracin oder andere antibakteriell wirkende
Stoffe, wie beispielsweise lösliche Furacin- und Furoxonzubereitungen, zugegeben
werden, ohne daß dadurch die Stabilität der Lösungen verringert wird.
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Als erfindungsgemäß werden beispielsweise die folgenden Verbindungen
aufgeführt: Dodecylaminhydrochlorid, Oleylamin-hydrochlorid, N,N-Dimethyläthoxydodecylamin
- hydrochlorid, N,N - Dimethylkokosfettamin- hydrochlorid, N - Methyl - N - oxyäthyläthoxydodecylamin-hydrochlorid,
n-Heptyl-di-(aminoäthyl) - glycin - hydrochlorid, n-Octadecyl-di- (aminoäthyl)-glycin-hydrochlorid.
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Beispiel 1 50 mg Tyrothricin werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem
Erwärmen gelöst. Anschließend werden 50mg Dodecylamin-hydrochlorid zugegeben; mit
destilliertem Wasser wird auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt
werden.
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Beispiel 2 50 mg Subtilin werden in 0,5 ml Athanol gelöst.
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Nach Zugabe von 50 mg Oleylamin-hydrochlorid wird mit destilliertem
Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 3 50mg Subtilin werden in 0,5 ml Äthanol gelöst.
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Nach Zugabe von 50mg N, N-Dimethyl-äthoxydodecylamin-hydrochlorid
wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt
werden.
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Beispiel 4 20 mg Tyrothricin und 10 mg Dimethyl-kokosfettamin-hydrochlorid
werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Mit destilliertem Wasser
wird auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 5 50 mg Tyrothricin werden in 0,5 ml Äthanol unter leichtem
Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 40 mg N-Methyl-N-oxyäthyl -äthoxydodecylaminhydrochlorid
wird mit destilliertem Wasser auf
10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt
werden.
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Beispiel 6 20 mg Candicidin wird in 0,5 ml Äthanol suspendiert. Nach
Zugabe von 40 mg N,N-Dimethyl-äthoxy-C16-bis-C18-amin-hydrochlorid wird unter leichtem
Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann
beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 7 100 mg Tyrothricin werden in 1 ml Äthanol unter leichtem
Erwärmen gelöst, nach Zugabe von 0,75 ml einer 150/obigen Lösung von Dodecyl-di-
(aminoäthyl) -glycin-hydrochlorid wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt.
Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 8 20 mg Tyrothricin und 20 mg Dodecylamin-hydrochlorid werden
in 1 ccm Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf
10 ccm aufgefüllt. Es entsteht eine stabile, beliebig verdünnbare Lösung.
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Beispiel 9 20 mg Tyrothricin werden in 0,5 ccm Alkohol unter leichtem
Erwärmen gelöst und mit 0,5 ccm n-Heptyldi - (aminoäthyl) -glycin - hydrochlorid
versetzt. Anschließend wird mit destilliertem Wasser auf 10 ccm aufgefüllt. Die
Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 10 20 mg Tyrothricin werden warm in 0,5 ccm Alkohol mit
20 mg Octadecyl-di-(aminoäthyl)-glycin gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10
ccm aufgefüllt.
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Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Thyrotricin
und anderen in Wasser schwer oder unlöslichen Antibiotika mit Peptidcharakter sowie
von Candicidin in Wasser und Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß als
Lösungsvermittler wasserlösliche aliphatische Amine mit einer Kohlenstoffkette von
12 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit einer bis drei Aminogruppen bzw. deren wasserlösliche
Salze Verwendung finden.