AT206111B - Verfahren zur Herstellung wässerriger Lösungen von Tyrothricin u. a. Antibiotica mit Peptidcharakter sowie von Candicidin - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von Tyrothricin u. a. Antibiotica mit Peptidcharakter sowie. von Candicidin 
Den Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von Tyrothricin und anderer in Wasser schwer oder unlöslicher Antibiotica mit Peptidcharakter sowie von Candicidin und zur Herstellung von diese Antibiotica enthaltenden antibakteriell oder antimykotisch wirkenden Arzneimittelzubereitungen, wie z. B. Salben, Pudern, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ovula u. a., aus denen diese Antibiotika durch Körperflüssigkeiten am Ort der Einwirkung verhältnismässig leicht herauslösbar sind. 



   Die Verwendung in Wasser bzw. Körperflüssigkeiten schwer oder unlöslicher Antibiotica, vornehmlich von Peptidcharakter, wie z. B.   Tyrothricin,   war beschränkt und fand nur verzögert Verbreitung, da diese Antibiotica in ungelöstem Zustand oder in Suspension nicht oder nur wenig wirksam sind. Die Verwendung von Lösungen dieser Antibiotica in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthanol und andern Alkoholen, insbesondere auch Glykolen, Aceton, Dioxan, hat den Nachteil, dass bei höherer Konzentration der Antibiotica und   nachträglicher Verdünnung   dieser Lösungen mit Wasser die Antibiotica nach kürzerer oder längerer Zeit wieder ausfallen und dass vor allem auch die Verwendung solcher Lösungen wegen der stark reizenden Wirkung der Lösungsmittel sehr beschränkt, wenn nicht unmöglich, ist. 



   Werden mit den obengenannten Lösungsmitteln hergestellte Antibiotica-Lösungen zur Herstellung von Pudern, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ovula u. dgl. verwendet, so kommt es am Ort, wo diese Medikamente ihre Wirkung entfalten sollen. zu keiner oder nur zu einer sehr schlechten Lösung der Antibiotica und damit nur zu einer mangelhaften Entfaltung der antibakteriellen oder antimykotischen Wirkung. Zum Teil verflüchtigen sich auch die genannten Lösungsmittel schon im Laufe der Fabrikation. 



   Es wurde weiterhin empfohlen, wässerige Lösungen, z. B. von Tyrothricin, mit Hilfe von quaternären Ammoniumverbindungen (deutsche Patentschrift Nr. 820949), Polyoxyalkylen-derivaten (USA-Patentschrift Nr. 2, 472, 640) partiellen, langkettigen Fettsäureestern mit inneren Hexitanhydriden als Lösungvermittler, ferner Lösungen in pflanzlichen Ölen mit Hilfe einer, eine oder mehrere Oxygruppen enthaltenden Fettsäure mit vornehmlich   6-18 C-Atomen   bzw. deren Salzen, oder mit Fettsäureamide und deren   N-Substitutionsprodukten   herzustellen (deutsche Patentschriften Nr. 906983 und 911535). 



   Es wurde nun gefunden, dass man mit besonderem Vorteil als Lösungsvermittler primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatische Mono- oder Polyamine verwendet, die wenigstens einen Kohlenwasserstoffrest mit 10 - 18 Kohlenstoffatomen enthalten bzw. deren neutrale Salze mit anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden, wobei die Amine gegebenenfalls in den Kohlenwasserstoffresten durch Carboxylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sind und gegebenenfalls einer der Substituenten einen Carboxymethylaminoäthylrest darstellt. 



   Die erwähnten Lösungsvermittler können nicht nur zur Herstellung stabiler wässeriger AntibioticaLösungen herangezogen werden, sondern sie können auch bei der Herstellung von Antibiotica enthaltenden Salben, Pudern, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ovula   u. dgl.   verwendet werden, wodurch man eine bessere Lösung und damit eine bessere Wirkung dieser Antibiotica am Einwirkungsort in beispielsweise Speichel, Schleim, Sekreten, Exkreten, Exsudaten,   Transsudaten,.   oder im Darminhalt erzielt, als dies bei Weglassen der lösungsvermittelnden der genannten Verbindungen der Fall wäre. Ausserdem haben 

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 die obenerwähnten Lösungsvermittler zum Teil selbst gewisse antibakterielle und antimykotische Eigenschaften. So sind z. B.

   Tyrothricintabletten, die mit N-Methyl-N-(-oxyäthyl)-N-[ss-(äthoxy)-dodecyl]amin-hydrochlorid hergestellt wurden, wesentlich besser wirksam als   Tyrothricintabletten   ohne diese Lö-   sungsvermittler.   



   Gegenüber den bisher als Lösungsvermittler verwendeten Stoffen zeigen die erfindungsgemäss zur Anwendung gelangenden Lösungsvermittler folgende Vorteile :
1. Sie weisen vielfach eine ausgeprägte antimykotische Wirkung, besonders gegenüber Candida-Arten, auf. 



   2. An empfindlichen Schleimhäuten, wie beispielsweise am Auge, tritt bei Verwendung von mit Hilfe quaternärer Ammoniumbasen hergestellten Lösungen vielfach noch eine geringe Reizung auf. Bei Lösungen, die unter Zuhilfenahme von Alkylverbindungen mit ampholytem Charakter, wie sie erfindungsgemäss als Lösungsvermittler zur Anwendung gelangen, ist die Reizung stark verringert. (L. Neipp & Gross, Schweiz. Med. Wochenschrift, 1949, 986). Auch die grössere Eiweissfestigkeit der ampholyten Verbindungen kann mitunter von Bedeutung sein. 



   3. Bei Medikamenten, insbesondere bei Kombinationspräparaten, die für spezielle Zwecke dienen, ist es zur Erzielung eines Maximums an Wirksamkeit erwünscht, eine grosse Auswahl an Lösungsvermittlern für die erwähnten Antibiotica zur Verfügung zu haben. Durch die erfindungsgemässen Lösungsvermittler wird somit eine wesentliche Bereicherung der zur Bereitung von Präparaten mit antibiotischer Wirksamkeit erforderlichen Hilfsstoffe erzielt, u. zw. nicht nur hinsichtlich ihrer Zahl, sondern auch hinsichtlich ihrer besonders vorteilhaften Eigenschaften. 



   Zu den gemäss der Erfindung hergestellten Lösungen können auch verschiedene Zusätze, wie vasokonstriktorische Substanzen, z.B. Nor-Ephedrin, Ephedrin, Sympatol, Nor-Sympatol, Adrenalin, NorAdrenalin bzw. deren Salze, oder auch, geeignete andere Antibiotica, wie z. B. Neomycinbase, Bacitracin oder andere antibakteriell wirkende Stoffe, wie beispielsweise lösliche   Furacin-und Furoxon-Zu-   bereitungen, zugegeben werden, ohne   dah es   zu einer Störung der erfindungsgemäss hergestellten Lösungen käme. 



   Erfindungsgemäss können beispielsweise die folgenden Verbindungen als Lösungsvermittler verwendet werden: Dodecylamin-hydrochlorid, Octadecen-(9)-ylamino-hydrochlorid, N. N- Dimethyl- kokosfettamin- 
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   dann werden 50 mg Dodecylamin-hydrochlorid zugegeben und gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10 cm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.   



   B eis pi el 2 : 50 mg Subtilin werden in   0, 5 cm3 Äthanol gelöst ;   hierauf werden 50 mg Octadecen-   (9)-yl-amin-hydrochlorid zugegeben und unter Erwärmen gelöst. Die durch Auffüllen mit destilliertem Wasser auf 10 cm erhaltene Lösung kann beliebig verdünnt werden.   



   B eis pi el 3 : 50 mg Subtilin werden in   0, 5 cm3   Äthanol gelöst und sodann 50 mg N. N-Dimethyl-   N-[#-(äthoxy)-dodecyl]-amino-hydrochlorid   zugegeben. Mit destilliertem Wasser wird auf 10 cm auf-   gefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden. 



  Beispiel 4: 20 mg Tyrothricin werden in 0,5 cm Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst ; so-   
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 werden. 



   Beispiel 5 : 50 mg Tyrothricin werden in   0, 5 cm3   Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst ; sodann werden 40 mg   N-Methyl-N-(ss-oxyäthyl)-N-[#-(äthoxy)-dodecyl]-amino-hydrochlorid   zugegeben. 
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 Lösung kann beliebig   verdünnt   werden. 



   Beispiel 8 : 50 mg Tyrothricin und 30 mg   N. N- (Diäthyl)-N-dodecyl-amin-hydrochlorid   werden 

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 in 0,5 ems Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10   ems aufgefüllt.   



  Die Lösung kann beliebig verdünnt werden. 



     Beispiel 9 !   50 mg Tyrothricin   und 30 mg N. N- (Diäthyl) - N- Tetradecyl- amin-hydrochlorid wer-   den in 0,5 cms Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 10 ems aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung wässeriger Lösungen von Tyrothricin und anderer in Wasser schwer oder unlöslicher Antibiotica mit Peptidcharakter sowie von Candicidin und zur Herstellung von diese Antibiotica enthaltenden antibakteriell oder antimykotisch wirkenden Arzneimittelzubereitungen, wie z. B.

   Salben, Pudern, Tabletten, Dragées, Suppositorien, Ovula u. a., aus denen diese Antibiotica durch Körperflüssigkeiten am Ort der Einwirkung verhältnismässig leicht herauslösbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsvermittler primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatische Mono- oder Polyamine, die wenigstens einen Kohlenwasserstoffrest mit 10 - 18 Kohlenstoffatomen enthalten bzw. deren neutrale Salze mit anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden, wobei die Amine gegebenenfalls in den Kohlenwasserstoffresten durch Carboxylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert sind und gegebenenfalls einer der Substituenten einen Carboxymethylaminoäthylrest darstellt.