DE1034616B - Verfahren zur Herstellung von ditertiaeren Basen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

kl. 12 ο 17/01

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1034 616

O 5037 IVb/12ο

ANMELDETAG: 10.JUN11954

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT.· 24.JULI1958

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten ditertiären Basen der all-, gemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von ditertiären Basen

I₁

N-A-O-CO-NH-B-NH-CO-O-A-N; R2 R2

in welcher R₁ und R₂ wahlweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest und A den Äthylenrest —XH₂-CH₂ — oder den o-, m- oder p-Phenylenrest —C₆H₄— und B einen Polymethylenrest mit mehr als zwei CH₂-Gruppen bzw. den o-, m- oder p-Phenylenrest bedeuten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Synthese dieser Verbindungen auf einfache Weise bei ausgezeichneten Ausbeuten durchführbar, wenn man organische Diisocyanate der Polymethylenreihe bzw. der Phenylenisomeren der Formeln ao

O = C = N- (CH₂)_y -N = C = O, in der y eine Zahl größer als 2 bedeutet, bzw.

O = C = N- C₆H₄ -N = C = O,

oder Dicarbonsäurediazide der Formel N₃-OC-B-CO-N₃

oder Dicarbaminsäuredichloride der Formel

Cl-OC-NH-B-NH-CO- Cl,

mit Aminooxyverbindungen der Formel Anmelder: österreichische Stickstoffwerke

Aktiengesellschaft, Linz/Donau (Österreich)

Vertreter:

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn. J. Reitstötter, Patentanwalt, München 15, Haydnstr.

Beanspruchte Priorität: Österreich vom 23. Juni 1953

Dr. Otto Sehmid, Leonding bei Linz/Donau, Dr. Ludwig Bilek, Linz/Donau (Österreich),

und Dr. Walter Seifried, Wiesbaden-Biebrich, sind als Erfinder genannt worden

35

N-A-OH

umsetzt.

Als tertiäre Aminoalkohole können für die Synthese der ditertiären Basen nicht nur rein aliphatische Verbindungen wie z. B. Dimethylaminoäthanol oder Diäthylaminoäthanol oder andere Dialkylaminoäthanole mit Alkylresten (R₁, R₂) von 1 bis 4 C-Atomen am Stickstoff mit Polymethylendiisocyanat bzw. mit Phenylendiisocyanat umgesetzt werden, sondern es sind für diese Synthese auch tertiäre 2-Aminoalkohole mit hydroaromatischen, aromatischen und gemischten Resten (R₁, R₂) am Stickstoffatom geeignet, wie z. B.

50

< \ — N-CH₂-CH₂OH

Alkyl

>—CH₉-N-CH₉-CH₀OH

Alkyl

>—N-CH₉-CH₉OH

Alkyl

N-CH,

CH₂OH

CH₀-CH₉OH

- CH₂

809 578/465

3 4

In gleicher Weise können für die Synthese der ditertiären einer geringen Menge gallertiger Flocken wird im Vakuum Basen tertiäre Aminophenole, insbesondere tertiäre o-, m- das Aceton durch Destillation von der klaren Lösung oder p-Aminophenole, die am Stickstoffatom wahlweise entfernt, worauf bei Kühlung weiße, seidenglänzende durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder Cyclohexyl-, Blättchen ausfallen. Diese werden abgesaugt, mit Eis-Benzyl- oder Phenylreste substituiert sind (R₁, R₂), zum 5 wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Umsatz mit Polymethylendiisocyanat bzw. Phenylen- Oktamethylen-bis-(carbaminsäure-/3-dimethylaminoäthyldiisocyanat Verwendung finden. ester) beträgt 24 Teile, entsprechend 83 °/₀ der theoretisch

Inder Arbeit von Petersen in Liebigs Ann. Chem. 562, möglichen Menge. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen S. 207, Absatz b), wird die Umsetzung von Hexamethylen- Produktes liegt bei 78° C.

diisocyanat mit Phenolen beschrieben. Dabei wird fest- *° Die obige Verbindung ist bei gleich guter Ausbeute gestellt, daß die Reaktion zwischen dem Diisocyanat und auch erhältlich, wenn man Sebacinsäurediazid, gelöst in der phenolischen Hydroxylgruppe sehr träge ist und die Chloroform, mit Dimethylaminoäthanol erhitzt und nach Umsetzung zwar durch längeres Kochen erreicht, jedoch Entfernung des Chloroforms wie vorher angegeben nie quantitativ wird. Auf Grund dieses Befundes empfiehlt aufarbeitet.
Petersen für die Herstellung von Hexamethylen-bis- *5

carbaminsäure-phenylestern die Umsetzung von Phenyl- Beispiel 3

chlorkohlensäureestern mit Diaminen, bei der gute Oktamethylen-bis-(carbaminsäure-

Ausbeuten erzielt werden. ß-diäthylaminoäthylester)

Im Gegensatz dazu zeigte es sich bei der Herstellung

der erfindungsgemäßen Bis-carbaminsäureester, daß bei 20 9,0 Teile Oktamethylendiisocyanat werden unter Kühder Umsetzung von Diisocyanaten mit N-substituierten lung mit 15 Teilen Diäthylaminoäthanol zusammen-Aminophenolen bessere Ausbeuten erzielt werden, als bei gebracht. Nach 48stündigem Stehen bei Raumtemperatur der Umsetzung der unbeständigen und daher gar nicht wird der entstandene Kristallbrei in 28,5 Teilen Aceton rein darstellbaren Chlorkohlensäureester von N-substi- unter schwachem Erwärmen gelöst, von einer geringen tuierten Aminophenolen mit Diaminen. 25 Menge einer flockigen Ausfällung abfiltriert und die klare

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Lösung portionenweise mit 150 Teilen tiefsiedendem ditertiären Basen stellen Zwischenprodukte für die Petroläther versetzt und auf 0° C abgekühlt. Nach dem Gewinnung wertvoller Verbindungen dar. Sie besitzen Absaugen, Waschen und Trocknen werden 16,3 Teile aber auch selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften; Oktamethylen-bis-(carbaminsäure-jS-diäthylaminoäthylso zeigen beispielsweise Verbindungen der eingangs 30 ester), entsprechend 83% der Theorie, als weiße Kristallangeführten allgemeinen Formel, in der A ein Äthylenrest blättchen mit einem Schmelzpunkt von 58° C erhalten, ist, eine Mitosehemmwirkung, während Verbindungen der
oben angeführten allgemeinen Formel, in der A einen

o-, m- oder p-Phenylenrest bedeutet, eine Cholinesterase- Beispiel 4

hemmwirkung bei geringer Toxizität der Substanzen 35 Dekamethylen-bis-(carbaminsäure-

aufweisen. Auf Grund dieser Eigenschaften können die /S-dimethylaminoäthylester)

erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen auch als solche

pharmazeutische Verwendung finden. 7,9 Teile Dekamethylendiisocyanat werden mit 7,9 Tei

len Dimethylaminoäthanol vermischt und dabei gekühlt.

Ausführungsbeispiele ₄₀ Das bald kristallin erstarrende Reaktionsprodukt wird

Beispiel 1 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in

Tetramethylen-bis-(carbaminsäure- ^ ^{TeUen Aceton} ^™ S^el°^st und nach dem Erkalten

/Wimethylaminoäthylester) ™ ^emer ^f ^m§>^e ₊ ⁿ Menge abgeschiedener Flocken durch

Filtration befreit. Aus dem klaren Filtrat wird mit

9,5 Teile Tetramethylendiisocyanat werden unter 45 300 Teilen tiefsiedendem Petroläther der Dekamethylen-Kühlung mit 14,6 Teilen ^-Dimethylaminoäthanol zu- bis-(carbaminsäure-^-dimethylaminoäthylester) ausgefällt, sammengebracht. Nach 24stündigem Stehen des Reak- Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen sind es tionsgemisches bei Raumtemperatur wird die gebildete etwa 7,9 Teile mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 79° C. Kristallmasse in 36 Teilen Aceton gelöst, gegebenenfalls Aus der Mutterlauge können noch 3,6 Teile derselben eine geringe Menge in Aceton unlöslicher Flocken ab- 5" Substanz gewonnen werden. Die Gesamtausbeute beträgt getrennt und die klare Lösung unter Kühlung bei 0° C demnach 11,5 Teile, entsprechend 81°/₀ der Theorie, mit tiefsiedendem Petroläther versetzt, wobei ein

Kristallbrei entsteht. Nach dem Absaugen wird mit Beispiel 5

einem kalten Gemisch aus Aceton und Petroläther Oktamethylen-bis-(carbaminsäure-

gewaschen. Es werden 19,6 Teile Tetramethylen-bis- 55 m-dimethvlaminophenylester)

(carbannnsaure-p-dimethylanunoäthylester), entsprechend

91 °/₀ der Theorie, in Form weißer Kristallblättchen 7 Teile m-Dimethylaminophenol werden in 4,5 Teilen

erhalten. Der Schmelzpunkt dieses Produktes liegt bei Triäthylamin gelöst, zu dieser Lösung 5,0 Teile Okta-

58° C. methylendiisocyanat zugegeben und 3 Stunden auf

Beispiel 2 ^6o 80° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Toluol

Oktamethylen-bis-(carbaminsäure- ^löst und das Triäthylamin mit dem Toluol im Vakuum

/J-dimethylaminoäthylester) abdestilliert. Der nach dem Erkalten größtenteils knstaUi-

^{r 3} Ji _slerte Rückstand wird mit 8 Teilen Benzol und 16 Teilen

15,2 Teile Oktamethylendiisocyanat werden unter Toluol digeriert und 48 Stunden bei 0° C belassen. Es Kühlung und Rührung mit 20,7 Teilen /S-Dimethyl- 65 wird abgesaugt und mit gekühltem Toluol gewaschen, aminoäthanol versetzt und 24 Stunden bei Raum- Nach dem Trocknen werden 6,3 Teile, entsprechend temperatur stehengelassen. Das so erhaltene, kristalli- 53 % der theoretisch möglichen Menge, an Oktamethylensierte Reaktionsprodukt wird in 50 Teilen Aceton unter bis-(carbaminsäure-m-dimethylaminophenylester) erhalgelindem Erwärmen gelöst, dann 200 Teile Wasser ten. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt zugegeben und erkalten gelassen. Nach dem Abtrennen 70 bei 93 bis 95° C.

5 6

Beispiel 6 Dimethylaminoäthanol zur Reaktion gebracht und

p-Phenylen-bis-tcarbaminsäure- anschließend noch 12 Stunden bei Raumtemperatur

/?-dimethylaminoäthylester) stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, um überschüssiges

11,2 Teile p-Phenylendiisocyanat werden in 100 Teilen 5 Dimethylaminoäthanol aus der benzolischen Schicht zu

Benzol gelöst und 12 Teile Dimethylaminoäthanol in entfernen. Die benzolische Schicht ergibt nach dem Ab-

mehreren Portionen zugesetzt. Die Lösung erwärmt sich dampfen des Lösungsmittels den m-Phenylen-bis-(carb-

von selbst und bald tritt Kristallisation ein. Nach aminsäure-/3-dimethylaminoäthylester) als Öl.

24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt, In gleicher Weise kann der m-Phenylen-bis-(carbamin-

mit Benzol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute io säure-ß-diäthylaminoäthylester) aus m-Phenylendiiso-

beträgt 21,8 Teile = 92 °/₀ der Theorie. Der Schmelzpunkt cyanat und Diäthylaminoäthanol in nahezu quantitativer

liegt bei 165 bis 167° C. Er verändert sich auch nach Ausbeute erhalten werden. Umlösen aus Aceton-Petroläther nicht.

Beispiel 7 Beispiel 12

Hexamethylen-bis-tcarbaminsäure- ^l5 Tetramethylen-bis-(carbaminsäure-

/?-dimethylaminoäthylester) m-dimethylammophenylester)

16,2 Teile Hexamethylendiisocyanat werden mit 20,4 3,5 Teile m-Dimethylaminophenol werden in 3,5 Teilen

Teilen Dimethylaminoäthanol unter Kühlung zur Reak- Triäthylamin gelöst, dazu 1,8 g Tetramethylendiiso-

tion gebracht. Nach 24stündigem Stehen bei Raum- 20 cyanat zugegeben und 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Das

temperatur wird das gebildete feste Produkt weitgehend Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit Toluol

in Methyläthylketon oder Aceton gelöst, von einem verrieben, abgesaugt, mit Toluol gewaschen und getrock-

in geringer Menge vorhandenen festen Nebenprodukt net. Es werden so 4,0 Teile Tetramethylen-bis-(carbamin-

abfiltriert und aus dem Filtrat der Hexamethylen-bis- säure-m-dimethylaminophenylester) vom Schmelzpunkt

(carbaminsäure-jS-dimethylaminoäthylester) mit Petrol- 25 130 bis 135° C erhalten. Die Substanz läßt sich aus Toluol

äther in Form von wohlausgebildeten Kristallen gefällt. oder Alkohol Umkristallisieren, ohne daß sich der Schmelz-

Die Ausbeute an reinem Produkt vom Schmelzpunkt punkt dabei wesentlich ändert. 68 bis 70⁰C beträgt 27,3 Teile, das sind 82% der

Theorie. Beispiel 13

Beispiel 8 3° Hexamethylen-bis-(carbarninsäure-

Tetramethylen-bis-(carbaminsäure- m-dimethylaminophenylester)

/S-diäthylaminoäthv lester) ,.,„.. . , .._„.,

10,4 Teile m-Dimethylammophenol werden in 12 Teilen

11 Teile Tetramethylendiisocyanat werden mit 23 Teilen Triäthylamin gelöst, 6,4 Teile Hexamethylendiisocyanat

Diäthylaminoäthanol vermischt und 12 Stunden bei 35 hinzugefügt und 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Der

Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsprodukt gebildete feste Kuchen wird aus 120 Teilen Methyläthyl-

wird dreimal mit Petroläther digeriert, um das über- keton umgelöst und so 13,6 Teile (81 % der Theorie)

schüssige Diäthylaminoäthanol zu entfernen. Der in Hexamethylen-bis-(carbaminsäure-m-dimethylaminophe-

Petroläther nicht gelöste Anteil wird aus Aceton — Petrol- nylester) vom Schmelzpunkt 141 bis 144° C erhalten,

äther umgelöst und so 15,9 Teile vom Schmelzpunkt 40

39 bis 41° C erhalten. Beispiel 14

Beispiel 9 Dekamethylen-bis-(carbaminsäure-

Hexamethylen-bis-(carbaminsäure- m-dimethylaminophenylester)

£-diäthylaminoäthylester) _{45 Eine Lösung VQn 133 Teüen m}._Di_meth_ylaminophenol

16,8 Teile Hexamethylendiisocyanat werden mit 28 Tei- in 16 Teilen Triäthylamin wird mit 10,6 Teilen Deka-

len Diäthylaminoäthanol vermischt und 24 Stunden bei methylendiisocyanat zusammengebracht und das Reak-

Raumtemperatur stehengelassen. Das feste Reaktions- tionsgemisch 3 Stunden bei 80° C gehalten. Nach dem

produkt wird durch Umlösen aus Aceton — Petroläther Erkalten wird das kristallin abgeschiedene Produkt in

gereinigt. Es werden 35 Teile, entsprechend 87 % der 50 40 Teilen Methyläthylketon gelöst, nach 2 Stunden von

Theorie, an reinem kristallisiertem Hexamethylen-bis- einer Trübung abfiltriert und das klare Filtrat bis zur

(carbantinsäure-ß-diäthylaminoäthylester) vom Schmelz- beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt und

punkt 60 bis 62° C erhalten. geimpft. Nach einigen Stunden wird abgesaugt und mit

Beistuel 10 einem Gemisch aus Methyläthylketon—Petroläther (1 : 1)

-τ., , ... , . «τ,,, · ..,, , , , 55 gewaschen. Es werden 15,7 Teile Dekamethylen-

_P-Phenylen-bis-(carbammsaure-^-diathylaminoathylester) bVccaxbaininsäure-m-cumethylaminophenylester), ent-

Es werden 9,7 Teile p-Phenylendiisocyanat und 16 Teile sprechend 66 °/₀ der möglichen Menge, vom Schmelzpunkt

Diäthylaminoäthanol in 100 Teilen Benzol zur Reaktion 90 bis 101° C erhalten, gebracht und der Kristallbrei nach 12stündigem Stehen

bei Raumtemperaturabgesaugt und mit Benzol gewaschen. 60 Beispiel 15

Es werden so nach dem Trocknen 20 Teile p-Phenylen- Hexamethylen-bis-(carbaminsäure-

bis-(carbaminsäure-^-diäthylaminoäthylester), entspre- tf-dicyclohexylaminoäthylester) chend 84 % der Theorie, vom Schmelzpunkt 138 bis 140° C

erhalten. 15,9 Teile Hexamethylendiisocyanat werden bei Zim-

Beispiel 11 ⁵5 mertemperaturmit42,6TeilenDicyclohexylaminoäthanol

m-Phenylen-bis-(carbaminsäure- ^T^' f ^SWe" gehengelassen und der erhaltene

/Mimethylaminoäthylester) P^™ ^ ΐ^- ^^thano1 umgelost wobei 51 Teile

(= 87 °/₀ der Theorie) Hexamethylen-bis-(carbammsäure-

6,2 Teile m-Phenylendiisocyanat werden in 16 Teilen /S-dicyclohexylaminoäthylester) vom Schmelzpunkt 122

Benzol gelöst, unter anfänglicher Kühlung mit 9 Teilen 70 bis 124° C erhalten werden.

In analoger Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, kann, ausgehend von Tetramethylendiisocyanat und Di-n-butyl-aminoäthanol der Tetramethylenbis-(carbaminsäure-j8-di-n-butylaminoäthylester) hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von ditertiären Basen der allgemeinen Formel

   ;N ·A· O · CO · NH · B · NH · CO · O · A-N:

   in welcher R₁ und R₂ wahlweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexyl-, Phenyl- bzw. Benzylrest und A den Äthylenrest — CH₂ · CH₂— oder einen o-, m- bzw. p-Phenylenrest —C₆H₄ — und B einen Polymethylenrest mit mehr als zwei, vorzugsweise vier bis zehn CH₂-Gruppen bzw. einen o-, m- oder p-Phenylenrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) Diisocyanate der allgemeinen Formel

   O = C = N-B-N = C = O
   mit Aminooxyverbindungen der allgemeinen Formel

   Ri_x

   ,N-A-OH

   umsetzt, oder daß man

   b) Dicarbonsäurediazide der allgemeinen Formel N₃-OC-B-CO-N₃

   unter gleichzeitiger Umwandlung in die entsprechenden Diisocyanate mit Aminooxyverbindungen der allgemeinen Formel

   ,N-A-OH

   R,

   umsetzt, oder daß man

   c) Dicarbaminsäuredichloride der allgememen Formel

   Cl-OC-NH-B-NH-CO-Cl

   unter gleichzeitiger Umwandlung in die entsprechenden Diisocyanate mit Aminooxyverbindungen der allgemeinen Formel

   N-A-OH

   umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Ann. Chem., 562, S. 206 (1949); Chem. ZbL, 1952, S. 3637.

   © 809 578/463 7.