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Verfahren zur Herstellung alkali-bzw. säureempfindlicher Steroidalkohole
aus ihren Estern Man kennt eine ganze Reihe von Steroidalkoholen, welche unter Einwirkung
von alkalischen und/oder sauren Agenzien charakteristische und meist unerwünschte
Veränderungen des Molekülbaues erleiden. Als solche Veränderungen seien beispielsweise
nur angeführt der Abbau bzw. die Umlagerung der 17ständigen Oxy- oder Dioxy-ketonseitenkette
und Ringerweiterungen des Fünfringes im Steroidsystem.
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Es ist weiter bekannt, daß die Freisetzung derartiger Steroidalkohole
aus ihren Estern, ganz gleich, auf welches Hydroxyl sich die erforderliche Aufhebung
seiner vorliegenden Veresterung bezieht, nur unter Einhaltung besonderer Vorsichtsmaßnahmen
mit technisch einigermaßen befriedigendem Erfolg durchführbar ist, da anderenfalls
unter der Einwirkung des alkalischen oder sauren Verseifungsreagenzes neben oder
nach der erstrebten Verseifung der vorliegenden Estergruppe in mehr oder minder
erheblichem Maße auch die genannten unerwünschten Veränderungen des gewünschten
Steroidalkohols eintreten.
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Den bisher bekanntgewordenen Methoden zur Lösung der hier gestellten
Aufgabe haften indessen, vom Standpunkt des Betriebschemikers gesehen, immer noch
gewisse Mängel an, welche die Auffindung rationellerer Methoden durchaus wünschenswert
erscheinen lassen. Denn die bekannten Methoden ließen teilweise hinsichtlich Ausbeute
und Reinheitsgrad des Endproduktes, teilweise hinsichtlich Sicherheit und Einfachheit
der technischen Durchführung noch manche Wünsche offen.
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Es wurde nun gefunden, daß man die erstrebte Abspaltung der Estergruppen
empfindlicher Steroidalkohole im Vergleich zu den bekannten Arbeitsweisen vorteilhafter
durch Umesterung der genannten Steroidester in alkoholischer Lösung vorzugsweise
bei Luftausschluß durchführen kann, wenn man als Umesterungskatalysatoren solche
von gerade noch ausreichendem Alkalitätsgrad verwendet.
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Als Umesterungskatalysatoren der genannten Art wurden die Alkalisalze
der Fettsäuren mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ermittelt. Gut verwendbar
sind beispielsweise die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze. Welcher Alkalitätsgrad
im konkreten Falle gerade noch ausreicht, hängt nicht zuletzt auch von der Reaktionsfähigkeit
der aufzuspaltenden Estergruppe ab und ist im Zweifelsfalle durch einfache Vorversuche
festzustellen. Bei den Umesterungsreaktionen empfiehlt es sich, Sauerstoff und Wasser
auszuschließen. .
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Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den vorbekannten
Arbeitsweisen bestehen vor allem darin, daß man bei seiner Anwendung im Gegensatz
zu letzteren auf ein peinlich genaues Einhalten von Temperaturen, Zeiten und Mengenverhältnissen
nicht angewiesen ist und trotzdem vielfach sogar noch bessere Resultate erzielt.
So ergibt beispielsweise sogar 16stündiges Erhitzen von »Reichsteins Substanz S«
mit Kaliumacetat in Methanol keinerlei Veränderungen des Endproduktes, wohingegen
bereits bei wesentlich kürzerer Behandlung mit Bicarbonat, Carbonat oder Alkalialkoholat
erhebliche Beeinträchtigungen der Ausbeute durch Bildung von Nebenprodukten eintreten.
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Beispiel 1 200 mg 17 a-Oxypregnenolon-3-formiat werden mit 56 mg trocknem
K-Acetat zu 24 ml trocknem, vorher mit trocknem und sauerstofffreiem Stickstoff
ausgekochtem Methanol gegeben und 3 Stunden unter diesem Stickstoff am Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung bei etwa 25'C im Vakuum bis
auf etwa ein Drittel des Ausgangsvolumens eingeengt, mit dem sechsfachen Volumen
Wasser versetzt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten
C Hz C12 Lösungen werden dann gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und bei etwa 25° C im Vakuum bis zur Trockne verdampft.
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Nach dem Verreiben mit Pentan resultiert ein 17 a,-Oxypregnenolon
mit dem Fp. =256 bis 259° C ; Ausbeute: 176 mg=96o/o der Theorie.
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Beispiel 2 100 mg Desoxycorticosteron-acetat werden mit 36 mg trocknem
KAcetat zu 12,5m1 Methanol gegeben und analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Nach dem Verreiben mit Pentan wird ein Desoxycorticosteron
mit
dem Fp.=138 bis 142° C erhalten; Ausbeute: 85 mg= 96% der Theorie.
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Beispiel 3 200 mg Desoxycorticosteron-butyrat werden mit 71 mg trocknem
K-Acetat zu 24 ml Methanol gegeben und analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Nach dem Verreiben mit Pentan erhält man ein Desoxycorticosteron mit dem Fp.=138
bis 142° C; Ausbeute: 140 mg=86% der Theorie.
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Beispiel 4 1,990g Reichsteins Substanz-S-acetat werden mit 562 mg
trocknem K-Acetat zu 240m1 Methanol gegeben und analog Beispiel 1 behandelt und
aufgearbeitet. Nach dem Verreiben mit Pentan resultieren 1,674,-=94% Reichsteins
Substanz S mit einem Fp. =199 bis 20")' C.
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Beispiel s 20O mg Reichsteins Substanz-S-acetat «-erden mit 48 mg
trocknem \ aAcetat zu 24m1 Methanol gegeben und wie oben behandelt und aufgearbeitet.
Verreiben mit Pentan ergibt Reichsteins Substanz S mit dem Fp.=198 bis 202° C; Ausbeute:
161 mg =91% der Theorie.
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Beispiel 6 200m9 Reichsteins Substanz-S-acetat werden mit 60 mg trocknem
Na-Butyrat zu 24m1 Methanol gegeben und analog Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Verreiben mit Pentan liefert Reichsteins Substanz S mit dem Fp.=198 bis 201° C:
Ausbeute: 156 mz=87% der Theorie. Beispiel ? 100 mg Prednisolon-acetat (1,4-Pregnadien-llß,-17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat)
werden mit 57 mg trocknem K-Acetat zu 12,5 ml Methanol gegeben und wie im Beispiel
1 behandelt und aufgearbeitet. Nach dem Verreiben mit Pentan resultiert ein Prednisolon
mit dem Fp.=221 bis 223° C. Einmaliges Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol gibt
einen Fp.=228 bis 232° C.
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Beispiel 8 2,852g 9a-Fluorhydrocortison-acetat werden mit 717 mg trocknem
K-Acetat zu 345m1 Methanol gegeben und wie im Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Nach dem Verreiben mit Pentan resultierten 2,352 g (92%) 9a-Fluorlivdrocortison
mit einem F= 249 bis 250° C.
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Beispiel 9 -104 ing Hydrocortison-acetat werden mit 123 mg trocknem
IC-Acetat zu 50n11 11-lethanol gegeben und wie oben behandelt und aufgearbeitet.
Nach dem Verreiben mit Pentan verbleiben 3271n,- (95%) mit einem F=200 bis 207°
C.