DE102021114711A1

DE102021114711A1 - Trislinker-konjugierte dimere Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer

Info

Publication number: DE102021114711A1
Application number: DE102021114711.5A
Authority: DE
Inventors: Frank Rösch; Martin Marcel; Tilmann Grus; Euy Sung Moon
Original assignee: Atoms For Cure GmbH
Current assignee: Medianezia De GmbH
Priority date: 2021-06-08
Filing date: 2021-06-08
Publication date: 2022-12-08
Anticipated expiration: 2041-06-09
Also published as: AU2022288744A9; EP4351663A1; CN117642190A; AU2022288744A1; WO2022258637A1; JP2024522200A; KR20240019301A; BR112023023149A2; DE102021114711B4; CA3222226A1

Abstract

Ein Markierungsvorläufer für Radiotracer mit der Strukturumfasst einen ersten Targetvektor TV1, einen zweiten Targetvektor TV2, eine Markierungsgruppe MG für die Komplexierung oder die kovalente Bindung eines Radioisotops, einen ersten Spacer S1, einen zweiten Spacer S2, einen dritter Spacer S3 und einen Trislinker TL.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft dimere Markierungsvorläufer und daraus mittels Komplexierung mit einem Radioisotop abgeleitete Radiotracer für die Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen.
Der Markierungsvorläufer hat die Struktur
worin TV1 ein erster Targetvektor, TV2 ein zweiter Targetvektor, MG eine Markierungsgruppe für die Komplexierung oder die kovalente Bindung eines Radioisotops, S1 ein erster Spacer, S2 ein zweiter Spacer, S3 ein dritter Spacer und TL ein Trislinker ist.
Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer sind vorgesehen für die bildgebende nuklearmedizinische Diagnostik, insbesondere Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single photon emission computed tomography, SPECT), sowie die Radionuklidtherapie/Endoradiotherapie von Karzinomen und Metastasen diverser Krebsarten.
Je nach Art der Krebserkrankung und Diagnose- oder Therapiemodalität werden bestimmte Targetvektoren TV1, TV2 und eine geeignet gewählte Markierungsgruppe MG verwendet.
In der nuklearmedizinischen Diagnostik werden Tumorzellen bzw. Metastasen mit Hilfe eines radioaktiven Isotops, wie beispielsweise Gallium-68 (⁶⁸Ga), Technetium-99m (^99mTc) oder Scandium-44 (⁴⁴Sc) markiert und abgebildet. Für metallische Radionuklide des vorstehenden Typs werden komplexbildende Chelatoren eingesetzt.
Die Markierungsvorläufer umfassen als wesentliche chemische Komponente eine Markierungsgruppe für die effektive und stabile Komplexierung oder kovalente Bindung radioaktiver Isotope und einen oder mehrere Targetvektoren, die an biologische Zielstrukturen im Tumorgewebe binden. In der Regel weist der Targetvektor eine hohe Affinität zu transmembranständigen Rezeptoren, Proteinen, Enzymen oder anderen Strukturen von Tumorzellen auf.
Nicht-metallische Radioisotope, wie Fluor-18 (¹⁸F), Jod-123 (¹²³I) und Jod-131 (¹³¹I) werden kovalent gebunden, d.h. es wird kein Chelator benötigt.
Nach intravenöser Injektion in den Blutkreislauf reichert sich der mit dem Radioisotop markierte Markierungsvorläufer - im folgenden auch als Radiotracer bezeichnet - auf bzw. in Tumorzellen oder Metastasen an. Um die Strahlendosis in gesundem Gewebe zu minimieren, werden Radioisotope mit kurzer Halbwertszeit von wenigen Stunden bis wenigen Tagen verwendet.
Im Gegensatz zur Diagnostik werden in der nuklearmedizinischen Therapie höhere Strahlendosen eingesetzt, um Tumorgewebe zu zerstören. Hierfür werden beispielsweise Beta-Minusemittierende Radioisotope, wie Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu), Yttrium-90 (⁹⁰Y) und Iod-131 (¹³¹I) oder Alpha-Emitter wie Actinium-225 (²²⁵Ac) verwendet. Alpha- und Beta-Minus-Strahlen haben eine geringe Reichweite im Gewebe. Die geringe Reichweite ermöglicht eine lokalisierte Bestrahlung von Tumoren und Metastasen mit geringer Strahlendosis und Schädigung in umgebendem gesundem Gewebe.
In den letzten Jahren gewinnt die Kombination aus Diagnostik und Therapie - in Fachkreisen als Theranostik bezeichnet - zunehmend an Bedeutung. Hierbei kann sowohl für die Diagnostik wie auch die Therapie der gleiche Markierungsvorläufer verwendet werden. Der Markierungsvorläufer wird dabei lediglich mit unterschiedlichen Radioisotopen markiert, z.B. mit ⁶⁸Ga und ¹⁷⁷Lu, so dass PET-Diagnostik und Radiotherapie mit chemisch im Wesentlichen identischen Verbindungen durchführbar sind. Dies gestattet eine Übertragung (Translation) der Ergebnisse der bildgebenden nuklearmedizinischen Diagnose in die nuklearmedizinische Behandlung (Theranostik) mit verbesserter Dosiseinstellung.
Durch die Markierungsgruppe - insbesondere durch Chelatoren - werden die Konfiguration und chemischen Eigenschaften eines mit der Markierungsgruppe konjugierten Targetvektors modifiziert und in der Regel dessen Affinität zu Tumorzellen beeinflusst. Dementsprechend muss der Markierungsvorläufer neu evaluiert werden hinsichtlich der Komplexierung mit Radioisotopen und vor allem bezüglich seiner biochemischen und pharmakologischen in vitro- und in vivo-Eigenschaften. Die Markierungsgruppe und ihre chemische Kupplung mit dem Targetvektor sind maßgeblich für die biologische und nuklearmedizinische Potenz des zugehörigen Radiotracers.
Zusätzlich zu einer hohen Affinität muss der Markierungsvorläufer weitere Anforderungen erfüllen, wie

- schnelle und effektive Komplexierung bzw. Bindung des jeweiligen Radioisotops;
- hohe Selektivität für Tumorzellen und Metastasen relativ zu gesundem Gewebe;
- in vivo Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen.

Prostatakrebs
Für Männer in den Industrieländern ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart und die dritthäufigste tödliche Krebserkrankung. Das Tumorwachstum schreitet bei dieser Erkrankung nur langsam voran und bei einer Diagnose im frühen Stadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nahezu 100%. Wird die Krankheit jedoch erst entdeckt, nachdem der Tumor metastasiert hat, sinkt die Überlebensrate drastisch. Andererseits kann ein zu frühes und zu aggressives Vorgehen gegen den Tumor die Lebensqualität des Patienten unnötig stark beeinträchtigen. So kann z. B. die operative Entfernung der Prostata zu Inkontinenz und Impotenz führen. Eine sichere Diagnose und Informationen über das Stadium der Krankheit sind essentiell für eine erfolgreiche Behandlung mit hoher Lebensqualität des Patienten. Ein weitverbreitetes Diagnosemittel neben dem Abtasten der Prostata durch einen Arzt ist die Bestimmung von Tumormarkern im Blut des Patienten. Der prominenteste Marker für ein Prostatakarzinom ist die Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut. Allerdings ist die Aussagekraft der PSA-Konzentration umstritten, da Patienten mit leicht erhöhten Werten oft kein Prostatakarzinom haben, jedoch 15% der Patienten mit Prostatakarzinom keine erhöhte PSA-Konzentration im Blut zeigen. Eine weitere Zielstruktur für die Diagnose von Prostatatumoren ist das prostataspezifische Membranantigen (PSMA). Im Gegensatz zu PSA kann PSMA im Blut nicht nachgewiesen werden. Es ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Aktivität. Seine Aufgabe ist die Abspaltung von C-terminalem Glutamat von N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (NAAG) und Folsäure-(poly)-γ-Glutamat. PSMA tritt in normalem Gewebe kaum auf, wird aber von Prostatakarzinomzellen stark überexprimiert, wobei die Expression mit dem Stadium der Tumorerkrankung eng korreliert. Auch Lymphknoten- und Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen zeigen zu 40% eine Expression von PSMA.
Eine Strategie des molekularen Targetings von PSMA besteht darin, mit Antikörpern an die Proteinstruktur des PSMA zu binden. Im Weiteren werden Liganden eingesetzt, welche die enzymatische Bindungstasche von PSMA adressieren. Die zentrale enzymatische Bindungstasche von PSMA enthält zwei Zn²⁺-Ionen, die Glutamat binden. Der zentralen Bindungstasche ist eine aromatische Bindungstasche vorgelagert. Das PSMA-Protein ist in der Lage sich aufzuweiten und sich an verschiedene Liganden, wie Inhibitoren oder enzymatisch spaltbare anzupassen (induced fit). So bindet PSMA neben NAAG auch Folsäure, wobei die Pteroinsäuregruppe in der aromatischen Bindungstasche andockt. Die Adressierung der PSMA-Bindungstasche mit einem Inhibitor oder Substrat induziert in der Regel eine zelluläre Inkorporation (Endozytose).
PSMA-Inhibitoren eignen sich insbesondere als Targetvektoren für bildgebende diagnostische und theranostische Radiopharmazeutika bzw. Radiotracer. Die radioaktiv markierten Inhibitoren docken an die zentrale PSMA-Bindungstasche, wobei sie enzymatisch nicht umgesetzt bzw. gespalten und der Inhibitor/Targetvektor von dem radioaktiven Label nicht gelöst wird. Begünstigt durch Endozytose wird der Inhibitor mit dem radioaktiven Label in die Tumorzelle aufgenommen und darin angereichert.
Inhibitoren mit hoher Affinität zu PSMA (Schema 1) enthalten in der Regel ein Glutamat-Motiv und eine enzymatisch nicht spaltbare Struktur. Ein hoch effektiver PSMA-Inhibitor ist 2-Phosphonomethylglutarsäure bzw. 2-Phosphonomethylpentandisäure (2-PMPA), in der das Glutamat-Motiv an eine durch PSMA nicht spaltbare Phosphonatgruppe gebunden ist. Im Weiteren werden Harnstoff-basierte PSMA-Inhibitoren eingesetzt, wie beispielsweise in klinisch relevanten Radiotracern des Typs PSMA-11 (Schema 2) und PSMA-617 (Schema 3).
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zusätzlich zu der zentralen Bindungstasche die aromatische Bindungstasche von PSMA zu adressieren. Beispielsweise ist in hoch wirksamen Radiotracern des Typs PSMA-11 das Bindungsmotiv L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) über Hexyl (Hexyl-Spacer) an einen aromatischen HBED-Chelator (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) gebunden.
Wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) hingegen an den nicht-aromatischen Chelator DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetat) gebunden, so ist eine verminderte Affinität und Anreicherung in Tumorgewebe zu konstatieren. Um dennoch den DOTA-Chelator für ein PSMA-affines Radiopharmakon mit therapeutischen Radionukliden, wie ¹⁷⁷Lu oder ²²⁵Ac nutzen zu können, muss der Spacer angepasst werden. Mittels gezielter Substitution des Hexyl-Spacers durch verschiedene aromatische Strukturen wurde der Markierungsvorläufer PSMA-617 und der daraus abgeleitete hochwirksame Radiotracer ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, der derzeitige Goldstandard, gefunden.
Tumorstroma
Maligne Epithelzellen sind Bestandteil vieler Tumore und Tumorarten und bilden spätestens ab einer Größe von 1 - 2 mm ein den Tumor umgebendes Tumorstroma aus.
Das Tumorstroma (Tumormikroumgebung bzw. tumor microenvironment) umfasst verschiedene nicht-maligne Arten von Zellen und kann bis zu 90 % der gesamten Tumormasse betragen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Tumorprogression, respektive Tumorwachstum und Metastasierung.
Die wichtigsten zellulären Komponenten des Tumorstromas sind die extrazelluläre Matrix inklusive diverser Zytokine, Endothelzellen, Perizyten, Makrophagen, Immunregulationszellen und aktivierte Fibroblasten. Die den Tumor umgebenden aktivierten Fibroblasten werden als krebsassoziierte Fibroblasten (CAF, cancer associated fibroblasts) bezeichnet.
Im Laufe der Tumorentwicklung verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Umgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumormikroumgebung und damit auch die CAFs miteinbeziehen.
Bei mehr als 90 % aller menschlichen epithelialien Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgsversprechenden Angriffspunkt für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Analog zu PSMA eignen sich insbesondere FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi) als Targetvektoren für FAP-Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer. Die Rolle von FAP in vivo ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch ist bekannt, dass es ein Enzym mit spezieller katalytischer Aktivität ist. Es weist sowohl Dipeptidylpeptidase- (DPP) als auch Prolyloligopeptidase-Aktivität (PREP) auf. Dementsprechend kommen Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Entscheidend ist die Selektivität des Inhibitors gegenüber anderen ähnlichen Enzymen wie den Dipeptidylpeptidasen DPPII, DPPIV, DPP8 und DPP9, sowie gegenüber Prolyloligopeptidase (PREP). Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch Inhibitoren verwendet werden, die keine hohe Selektivität zwischen PREP und FAP aufweisen, sondern beide Enzyme hemmen.
Im Jahre 2013 wurde eine hochaffine und hochselektive Inhibitorstruktur entwickelt und publiziert, deren Basis eine modifizierte Glycin-Prolin-Einheit ist, die an ein Chinolin gekoppelt ist (JANSEN et al. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 491-496). Die betreffende Verbindung (S)-N-(2-(2-Cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid ist in Schema 4 (links) abgebildet. In nachfolgenden Struktur-Aktivitäts-Studien (SAR) wurden Verbindungen mit verbesserter Affinität und Selektivität gefunden, u. a. das difluorierte Derivat (S)-N-(2-(2-Cyano-4,4'-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid, welches in Schema 4 (rechts) abgebildet ist (JANSEN et al. J. Med. Chem. 2014, 57 (7), 3053-3074).
Der difluorierte FAP-Inhibitor (Schema 4 rechts) bildet den Targektvektor für diverse nuklearmedizinische FAP-Markierungsvorläufer und -Radiotracer. In Schema 5 (oben) ist exemplarisch der Markierungsvorläufer FAPI-04 gezeigt (LINDNER et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422). Schema 5 (unten) zeigt einen weiteren, den Chelator DOTA umfassenden FAP-Markierungsvorläufer. Darin ist der Chelator DOTA über eine 4-Aminobutoxy-, eine Quadratsäure- und eine Ethylendiamin-Gruppe an die Chinolin-Einheit des pharmakophoren FAPi-Targetvektors gekoppelt.
Knochenmetastasen
Knochenmetastasen exprimieren Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), ein Enzym im HMG-CoA-Reduktase-(Mevalonat)-Weg. Durch die Hemmung von FPPS wird die Produktion von Farnesyl, einem wichtigen Molekül für das Docking von Signalproteinen an der Zellmembran unterdrückt. Als Folge wird die Apoptose von kanzerogenen Knochenzellen induziert. FPPS wird durch Bisphosphonate, wie Alendronat, Pamidronat und Zoledronat inhibiert. Beispielweise wird der Tracer BPAMD mit dem Targetvektor Pamidronat regelmäßig bei der Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt.
Als besonders effektiver Tracer für die Theranostik von Knochenmetastasen hat sich Zoledronat (ZOL), ein Hydroxy-Bisphosphonat mit einer heteroaromatischen Imidazol-Einheit erwiesen. Mit den Chelatoren NODAGA- und DOTA-konjugiertes Zoledronat (Schema 6) sind die derzeit potentesten Radio-Theranostika für Knochenmetastasen.
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Markierungsvorläufern für Diagnose und Theranostik von Krebserkrankungen mit radioaktiven Isotopen bekannt.
So offenbart WO 2015055318 A1 Radiotracer für die Diagnose und Theranostik von Prostata- oder epithelialen Karzinomen, wie unter anderem, den in Schema 3 gezeigten Markierungsvorläufer PSMA-617.
Monomere Radiotracer mit einem Targetvektor (TV) spielen eine zentrale Rolle in der Nuklearmedizin und verdienen zu Recht die Bezeichnung „Precision Oncology“. Seit kurzem werden auch dimere Markierungsvorläufer mit zwei Targetvektoren untersucht. Hierbei wird angenommen, dass ein Radiotracer mit zwei Targetvektoren eine erhöhte Affinität aufweist. Erste Studien hierzu stützen diese Hypothese (Zia, N.A. et al. Angw. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 14991 -14994).
In der vorliegenden Erfindung werden erstmals homo- und heterodimere Markierungsvorläufer bereitgestellt, die zwei gleiche oder zwei voneinander verschiedene Targetvektoren umfassen, die über einen Trislinker (TL) mit einer Markierungsgruppe konjugiert sind. Als Trislinker (TL) dient ein Aminosäurerest, wie insbesondere ein Lysin- oder Glutaminsäurerest.
Im Stand der Technik sind „lineare“ homodimere Markierungsvorläufer mit zwei identischen, jeweils an einen zentralen Chelator gekoppelten Targetvektoren bekannt.
Durch die erfindungsgemäßen Trislinker (TL) sind der Chelator und die Targetvektoren hinsichtlich sterischer und elektronisch induzierter Wechselwirkungen voneinander entkoppelt. Die Kopplung des Trislinkers (TL) mit dem Chelator ist derart ausgebildet, dass sie die Komplexierung mit klinisch relevanten Radioisotopen nicht beeinträchtigt. Hierfür kann auf Kopplungen zurückgegriffen werden, die für monomere Markierungsvorläufer bewährt sind. Die Erfindung ermöglicht eine unabhängige (orthogonale) Optimierung der Radioisotop-Komplexierung, der Affinität sowie der Pharmakokinetik von homo- und heterodimeren Radiotracern. Demgegenüber erfordern die bekannten linearen, homodimeren Markierungsvorläufer ein aufwendiges und oftmals mit funktionellen Beeinträchtigungen verbundenes Molecular Engineering.
Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Konzept leicht auf Verbindungen mit zwei unterschiedlichen Targetvektoren angewendet werden. Hier kann beispielsweise ein Knochenmetastasen-adressierender Targetvektor (Bisphosphonat) zusammen mit einem Prostatakrebs-adressierenden Targetvektor (PSMA-Inhibitor) verwendet werden. Dies hat den Vorteil, dass bei Prostatakrebspatienten mit Knochentmetastasen diese besser adressiert werden können als von Radiopharmaka, die nur einen PSMA-Targetvektor haben. Der Grund hierfür liegt in der großen Heterogenität der PSMA-Expression in den Knochenmetastasen von Patienten, sodass diese unter Umständen nur unzureichend mit PSMA-Inhibitor-Strukturen adressiert werden können.
Nur in etwa 90% der an einem Prostatakarzinom erkrankten Patienten kommt es zu einer Überexprimierung von PSMA. Dementsprechend sind im Rahmen der Erfindung auch heterodimere Markierungsvorläufer mit einem FAP-Targetvektor und einem PSMA-Targetvektor vorgesehen. Derartige heterodimere Markierungsvorläufer adressieren sowohl PSMA exprimierendes Tumorgewebe wie auch Tumor-assoziierte, FAP exprimierende Stromazellen. Somit können auch Prostatakarzinome und -metastasen, die PSMA nicht überexprimieren mittels PET und SPECT detektiert und visualisiert werden.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, Markierungsvorläufer und Radiotracer für eine verbesserte Diagnose und Theranostik von Krebserkrankungen bereitzustellen. Insbesondere sollen Markierungsvorläufer und Radiotracer mit erhöhter Selektivität und Spezifizität, effektiver Radioisotop-Komplexierung und -Konugation sowie schneller Resorption und systemischer Ausscheidung geschaffen werden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Markierungsvorläufer mit der Struktur
worin TV1 ein erster Targetvektor, TV2 ein zweiter Targetvektor, MG ein Chelator oder ein Linker für die Komplexierung oder kovalente Bindung eines Radioisotops, S1 ein erster Spacer, S2 ein zweiter Spacer, S3 ein dritter Spacer und TL ein Trislinker ist.
Zweckmäßige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Markierungsvorläufers sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden Merkmale in beliebiger Kombination, insoweit sich die Merkmale nicht gegenseitig ausschließen, und denen zufolge:

- TV1 und TV2 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [22] mit

- TV1 gleich TV2 ist (TV1 = TV2);
- TV1 und TV2 voneinander verschieden sind (TV1 ≠ TV2);
- TV1 eine der Strukturen [9] bis [12] und TV2 eine der Strukturen [13] bis [17] aufweist;
- TV1 eine der Strukturen [9] bis [12] und TV2 eine der Strukturen [19] oder [20] aufweist;
- S1, S2 und S3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
; und
mit
oder
worin U, V, W unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
und
mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20};
- S1, S2, S3 unabhängig voneinander die Struktur
aufweisen;
- S1, S2, S3 unabhängig voneinander eine Peptidgruppe ist mit der Struktur
- S1, S2, S3 unabhängig voneinander eine Dipeptidgruppe ist mit der Struktur
- S1, S2, S3 unabhängig voneinander eine Tripeptidgruppe ist mit der Struktur
- die Seitenketten R¹, R², R³ peptidischer Spacer S1, S2, S3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H , -CH₃ , -CH(CH₃)₂ , -CH₂CH(CH₃)₂ , -CH(CH₃)-CH₂CH₃ , -CH₂-Phe , -CH₂-Phe-OH , -CH₂SH , -(CH₂)₂-S-CH₃ , -CH₂OH , -(CH)(OH)(CH₃) , -(CH₂)₄NH₂ , -(CH₂)₃NH(C=NH)NH₂ , -CH₂COOH , -(CH₂)₂COOH , -CH₂(C=O)NH₂, -(CH₂)₂(C=O)NH₂,
und
- MG ein Chelator ist für die Komplexierung eines Radiosisotop aus der Gruppe umfassend ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ⁵⁵Co, ⁶²Cu, ⁶³Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁸⁹Zr, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Zr,⁹⁰Nb, ^99mTc, ¹¹¹In, ¹³⁵Sm, ¹⁴⁰Pr, ¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶⁰Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Er, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At, ²¹²Pb, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²²⁵Ac und ²³²Th.
- MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H₄pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H₂dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H₄octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H₃THP-Ac und H₃THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'-tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA⁵ (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat) DATA^5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH₂)₂SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N₄-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N₃S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N₂S₂-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate;
- MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) ist;
- MG gleich DATA^5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist;
- MG gleich AAZTA (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist;
- MG ein Linker für die kovalente Bindung von ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I oder ²¹¹At ist;
- MG gewählt ist aus

r = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11 oder 12

oder
- MG ein Linker des Typs
-CF₂-X mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit ¹⁸F, ¹³¹I oder ²¹¹At ist;
- MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non);
- der Trislinker TL gewählt ist aus einer der Strukturen [23] bis [35], mit
- der Trislinker TL gewählt ist aus einer der Strukturen [36] bis [87], mit

In den Peptiden bzw. Strukturformeln [1] bis [8] werden für synthetische Aminosäuren die folgenden Bezeichnungen verwendet:

Aph(Hor) = 4-[2,6-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-carbonylamino]-L-phenylalanin

Cpa = 4-Chloro-phenylalanin

D-Aph(Cbm) = D-4-Amino-carbamoyl-phenylalanin

Pal = 2-, 3- oder 4-Pyridylalanin
Eine Markierungsgruppe MG für die kovalente Bindung der Radioisotope ¹⁸F, ¹³¹I oder ²¹¹At umfasst insbesondere eine Abgangsgruppe X, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl), lod (I), Tosyl (-SO₂-C₆H₄-CH₃; abgekürzt „Ts“), Brosylat (-SO₂-C₆H₄-Br; abgekürzt „Bs“), Nosylat bzw. Nitrobenzolsulfonat (-OSO₂-C₆H₄-NO₂; abgekürzt „Nos“), 2-(N-Morpho-lino)ethansulfonsäure (-SO₃-(CH₂)₂-N(CH₂)₄O; abgekürzt „MES“), Triflat bzw. Trifluormethansulfonyl (-SO₂CF₃; abgekürzt „Tf“) oder Nonaflat (-OSO₂-C₄F₉; abgekürzt „Non“).
Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass die vorstehend beschriebenen dimeren Markierungsvorläufer bzw. die daraus abgeleiteten Radiotracer mit zwei Targetvektoren TV1 und TV2 im Vergleich zu monomeren Radiotracern mit einem Targetvektor bei gleicher systemischer Dosis und unspezifischer Anreicherung (off-target exposure) eine deutlich höhere Anreicherung in Tumorgewebe (target exposure) aufweisen. Es wird vermutet, dass diese vorteilhafte Eigenschaft auf eine erhöhte Docking-Wahrscheinlichkeit und/oder Selektivität zurückzuführen ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Targetvektoren TV1 und TV2 weisen eine hohe Bindungsaffinität zu membranständigen Tumormarkern, wie insbesondere PSMA (prostataspezifisches Membranantigen), FAP (Fibroblasten-Aktivierungs-Protein) und FPPS (Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase) auf.
Mit den erfindungsgemäßen heterodimeren Markierungsvorläufern und Radiotracern können verschiedene Tumorgewebe und Metastasen adressiert werden. Dies ist vorteilhaft für die Behandlung von Knochenmetastasen, die durch ein Prostatakarzinom induziert sind. Hierfür kommen insbesondere Markierungsvorläufer bzw. Radiotracer mit einem ersten Targetvektor TV1 für PSMA (PSMA-Targetvektor) und einem zweiten osteotropen Targetvektor TV2 für FPPS (FPPS-Targetvektor) in Betracht.
Gleichermaßen eignen sich die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer für die Adressierung des Tumorstromas. Beispielsweise mangelt es bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC, triple negative breast cancer) an spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche kanzerogener Zellen, die eine direkte Adressierung ermöglichen. Hier kommt eine „indirekte“ Adressierung des Tumorstromas in Betracht. Bei TNBC umfasst das Tumorstroma krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) und veränderte Endothelzellen (ECs), die FAP und respektive PSMA überexprimieren. Dementsprechend eignen sich heterodimere Markierungsvorläufer mit einem ersten PSMA-Targetvektor und einem zweiten FAP-Targetvektor für die Diagnose und Behandlung von TNBC.
Die theranostische Adressierung des Tumorstromas mit Radioisotopen, wie ¹⁷⁷Lu und ²²⁵Ac schädigt unmittelbar die für die Progression essentielle Tumormikroumgebung und bewirkt „indirekte“ Strahlenschäden (radiation induced bystander effect, RIBE) in benachbarten Krebszellen.
Ähnliches gilt für Prostatakarzinome, die PSMA-negativ sind, d. h. PSMA nicht überexprimieren, was bei etwa 10 % der Prostatakrebserkrankungen zutrifft. PSMA-negative Tumore und Metastasen können jedoch durch Adressierung des Tumorstromas mithilfe von FAP-Targetvektoren diagnostiziert und behandelt werden. Dementsprechend eignet sich ein heterodimerer Markierungsvorläufer mit einem ersten PSMA-Targetvektor und einem zweiten FAP-Targetvektor für die umfassende Diagnose und Behandlung von PSMA-positiven sowie PSMA-negativen Prostatakrebserkrankungen.
Die Spacer S1, S2 und S3 fungieren als sterische Abstandshalter und pharmakokinetische Modulatoren, welche die biochemische Funktion der Targetvektoren (Bindungsaffinität zum Target), die radiochemische Funktion der Markierungsgruppe (stabile Komplexierung oder Konjugation des Radioisotops) und die Halbwertszeit im Blutserum optimieren (Hydrophilie). Vorzugsweise enthalten die Spacer S1, S2, S3 Strukturelemente, wie z. B. Quadratsäureamide oder andere aromatische Einheiten, welche die Affinität zu PSMA verbessern.
Der Trislinker TL schafft die Voraussetzung für die orthogonale, sterisch und pharmakokinetisch optimierte Kopplung der Markierungsgruppe MG und der beiden Targetvektoren TV1 und TV2 in Analogie zu etablierten monomeren Radiopharmaka mit lediglich einem Targetvektor. Somit ermöglicht die Erfindung die Synthese effektiver Markierungvorläufer und Radiotracer mit hoher theranostischer Potenz.
Im Fall einer als Chelator ausgebildeten Markierungsgruppe MG dient der Chelator zur Markierung (labeling) mit einem Radioisotop, welches gewählt ist aus der Gruppe umfassend ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ⁵⁵Co, ⁶²Cu, ⁶³Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁶Ga,⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁸⁹Zr, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Zr, ⁹⁰Nb,^99mTc, ¹¹¹In, ¹³⁵Sm, ¹⁴⁰Pr,¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶⁰Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Er, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,²¹¹At,²¹²Pb, ²⁰³Pb, ²¹²Pb,²¹³Bi, ²²⁵Ac und ²³²Th.
Dementsprechend umfasst die Erfindung Radiotracer, die aus den vorstehend beschriebenen Markierungvorläufern durch Komplexierung mit einem Radioisotop erhältlich sind, wobei das Radioisotop gewählt ist aus der Gruppe umfassend ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ⁵⁵Co, ⁶²Cu, ⁶³Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁸⁹Zr, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Zr, ⁹⁰Nb, 99^mTc, ¹¹¹In, ¹³⁵Sm, ¹⁴⁰Pr, ¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶⁰Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Er, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At, ²¹²Pb, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²²⁵Ac und ²³²Th.
Chelatoren
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung von Radioisotopen bekannt. In Schema 7 sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
Amidkupplung
In der Erfindung werden funktionelle Gruppen, wie der Chelator Chel, die Targetvektor TV1 und TV2, die Spacer S1, S2, S3, und der Trislinker TL vorzugsweise mittels einer Amidkupplungsreaktion konjugiert. In der medizinischen Chemie ist die das Rückgrat von Proteinen bildende Amidkupplung die am häufigsten eingesetzte Reaktion. Ein generisches Beispiel einer Amidkupplung ist in Schema 8 gezeigt.
Aufgrund eines praktisch unbegrenzten Satzes leicht verfügbarer Carbonsäure- und Aminderivate eröffnen Amidkupplungsstrategien einen einfachen Weg für die Synthese neuer Verbindungen. Dem Fachmann sind zahlreiche Reagenzien und Protokolle für Amidkupplungen bekannt. Die gebräuchlichste Amidkupplungsstrategie beruht auf der Kondensation einer Carbonsäure mit einem Amin. Die Carbonsäure wird hierfür in der Regel aktiviert. Vor der Aktivierung werden verbleibende funktionelle Gruppen geschützt. Die Reaktion erfolgt in zwei Schritten entweder in einem Reaktionsmedium (single pot) unter direkter Umsetzung der aktivierten Carbonsäure oder in zwei Schritten unter Isolierung einer aktivierten „gefangenen“ Carbonsäure und Umsetzung mit einem Amin.
Hierbei reagiert die Carbonsäure mit einem Kupplungsreagenz unter Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts, das isoliert oder direkt mit einem Amin umgesetzt werden kann. Für die Carbonsäureaktivierung stehen zahlreiche Reagenzien zur Verfügung, wie Säurehalogenide (Chlorid, Fluorid), Azide, Anhydride oder Carbodiimide. Zusätzlich können als reaktive Zwischenprodukte Ester wie Pentafluorphenyl- oder Hydroxysuccinimidoester gebildet werden. Aus Acylchloriden oder Aziden abgeleitete Zwischenprodukte sind hochreaktiv. Harsche Reaktionsbedingungen und hohe Reaktivität stehen jedoch häufig einer Anwendung für empfindliche Substrate oder Aminosäuren entgegen. Demgegenüber erschließen Amidkupplungsstrategien, die Carbodiimide wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder DIC (Diisopropylcarbodiimid) nutzen, ein breites Anwendungsspektrum. Häufig, insbesondere bei der Festphasensynthese werden Additive verwendet, um die Reaktionseffizienz zu verbessern. Aminiumsalze sind hocheffiziente Peptidkupplungsreagenzien mit kurzen Reaktionszeiten und minimaler Racemisierung. Mit einigen Additiven, wie beispielsweise HOBt kann die Racemisierung sogar vollständig vermieden werden. Aminiumreagenzien werden äquimolar zur Carbonsäure eingesetzt, um eine überschießende Reaktion mit dem freien Amin des Peptids zu verhindern. Phosphoniumsalze reagieren mit Carboxylat, was in der Regel zwei Äquivalente einer Base, wie beispielsweise DIEA erfordert. Ein wesentlicher Vorteil von Phosphoniumsalzen gegenüber Iminiumreagenzien besteht darin, dass Phosphonium nicht mit der freien Aminogruppe der Aminkomponente reagiert. Dies ermöglicht Kupplungen in äquimolarem Verhältnis von Säure und Amin und hilft, die intramolekularer Zyklisierung linearer Peptide sowie überschüssigen Einsatz teurer Aminkomponenten zu vermeiden.
Eine umfangreiche Zusammenstellung von Reaktionsstrategien und Reagenzien für Amidkupplungen findet sich in den Übersichtsartikeln:

- Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Boström; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
- Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
- Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
- Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.

Zahlreiche der erfindungsgemäß verwendeten Chelatoren, wie z. B. DOTA und deren Derivate, weisen eine oder mehrere Carboxy- oder Amingruppen auf. Dementsprechend können diese Chelatoren mithilfe einer der im Stand der Technik bekannten Amidkupplungsstrategien auf einfache Weise mit dem Spacer S3 konjugiert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden einige Begriffe verwendet, deren Bedeutung nachfolgend erläutert ist.
Theranostik: Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen unter Verwendung nuklearmedizinischer Radiotracer.
Markierungsvorläufer (Precursor): Chemische Verbindung, die einen ersten und zweiten Targetvektor sowie einen Chelator oder eine funktionelle Gruppe für die Markierung mit einem Radioisotop enthält.
Radiotracer: Mit einem Radioisotop markierter Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik oder Theranostik, der in geringer Konzentration eingesetzt wird, ohne den Metabolismus eines Patienten zu beeinflussen.
Target: Biologische Zielstruktur, insbesondere (membrangebundener) Rezeptor, Protein, Enzym oder Antikörper im lebenden Organismus, an die ein Targetvektor bindet.
Targetvektor: Chemische Gruppe bzw. Rest, der als Ligand, Agonist, Antagonist oder Inhibitor für ein biologisches Target (z.B. ein Protein, Enzym oder Rezeptor) fungiert und eine hohe Bindungsaffinität zu diesem Target aufweist.
Trislinker: Struktureinheit mit drei funktionellen Gruppen für die Konjugation mit einem ersten, zweiten und dritten Spacer für einen ersten und zweiten Targetvektor und eine Markierungsgruppe.
Spacer: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der einen ersten und zweiten Targetvektor sowie eine Markierungsgruppe mit einem Trislinker verknüpft und als sterischer und/oder pharmakokinetischer Modulator fungiert.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind nachfolgend in Schema 9 bis 22 gezeigt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2015055318 A1 [0029]

Claims

Dimerer Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik und Theranostik mit der Struktur
worin TV1 ein erster Targetvektor, TV2 ein zweiter Targetvektor, MG ein Chelator oder ein Linker für die Komplexierung oder kovalente Bindung eines Radioisotops, S1 ein erster Spacer, S2 ein zweiter Spacer, S3 ein dritter Spacer und TL ein Trislinker ist; - TV1 und TV2 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [22], mit

wobei die Strukturen [1] bis [8] und [22] Peptide bezeichnen; - der Trislinker TL gewählt ist aus einer der Strukturen [23] bis [87], mit
Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H₄pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetra-acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H₂dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H₄octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H₃THP-Ac und H₃THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'-tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA⁵ (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat) DATA^5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH₂)₂SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N₄-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N₃S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N₂S₂-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate.
Markierungsvorläufer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DATA^5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) oder AAZTA (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) oder ist.
Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass MG gewählt ist aus

r = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12
Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Spacer S1, S2, S3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
und
mit
oder
worin U, V, W unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
und
mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}.
Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Spacer S1, S2, S3 unabhängig voneinander die Struktur
aufweisen.
Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Spacer S1, S2, S3 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer Peptid-, Dipeptid- oder Tripeptidgruppe mit der Struktur
oder
Markierungsvorläufer nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³ unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH₂CH₃, -CH₂-Phe, -CH₂-Phe-OH, -CH₂SH, -(CH₂)₂-S-CH₃, -CH₂OH, -(CH)(OH)(CH₃), -(CH₂)₄NH₂, -(CH₂)₃NH(C=NH)NH₂, -CH₂COOH, -(CH₂)₂COOH, -CH₂(C=O)NH₂, -(CH₂)₂(C=O)NH₂,
und
Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass TV1 gleich TV2 ist (TV1 = TV2).
Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass TV1 und TV2 voneinander verschieden sind (TV1 ≠ TV2).
Markierungsvorläufer nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass TV1 eine der Strukturen [9] bis [12] und TV2 eine der Strukturen [13] bis [17] aufweist.
Markierungsvorläufer nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass TV1 eine der Strukturen [9] bis [12] und TV2 eine der Strukturen [19] oder [20] aufweist.
Radiotracer für nuklearmedizinische Diagnostik und Theranostik bestehend aus einem Markierungsvorläufer nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einem Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁴⁷Sc, ⁵⁵Co, ⁶²Cu, ⁶³Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁸⁹Zr, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Zr, ⁹⁰Nb, ^99mTc, ¹¹¹In, ¹³⁵Sm, ¹⁴⁰Pr, ¹⁵⁹Gd, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶⁰Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Er, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At, ²¹²Pb,²⁰³Pb, ²¹²Pb,²¹³Bi, ²²⁵Ac, ²³²Th, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I und ²¹¹At.