CN117642190A - 缀合有三接头的二聚体标记前体和由其衍生的放射性示踪剂 - Google Patents
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Abstract
用于放射性示踪剂的标记前体，其具有包含第一靶载体TV1、第二靶载体TV2、用于与放射性同位素络合或共价结合的标记基团MG、第一间隔基S1、第二间隔基S2、第三间隔基S3和三接头TL的结构(I)。
Description
本发明涉及用于癌症诊断和治疗的二聚体标记前体和由其通过与放射性同位素的络合衍生的放射性示踪剂。
所述标记前体具有结构
其中TV1是第一靶向载体，TV2是第二靶向载体，MG是用于络合或共价结合放射性同位素的标记基团，S1是第一间隔基，S2是第二间隔基，S3是第三间隔基，TL是三接头。
本发明的标记前体和放射性示踪剂旨在用于成像核医学诊断，尤其是正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，以及各种癌症类型的癌和转移瘤的放射性核素治疗/体内放射治疗。
在核医学诊断中，借助于放射性同位素，例如镓-68(68Ga)、锝-99m(99mTc)或钪-44(44Sc)，对肿瘤细胞或转移瘤进行标记和成像。对于上述类型的金属放射性核素，使用形成络合物的螯合剂。
非金属放射性同位素(诸如氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-131(131I)和砹-211(211At))共价结合，即不需要螯合剂。
与诊断相比，在核医学治疗中使用更高的辐射剂量以破坏肿瘤组织。为此，例如，使用发射负β放射性同位素诸如镥-177(177Lu)、钇-90(90Y)和碘-131(131I)或α发射体诸如锕-225(225Ac)。α射线和负β射线在组织中具有短射程。短射程使得能够以低的辐射剂量和对周围健康组织的损伤对肿瘤和转移瘤进行局部照射。
在过去几年中，诊断和治疗的组合-在业内被称为治疗诊断-变得越来越重要。在这种情况下，相同的标记前体可用于诊断和治疗。所述标记前体在此仅用不同的放射性同位素标记，例如用68Ga和177Lu标记，使得PET诊断和放射治疗可以用化学上基本相同的化合物进行。这允许将成像核医学诊断的结果转化为具有改进的剂量调整的核医学治疗(治疗诊断)。
通过所述标记基团-特别是通过螯合剂-修饰与所述标记基团缀合的靶向载体的构型和化学性质，并通常影响其对肿瘤细胞的亲和力。因此，鉴于与放射性同位素的络合和特别是其体外和体内的生物化学和药理学特性必须重新评估所述标记前体。所述标记基团及其与靶向载体的化学耦合对相应放射性示踪剂的生物和核医学效力至关重要。
静脉内注射到血流中后，用放射性同位素标记的标记前体-在下文中也称为放射性示踪剂-在肿瘤细胞或转移瘤上或其中富集。为了最小化健康组织中的辐射剂量，使用具有数小时至数天的短半衰期的放射性同位素。
总之，可以说所述标记前体和由其衍生的放射性示踪剂必须满足以下要求：
1.快速有效的络合或结合相应放射性同位素；
2.相对于健康组织对肿瘤细胞和转移瘤的高选择性；
3.体内稳定性，即生理条件下血清中的生化稳定性；
4.在肿瘤和任何转移瘤中的高度富集，这使得能够进行精确的诊断和有效的治疗；
5.低滞留并从健康组织和血液中快速排出，以使针对这些器官的剂量和毒性降至最低。
前列腺癌
对于工业化国家的男性来说，前列腺癌是最常见的癌症类型，也是第三大致命癌症。肿瘤生长仅随着该病症缓慢地发展，并且在早期诊断的情况下5年存活率几乎是100％。但是如果病症是在肿瘤转移后才被发现的，存活率就会显著下降。另一方面，针对肿瘤的过早和过度激进的措施会不必要地显著损害患者的生活质量。例如前列腺的手术切除会导致失禁和阳痿。关于疾病分期的可靠诊断和信息对于患者具有高质量生活的成功治疗是必不可少的。除了医生触诊前列腺之外，一种普遍的诊断方法是测定患者血液中的肿瘤标志物。前列腺癌最显著的标志物是血液中前列腺特异性抗原(PSA)的浓度。然而，PSA浓度的意义是有争议的，因为具有轻微升高值的患者通常没有前列腺癌，而15％的前列腺癌患者不显示血液中PSA浓度升高。用于前列腺肿瘤诊断的另外的靶结构是前列腺特异性膜抗原(PSMA)。与PSA相反，血液中不能检测到PSMA。其是具有酶促活性的膜结合糖蛋白。其功能是从N-乙酰-天冬氨酰-谷氨酸(NAAG)和叶酸-(聚)-γ-谷氨酸中消除C-末端谷氨酸。PSMA在正常组织中几乎不存在，但在前列腺癌细胞中强过表达，其表达与肿瘤病症的分期密切相关。前列腺癌的淋巴结转移瘤和骨转移瘤也显示PSMA的表达达到40％的程度。
PSMA的分子靶向策略在于，在PSMA的蛋白质结构上与抗体结合。此外，使用了针对PSMA的酶结合袋的配体。PSMA的中央酶结合袋包含两个结合谷氨酸的Zn2+离子。所述中央结合袋的前面是芳族结合袋。所述PSMA蛋白能够扩展，并能被诱导适于各种配体(诸如抑制剂)或可被酶促切割。因此除了NAAG之外，PSMA也结合叶酸，其中蝶酸基团停靠在芳族结合袋中。用抑制剂或底物定位PSMA结合袋通常诱导细胞的并入(胞吞作用)。
PSMA抑制剂特别适合作为用于对成像诊断和治疗诊断的放射性药物或放射性示踪剂的靶向载体。放射性标记的抑制剂停靠在中央PSMA结合袋上，在那里它们不被酶促转化或切割，并且抑制剂/靶向载体不与放射性标记物分离。在胞吞作用的促进下，带有放射性标记物的抑制剂被肿瘤细胞摄入并在其中富集。
对PSMA具有高亲和力的抑制剂(方案1)通常含有谷氨酸基序和酶不可切割的结构。一种高效PSMA抑制剂是2-膦酰甲基戊二酸或2-膦酰甲基戊二酸/> (2-PMPA)，其中谷氨酸基序与不可被PSMA切割的膦酸基团结合。此外，基于脲的PSMA抑制剂被用于例如PSMA-11型(方案2)和PSMA-617型(方案3)的临床相关放射性示踪剂中。
已经发现，除了中央结合袋之外，定位PSMA的芳族结合袋也是有利的。例如在PSMA-11型的高效放射性示踪剂中，L-赖氨酸-脲-L-谷氨酸结合基序(KuE)经己基(己基间隔基)结合到芳族HBED螯合剂(N,N'-双[2-羟基-5-羧乙基]苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)上。
相反，如果L-赖氨酸-脲-L-谷氨酸(KuE)结合到非芳族DOTA螯合剂(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)上，则被证实在肿瘤组织中降低的亲和力和富集。然而，为了能够将DOTA螯合剂用于具有治疗放射性核素(诸如177Lu或225Ac)的PSMA亲和性放射性药物，间隔基必须相匹配。通过用各种芳族结构靶向取代己基间隔基，发现了PSMA-617标记前体和由其衍生的高效177Lu-PSMA-617放射性示踪剂，即当前的金标准。
方案1：PSMA抑制剂。
方案2：PSMA-11标记前体。
方案3：PSMA-617标记前体。
肿瘤间质
恶性上皮细胞是许多肿瘤和肿瘤类型的组成部分，并且最后形成1-2mm尺寸以上的围绕肿瘤的肿瘤间质。
肿瘤间质(肿瘤微环境，TME)包含各种非恶性类型的细胞，并且可占总肿瘤质量的直至90％。其在肿瘤进展、各自的肿瘤生长和转移中起重要作用。
肿瘤间质最重要的细胞组分是细胞外基质，包括各种细胞因子、内皮细胞、周细胞、巨噬细胞、免疫调节细胞和活化的成纤维细胞。肿瘤周围活化的成纤维细胞被称为癌相关成纤维细胞(CAF，cancer associated fibroblasts)。
在肿瘤的演变过程中，CAF改变了形态学和生物学功能。这些变化是由癌细胞与CAF之间的细胞间通讯诱导的。在这种情况下，CAF形成了促进癌细胞生长的环境。已经表明，仅靶向癌细胞的疗法是不够的。有效的疗法必须包括肿瘤微环境，因此也包括CAF。
对于超过90％的所有人上皮癌，CAF过表达成纤维细胞活化蛋白(FAP)。因此，FAP代表了有前景的用于核医学诊断和治疗的攻击点。类似于PSMA，特别是FAP抑制剂(FAPI或FAPi)适合作为FAP标记前体和由其衍生的放射性示踪剂的靶向载体。FAP在体内的作用尚未完全了解，但已知其是具有特定催化活性的酶。其同时具有二肽基肽酶(DPP)活性和脯氨酰寡肽酶(PREP)活性。与此相应地考虑抑制FAP的DPP活性和/或PREP活性的那些抑制剂。至关重要的是抑制剂相对于其它类似酶诸如二肽基肽酶DPPII、DPPIV、DPP8和DPP9以及相对于脯氨酰寡肽酶(PREP)的选择性。然而，在FAP和PREP都过表达的癌症类型的情况下，也可能使用在PREP与FAP之间没有高选择性但抑制两种酶的抑制剂。
2013年，开发并公开了高亲和力且高选择性抑制剂结构，其基础是经修饰的甘氨酸-脯氨酸单元，其耦合到喹啉上(JANSEN等人ACS Med.Chem.Lett.2013,4,491-496)。所述化合物，(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺在方案4(左侧)中描述。在随后的结构-活性研究(SAR)中，发现了具有改善的亲和力和选择性的化合物，尤其是二氟化衍生物(S)-N-(2-(2-氰基-4,4'-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺，简称UAMC1110，其在方案4(右侧)中描述(Jansen等人J.Med.Chem.2014,57(7),3053-3074)。
方案4：FAP抑制剂(FAPi)：(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)
喹啉-4-甲酰胺(左)，UAMC1110(右)。
UAMC1110形成了用于核医学应用的各种FAP标记前体和放射性示踪剂的靶向载体的基础。在方案5(上图)中通过举例的方式显示了FAPI-04标记前体(Lindner等人J.Nucl.Med.2018,59(9),1415-1422)。在方案5(下图)中显示了包含DOTA螯合剂的另外的FAP标记前体。DOTA螯合剂在其中通过4-氨基丁氧基基团、方酸基团和乙二胺基团耦合到药效团FAPi靶向载体的喹啉单元上。
方案5：FAP标记前体FAPI-04(上图)和DOTA.SA.FAPi(下图)。
骨转移瘤
骨转移瘤表达法尼基焦磷酸合酶(FPPS)，一种HMG-CoA-还原酶-(甲羟戊酸)-途径中的酶。FPPS的抑制打断了法尼基的产生，法尼基是信号蛋白对接到细胞膜上的重要分子。结果，致癌骨细胞的凋亡被诱导。FPPS通过双膦酸盐类诸如阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐被抑制。例如，BPAMD示踪剂与帕米膦酸盐靶向载体一起通常用于骨转移瘤的治疗。
作为用于骨转移瘤治疗诊断的特别有效的示踪剂已发现唑来膦酸盐(ZOL)，一种具有杂芳族咪唑单元的羟基双膦酸盐。缀合有螯合剂NODAGA和DOTA的唑来膦酸盐(方案6)是目前最强效的骨转移瘤放射治疗药物。
方案6：DOTA唑来膦酸盐(左)和NODAGA唑来膦酸盐(右)示踪剂
现有技术中已知多种用于癌症诊断和治疗诊断的具有放射活性的同位素的标记前体。
例如，WO 2015055318 A1公开了用于前列腺癌或上皮癌的诊断和治疗诊断的放射性示踪剂，诸如尤其是方案3中所示的PSMA-617标记前体。
带有靶向载体(TV)的单体放射性示踪剂在核医学中起着核心作用，并且无愧于“精确肿瘤学”的名称。最近，带有两个靶向载体的二聚体标记前体也在研究中。在此假设具有两个靶向载体的放射性示踪剂具有提高的亲和力。现有技术已知“线性”同二聚体标记前体，其具有分别耦合到一个中心螯合剂上的两个相同的靶向载体，这方面的首次研究支持了这一假设(Zia,N.A.等人Angw.Chem.Int.Ed.2019,58,14991-14994)。
在本发明中，首次提供了同二聚体和异二聚体标记前体，其包含通过三接头(TL)与标记基团缀合的两个相同或两个不同的靶向载体。所用的三接头(TL)是例如氨基酸残基，特别是诸如赖氨酸残基或谷氨酸残基。
通过本发明的三接头(TL)使螯合剂与靶向载体就空间和电子诱导的相互作用方面解耦合。三接头(TL)与螯合剂的耦合被设计成使得其不损害与临床相关的放射性同位素的络合。为此，可以利用对于单体标记前体可靠的耦合。本发明使得能够独立(正交)优化同二聚和异二聚体放射性示踪剂的放射性同位素络合、亲和力以及药代动力学和药效动力学。相比之下，已知的线性同二聚体标记前体需要复杂的且通常与功能损伤相关的分子工程。
本发明的FAP定位的标记前体和放射性示踪剂还具有以下特征：
1.以纳摩尔和亚纳摩尔范围具有IC50-值的对FAP的高结合亲和力。
2.相对于竞争性PREP蛋白酶和DPPIV家族，特别是诸如DPP4(具有细胞内和细胞外形式的II型整合蛋白)以及DPP8和DPP9(细胞内蛋白)的异常结合特异性(Hamson等人，Proteomics Clin.Appl.2014,8,454-463)。在此，本发明的化合物的结合亲和力在微摩尔范围内，由此与FAP靶标和竞争性蛋白酶的结合比率大多认定为>1000。该比率可以借助于IC50值之间的选择性指数(SI)来说明(见表2)。这显著减少了本发明的放射性标记的化合物在肿瘤微环境之外的组织(健康组织)中的累积，并保证了分子成像中异常高的对比度。
3.高亲水性(低logD值)，其导致本发明的化合物在血液中停留时间短。这保证了在肿瘤与周围供血健康组织之间的分子成像中的异常高的对比度。
4.本发明的化合物在肿瘤微环境中的快速富集和长停留时间。这确保了高辐射剂量，其本身在使用内放射治疗中具有相对长寿命的放射性同位素如镥-177和锕-225的情况下可以在肿瘤或其环境中存储。
5.本发明的化合物通过肾脏和膀胱的快速清除而在健康组织中停留时间短。这不仅保证了肿瘤与周围供血健康组织之间分子成像的异常高的对比度，而且保证了患者的低辐射应激。
此外，根据本发明的概念可以容易地应用于具有两种不同靶向载体的化合物。例如，在此可以将骨转移瘤定位靶向载体(双膦酸盐)与前列腺癌定位靶向载体(PSMA-抑制剂)一起使用。其优点在于，在具有骨转移瘤的前列腺癌患者中，与使用仅具有PSMA-靶向载体的放射性药物相比，这些可被更好地定位。其原因在于患者骨转移瘤中PSMA表达的高度异质性，因此在某些情况下，用PSMA-抑制剂结构只能不充分地定位这些骨转移瘤。
仅在约90％的前列腺癌患者中存在PSMA的过表达。与此相应地，在本发明的范围内，还设计了具有FAP靶向载体和PSMA靶向载体的异二聚体标记前体。此类异二聚体标记前体既定位表达PSMA的肿瘤组织，又定位肿瘤相关的表达FAP的基质细胞。因此，还可能通过PET和SPECT来检测不过表达PSMA的前列腺癌和前列腺转移瘤并使其可视化。
本发明的目的是提供用于癌症病症的改进诊断和治疗诊断的标记前体和放射性示踪剂。特别地，应使标记前体和放射性示踪剂具有提高的选择性和特异性、有效的放射性同位素络合和缀合，以及快速吸收和全身性排出。
该目的通过具有以下结构的标记前体来实现
其中TV1是第一靶向载体，TV2是第二靶向载体，MG是络合或共价结合放射性同位素的螯合剂或接头，S1是第一间隔基，S2是第二间隔基，S3是第三间隔基，TL是三接头。
根据本发明的标记前体的有利实施形式的特征在于任意组合的下列特征(只要所述特征不是相互排斥的)，并遵循所述特征：
-TV1和TV2独立地选自结构[1]至[43]之一：
/>
其中
-结构[1]至[8]和[43]表示肽；
-X＝H或F；
-Y＝H,CH3,CH(CH3)2,C(CH3)3或(CH2)nCH3，其中n＝1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；
-TV1与TV2相同(TV1＝TV2)；
-TV1与TV2互不相同(TV1≠TV2)；
-TV1具有结构[13]；
-TV1具有结构[14]；
-TV2具有结构[13]；
-TV2具有结构[14]；
-TV1和TV2各自具有结构[13]；
-TV1和TV2各自具有结构[14]；
-TV1具有结构[9]至[12]之一，TV2具有结构[13]或[14]之一；
-TV1具有结构[9]至[12]之一，TV2具有结构[40]或[41]之一；
-TV2具有结构[9]至[12]之一，TV1具有结构[13]或[14]之一；
-TV2具有结构[9]至[12]之一，TV1具有结构[40]或[41]之一；
-S1、S2和S3独立地具有选自以下的结构：
和
且/>
其中A、B、C独立地选自包括以下各项的组：酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基，氨基酸残基，其中s＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
p、q和r独立地选自{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}的集合；
-S1、S2、S3独立地具有结构
/>
-S1、S2、S3独立地是具有以下结构的肽基团
-S1、S2、S3独立地是具有以下结构的二肽基团
-S1、S2、S3独立地是具有以下结构的三肽基团
-侧链R1、R2、R3是肽间隔基S1、S2、S3，其独立地选自包括以下各项的组：-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2-Phe、-CH2-Phe-OH、-CH2SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2OH、-(CH)(OH)(CH3)、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-CH2(C＝O)NH2、-(CH2)2(C＝O)NH2、
以及/>
-MG是用于络合放射性同位素的螯合剂，所述放射性同位素选自包括以下各项的组：43Sc、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Ac和232Th；
-MG是螯合剂，选自包括以下各项的组：H4pypa、EDTA(乙二胺四乙酸)、EDTMP(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)及其衍生物、NOTA(壬-1,4,7-三胺三乙酸)及其衍生物，诸如NODAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸)、TRAP(三氮杂环壬烷次膦酸)、NOPO(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次膦酸]-7-[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸])、DOTA(十二-1,4,7,10-四胺四乙酸)、DOTAGA(2-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10)-戊二酸)和其它DOTA衍生物、TRITA(十三烷-1,4,7,10-四胺四乙酸)、TETA(十四烷-1,4,8,11-四胺四乙酸)及其衍生物、PEPA(十五烷-1,4,7,10,13-五胺五乙酸)、HEHA(十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺六乙酸)及其衍生物、HBED(N,N'-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)及其衍生物，诸如HBED-CC(N,N'-双[2-羟基-5-羧基乙基]苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)、DEDPA及其衍生物，诸如H2dedpa(1,2-[[6-(羧基)吡啶-2-基]-甲胺]乙烷)和H4octapa(1,2-[[6-(羧基)吡啶-2-基]甲胺]乙烷-N,N'-二乙酸)、DFO(去铁胺)及其衍生物、三羟基吡啶酮(THP)及其衍生物，诸如H3THP-Ac和H3THP-mal(YM103)、TEAP(四氮杂环癸烷次膦酸)及其衍生物、AAZTA(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂环庚烷-N,N,N',N'-四乙酸)及其衍生物，诸如AAZTA5(5-[(6-氨基)-1,4-二氮杂环庚烷]戊酸-N,N,N',N'-四乙酸)、DATA5m(5-[[6-(N-甲基)氨基]-1,4-二乙酸-1,4-二氮杂环庚烷]戊酸-N,N',N'-三乙酸)；Sarcophagine SAR(1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺)及其衍生物，诸如(NH2)2SAR(1,8-二氨基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷)、N4(3-[(2'-氨基乙基)氨基]-2-[(2"-氨基乙基)氨基甲基]丙酸)和其它N4衍生物，PnAO(6-(4-异硫氰基苄基)-3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮杂十一烷-2,10-二酮二肟)及衍生物，诸如BMS181321(3,3'-(1,4-丁烷二基二氨基)-双(3-甲基-2-丁酮)二肟)、MAG2(巯基乙酰基甘氨酰基甘氨酸)及其衍生物、MAG3(巯基乙酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸)及其衍生物，诸如N3S-己二酸、MAS3(巯基乙酰基丝氨酰基丝氨酰基丝氨酸)及其衍生物、MAMA(N-(2-巯基乙基)-2-[(2-巯基乙基)氨基]乙酰胺)及其衍生物、EC(亚乙基二半胱氨酸)及其衍生物、dmsa(二巯基琥珀酸)及其衍生物、DADT(二氨基二硫醇)、DADS(二氨基二硫化物)、N2S2-螯合剂及其衍生物、氨基硫醇及其衍生物；前述螯合剂的盐；烟酰胺肼(HYNIC)和烟酰胺肼衍生物；
-标记基团MG具有选自结构[44]、[45]、[46]和[47]的结构：
-标记基团MG具有选自结构[48]、[49]、[50]和[51]的结构：
-MG为DOTA(十二-1,4,7,10-四胺四乙酸)；
-MG是DATA5m(1,4-双(羧甲基)-6-[甲基羧甲基氨基]-6-戊酸-1,4-二氮杂环庚烷)；
-MG是AAZTA(1,4-双(羧甲基)-6-[双(羧甲基)氨基]-6-戊酸-1,4-二氮杂环庚烷)；
-MG是用于18F、131I或211At的共价结合的接头；
-MG选自
-MG是具有用于被18F、131I或211At取代的离去基团X的型接头；
-MG含有离去基团X，其选自溴(Br)、氯(Cl)或碘(I)、甲苯磺酰基(Ts)、对溴苯磺酸(Bs)、对甲苯磺酸(Nos)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、三氟甲磺酸(Tf)和全氟丁基磺酸(Non)的残基；
-所述三接头TL选自结构[52]至[64]之一：
/>
-所述三接头TL选自结构[65]至[116]之一：
/>
/>
在肽或结构式[1]至[8]中，下列术语用于合成的氨基酸：
Aph(Hor)＝4-[2,6-二氧代六氢嘧啶-4-羰基氨基]-L-苯丙氨酸
Cpa＝4-氯苯丙氨酸
D-Aph(Cbm)＝D-4-氨基-氨基甲酰基-苯丙氨酸
Pal＝2-、3-或4-吡啶基丙氨酸
用于放射性同位素18F、131I或211At的共价结合的标记基团MG尤其包含离去基团X，其选自溴(Br)、氯(Cl)、碘(I)、甲苯磺酰基(-SO2-C6H4-CH3；缩写为“Ts”)、对溴苯磺酸(-SO2-C6H4-Br；缩写为“Bs”)、对甲磺酸或硝基苯磺酸(-OSO2-C6H4-NO2；缩写为“Nos”)，2-(N-吗啉代)乙磺酸(-SO3-(CH2)2-N(CH2)4O；缩写为“MES”)、三氟甲磺酸或三氟甲磺酰基(-SO2CF3；缩写为“Tf”)或全氟丁基磺酸(-OSO2-C4F9；缩写为“Non”)的残基。
本发明人惊奇地发现，与具有一个靶向载体的单体放射性示踪剂相比，在相同的全身剂量和非特异性富集(脱靶暴露)的情况下，上述具有两个靶向载体TV1和TV2的二聚体标记前体或由其衍生的放射性示踪剂，在肿瘤组织中具有高得多的富集(靶暴露)。据推测，这种有利的性质归因于停靠概率和/或选择性的提高。
根据本发明使用的靶向载体TV1和TV2对膜上的肿瘤标志物诸如特别是PSMA(前列腺特异性膜抗原)、FAP(成纤维细胞活化蛋白)和FPPS(法尼基焦磷酸合酶)具有高结合亲和力。
使用根据本发明的异二聚体标记前体和放射性示踪剂可定位各种肿瘤组织和转移瘤。这对于治疗由前列腺癌诱导的骨转移瘤是有利的。为此特别是考虑具有针对PSMA的第一靶向载体TV1(PSMA靶向载体)和针对FPPS的第二促骨靶向载体TV2(FPPS靶向载体)的标记前体或放射性示踪剂。
根据本发明的标记前体和放射性示踪剂同样适用于肿瘤间质的定位。例如，在三阴性乳腺癌(TNBC)的情况下，致癌细胞表面缺乏使得能够直接定位的特定受体。在此考虑肿瘤间质的“间接”定位。在TNBC的情况下，肿瘤间质包含分别过表达FAP和PSMA的癌症相关成纤维细胞(CAF)和经改变的内皮细胞(EC)。与此相应地，具有PSMAi、FAPi或双膦酸载体的同二聚体前体和具有第一PSMA靶向载体和第二FAP靶向载体的异二聚体标记前体都适用于TNBC的诊断和治疗。
对于PSMA-阴性前列腺癌，即没有过表达PSMA的前列腺癌(约占10％的前列腺癌)是类似情况。然而，PSMA-阴性肿瘤和转移瘤可以通过借助FAP-靶向载体的肿瘤间质定位来进行诊断和治疗。与此相应地，具有第一PSMA-靶向载体和第二FAP-靶向载体的异二聚体标记前体适用于PSMA-阳性和PSMA-阴性前列腺癌病的综合诊断和治疗。
用放射性同位素诸如177Lu和225Ac对肿瘤间质进行的治疗诊断性定位直接破坏了肿瘤微环境，该微环境对于进展是必不可少的，并在邻近癌细胞中造成“间接”辐射损伤(辐射诱导的旁观者效应，RIBE)。
间隔基S1、S2和S3用作空间距离保持者和药代动力学调节剂，其优化靶向载体的生化功能(对靶标的结合亲和力)、标记基团的放射化学功能(放射性同位素的稳定络合或缀合)和血清中的半衰期(亲水性)。所述间隔基S1、S2、S3优选含有结构元素，例如方酸酰胺或其它芳族单元，其提高了对PSMA的亲和力。
类似于已建立的仅具有一个靶向载体的单体放射性药物，三接头TL为标记基团MG和两个靶向载体TV1和TV2的正交、空间和药代动力学优化的耦合创造了先决条件。因此，本发明使得能够合成具有高治疗诊断效力的有效标记前体和放射性示踪剂。
本发明涵盖由上述标记前体之一和以下物质组成的放射性示踪剂：
-与标记前体络合的放射性同位素选自包括以下各项的组：43Sc、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Ac和232Th；或
-共价键合到标记前体的放射性同位素，其选自包括以下各项的组：18F、131I和211At。
在本发明的有利实施形式中，所述放射性示踪剂由上述标记前体之一组成，所述标记前体具有：
-标记基团MG，其选自包括以下各项的组：NOTA(壬-1,4,7-三胺三乙酸)、DATA5m(5-[[6-(N-甲基)氨基]-1,4-二乙酸-1,4-二氮杂环庚烷]戊酸-N,N',N',-三乙酸)和NODAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸)；和
-与标记前体络合的放射性化合物[18F]氟化铝(或[18F]AlF)。
在作为螯合剂形成的标记基团MG的情况下，所述螯合剂用于与放射性同位素标记，所述放射性同位素选自包括以下各项的组：43Sc、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Ac和232Th。
与此相应地，本发明涵盖由上述标记前体通过与放射性同位素的络合获得的放射性示踪剂，其中所述放射性同位素选自包括以下各项的组：43Sc、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr 159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Ac和232Th。
螯合剂
现有技术已知用于络合放射性同位素的多种螯合剂。方案7显示了根据本发明使用的螯合剂的实例。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
方案7：根据本发明使用的螯合剂
酰胺耦合
在本发明中，官能团，诸如螯合剂Chel、靶向载体TV1和TV2、间隔基S1、S2、S3和三接头TL优选通过酰胺耦合反应缀合。形成蛋白质骨架的酰胺耦合是药物化学中最常用的反应。酰胺耦合的一般性实例示于方案8中。
方案8：酰胺耦合
由于几乎无限的一组可容易获得的羧酸和胺衍生物，酰胺耦合策略为新化合物的合成开辟了简单途径。本领域技术人员知道许多用于酰胺耦合的试剂和方案。最常用的酰胺耦合策略基于羧酸与胺的缩合。为此，通常将羧酸活化。在活化之前，保护其余的官能团。该反应分两步进行，或者在一种反应介质(单罐)中直接转化活化的羧酸，或者以两步分离活化的“捕获的”羧酸和与胺反应。
羧酸在此与耦合剂反应形成反应性中间体，该中间体可以被分离或直接与胺反应。许多试剂可用于羧酸活化，诸如酰卤(氯化物、氟化物)、叠氮化物、酸酐或碳二亚胺。另外，形成的反应性中间体可以是酯，诸如五氟苯基酯或羟基琥珀酰亚胺酯。由酰氯或叠氮化物衍生的中间体是高活性的。然而，苛刻的反应条件和高反应性通常是使用敏感底物或氨基酸的障碍。与此相应地，使用碳二亚胺诸如DCC(二环己基碳二亚胺)或DIC(二异丙基碳二亚胺)的酰胺耦合策略开辟了广泛的应用范围。通常，特别是在固相合成的情况下，使用添加剂来提高反应效率。铵盐是高效的肽耦合剂，具有短的反应时间和最小的外消旋化。使用一些添加剂，例如HOBt，可以完全避免外消旋化。铵试剂以与羧酸等摩尔的量使用，以防止与肽的游离胺过度反应。鏻盐与羧酸盐反应，通常需要两当量的碱(例如DIEA)。鏻盐相对于亚胺试剂的主要有利方面是鏻不与胺组分的游离氨基反应。这使得能够以等摩尔比的酸和胺进行耦合，并有助于避免线性肽的分子内环化和昂贵胺组分的过度使用。
关于酰胺耦合的反应策略和试剂的广泛整理可见于综述文章：
-Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on MedicinalChemistry：Where Have All the New Reactions Gone？；D.G.Brown,J.J.Med.Chem.2016,59,4443-4458；
-Peptide Coupling Reagents,More than a Letter Soup；A.El-Faham,F.Albericio；Chem.Rev.2011,111,6557-6602；
-Rethinking amide bond synthesis；V.R.Pattabiraman,J.W.Bode；Nature，第480卷(2011)22/29；
-Amide bond formation：beyond the myth of coupling reagents；E.Valeur,M.Bradley；Chem.Soc.Rev.,2009,38,606-631。
许多根据本发明使用的螯合剂，例如DOTA及其衍生物，具有一个或多个羧基或胺基基团。与此相应地，借助于现有技术中已知的酰胺耦合策略之一，以简单的方式可以将这些螯合剂与间隔基S3耦合。
在本发明的范围内使用的一些术语，其含义如下说明。
治疗诊断：使用具有类似靶向载体的核医学放射性示踪剂的癌症诊断和治疗。
标记前体(Precursor)：包含第一和第二靶向载体以及螯合剂或用于放射性同位素标记的官能团的化合物。
放射性示踪剂：用于核医学诊断或治疗诊断的用放射性同位素标记的标记前体，其以低浓度使用而不影响患者的新陈代谢。
靶标：生物靶标结构，特别是靶向载体结合于其上的活生物体中的(膜结合)受体、蛋白质、酶或抗体。
靶向载体：作为生物靶标(例如蛋白质、酶或受体)的配体、激动剂、拮抗剂或抑制剂并对该靶标具有高结合亲和力的化学基团或残基。
三接头：具有用于与第一、第二和第三间隔基(所述间隔基用于第一和第二靶向载体和标记基团)缀合的三个官能团的结构单元。
间隔基：将第一和第二靶向载体以及标记基团连接到三接头并作为空间和/或药代动力学调节者的结构单元、基团或残基。
实施例
化合物(S)-6-(4-氨基丁氧基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-喹啉-4-甲酰胺在下文中缩写为FAPi-NH2：
方案9：FAPi-NH2＝(S)-6-(4-氨基丁氧基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯
烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺的结构。
材料和方法：
核磁共振光谱学(NMR)：
在来自Bruker(德国)的具有5mm BBFO样品头(z-梯度)的AvanceII 400(400Mhz)光谱仪上记录的氘代溶剂中的NMR光谱。化学位移δ(以ppm计)基于氘化溶剂相对于四甲基硅烷标准物(＝0.00ppm)的质子信号。以赫兹(Hz)给出计算的耦合常数。自旋多重性缩写如下：s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，m＝多重态或其组合。使用来自Mestrelab Research(Santiago de Compostela,西班牙)的MestReNova 14.2.0软件分析光谱。
ESI-LC/MS：
使用与配有Agilent Zorbax SB-C18色谱柱(21x50mm，1.8μm)(利用乙腈(ACN)/水(H2O)+0.05％甲酸(HFo)的线性梯度和0.5mL/min的流速)的AgilentTechnologies的66130B Single Quadruple LC/MS系统联用的Agilent Technologies的1220Infinity LC测量ESI-LC/MS质谱。
ESI-HPLC/MS：
使用与配有G7111B 1260四元泵、G7129A 1260小瓶取样器和G7116A多柱恒温器的1260Infinity II HPLC系统(Agilent Technologies)联用的配有电喷雾电离的AgilentTechnologies的G6545A Q-ToF进行HPLC-MS测量。利用H2O+2％ ACN/ACN+2％H2O+0.05％HFo和0.1mL/min的流速，使用Agilent Poroshell120EC-C8柱(2.1x100 mm,2.7μm)进行分离。
RP-HPLC：
使用配有L-7100泵、L-7400UV检测器(λ＝254nm)、D-7000接口和自动取样器的Merck Hitachi的LaChrom-HPLC(7000系列)进行半制备反相高压液相色谱(RP-HPLC)。使用Phenomenex Synergi Max-RP C18柱(250x10 mm,4μm)以及ACN/H2O+0.1％三氟乙酸(TFA)和5mL/min的流速进行分离。
放射-DC：
用CR-35Bio测试成像仪和AIDA软件(Raytest的)评估放射-DC。
放射-HPLC：
用相同结构的Merck Hitachi LaChrom-HPLC(7000系列)进行分析型放射-HPLC。使用Phenomenex Luna C18柱(250x4.6 mm,5μm)以及ACN/H2O+0.1％ TFA的线性梯度和1mL/min的流速进行分离。放射-HPLC另外配备有Elysia Raytest的Ramona模拟式放射检测器，对于68Ga测量其能量窗设定为100-1200keV，对于177Lu测量其能量窗设定为100-250keV。
稳定性测量：
通过将约10MBq的标记溶液在37℃下于0.5mL的HS或PBS中孵育约2个半衰期(68Ga：2小时，177Lu：14天)来研究各自标记的化合物在人血清(HS)和磷酸缓冲盐溶液(PBS)中的稳定性(各n＝3)。
logD-值的测定(亲脂性的测量)：
通过用PBS将4x(每份约10MBq)的标记溶液稀释至700μL来测定各标记化的合物的logD-值。每份加入700μL 1-辛醇并剧烈振荡2min，然后离心1min。分离有机相和水相，各分离出400μL。将3μL(PBS)和6μL(1-辛醇)的样品点在DC-板上。大部分活性在水相中。随后将其稀释至700μL，用1-辛醇再萃取两次，并再次点在DC-板上。将DC曝光约5min，测定每个点的积分(辛醇相：IO，PBS水相：IW)。借助公式(1)计算logD-值考虑了不同的体积VO＝6μL和VW＝3μL：
为了进行评估，对4个批次的第二次和第三次萃取的值进行平均。
体外测定：
将酶rhFAP(成纤维细胞活化蛋白)、PREP(脯氨酰内肽酶)、DPP4(二肽基肽酶IV)、DPP8(二肽基肽酶VIII)和DPP9(二肽基肽酶IX)在用于体外试验之前表达，然后进行纯化。
用Infinite 200仪(Tecan Group Ltd.)进行IC50测量，并用Magellan软件进行评估。
数据借助GraFit 7根据以下公式使用非线性拟合进行评估：
/>
其中y为与未被抑制的样品相比剩余的酶活性，x为测定中使用的最终抑制剂浓度，s为斜率因子，IC50为平均抑制浓度。
实施例1：FAPi-NH2
方案10显示了FAPi-NH2的合成。
方案10：FAPi-NH2的合成
4-溴丁胺
向4-氨基丁醇(5.39g,60.47mmol,1.00当量)中缓慢加入70mL47％的氢溴酸，然后回流加热4小时。随即将反应混合物减压完全浓缩。得到无色固体(13.521g,58.04mmol,96％)。这直接用于下一合成步骤而无需进一步纯化。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝152.0(100,[M+H]+),154.0(98,[M+H]+)，C4H10BrN的计算值：151.00[M]。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝3.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.00-1.78(m,4H)。
(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯
将4-溴丁胺(7.01g,30.09mmol,1.0当量)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O,7.34g,33.63mmol,1.12当量)一起在氩气下溶解在无水THF(34mL)中。此后，添加TEA(4.6mL,36.12mmol,1.2当量)。将MeOH(36mL)加入到所形成的悬浮液中，直到溶液再次变得澄清，然后在RT下搅拌19小时。然后真空除去溶剂，并向残留物中加入稀HBr，使得达到pH＝2.5。用Et2O(5×80mL)萃取水溶液，用少量NaHCO3和盐水各洗涤一次合并的有机相，然后经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。通过柱色谱(CH/EA 5:1)得到无色固体(5.08g,20.15mmol,66％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝196.0(100,[M-tBu]+),198.0(100,[M-tBu]+)，C9H18BrNO2的计算值：251.05[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.36-3.21(m,4H),1.86-1.76(m,4H),1.43(s,9H)。
Boc-Gly-Pro-CONH2((S)-(2-(2-氨基甲酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯)
将Boc-Gly-OH(1.38g,7.88mmol,1.05当量)和HBTU(3.12g,8.20mmol,1.1当量)在氩气下溶解在无水DCM(8mL)和DMF(8mL)中。此后，加入DIPEA(1.53mL,8.97mmol,1.2当量)，并在RT下搅拌1小时。在另一反应容器中，将4,4-二氟-L-脯氨酰胺盐酸盐溶解在无水DCM(5mL)和DMF(5mL)中，并同样将DIPEA(2.54mL,14.90mmol,2.0当量)掺入其中。将溶液合并并在RT下搅拌19小时。滤掉沉淀的固体，并将原液过夜冷却以使沉淀完全。将这两种沉淀物合并。得到无色固体(1.97g,6.41mmol,86％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝207.8(62,[M-Boc+H]+),251.8(100,[M-tBu+H]+),307.9(39,[M+H]+),329.9(24,[M+Na]+)，C12H19F2N3O4的计算值：307.13[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝7.40(s,1H),7.16(s,1H),6.87(dt,J＝10.4,5.8Hz,1H),4.45(dd,J＝9.0Hz,1H),4.15-3.85(m,2H),3.86-3.63(m,2H),2.81-2.27(m,2H),1.37(s,9H)。
BOC-Gly-Pro-CN((S)-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯)
将Boc-Gly-Pro-CONH2(1.97g,6.41mmol,1.0当量)在氩气下溶解在无水THF(50mL)中，并冷却至0℃。加入吡啶(4.1mL,51.3mmol,8.0当量)。在另一反应容器中，将TFAA(2.7mL,19.2mmol,3.0当量)在氩气下溶解在无水燥DCM(35mL)中，并在搅拌下缓慢滴加到反应溶液中。在RT下搅拌3小时。此后，加入1M HCl(80mL)并用DCM(5×80mL)萃取水溶液。用少量Na2CO3和盐水各洗涤一次合并的有机相，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，并通过柱色谱(CH/EA＝3:2)纯化产物。得到无色固体(1.49g,4.81mmol,81％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝190.0(31,[M-Boc+H]+),233.9(100,[M-tBu+H]+)，C12H17F2NO32的计算值：289.12[M]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝5.34(s,1H),4.97(t,J＝6.5Hz,1H),4.04-3.78(m,4H),2.81-2.69(m,2H),1.45(s,9H)。
Gly-Pro-CN((S)-4,4-二氟甘氨酰吡咯烷-2-甲腈)
将Boc-Gly-Pro-CN(1.15g,3.97mmol,1.0当量)在氩气下溶解在无水MeCN(2mL)中，缓慢滴加TFA(2mL)。在RT下搅拌5小时，然后减压除去溶剂并与MeOH(5×25mL)共蒸馏。获得淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一阶段。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝189.9(100,[M+H]+),231.0(20,[M+ACN+H]+)，CHC7H9F2N3O的计算值：189.07[M]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝8.25(s,2H),5.22-5.15(m,1H),4.15-3.91(m,4H),3.00-2.81(m,2H)。
6-羟基喹啉-4-羧酸氢溴酸盐
6-甲氧基喹啉-4-羧酸(2.46g,12.1mmol,1.0当量)溶解在47％HBr(28.18mL,242.42mmol，20当量)中，并回流加热1天。冷却至RT后，在真空下部分除去氢溴酸，然后过滤沉淀，首先用冷EA(20mL)洗涤，然后用稍冷的EA/MeOH(90:10)洗涤。得到黄色固体(3.25g,12.1mmol,100％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝190.0(100,[M+H]+),191.0(12,[M+H]+)，C10H8BrNO3的计算值：189.04[M]。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝9.04(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H)。
6-羟基喹啉-4-羧酸甲酯
首先，在氩气下将无水MeOH(20mL)冷却至0℃，然后滴加SOCl2(4.43mL,61.09mmol,5.0当量)。将6-羟基喹啉-4-羧酸氢溴酸盐溶解在无水MeOH(20mL)中，并同样在氩气下冷却至0℃。此后，滴加SOCl2-MeOH溶液。将反应溶液温热至RT并回流加热1天。再次将SOCl2(2.91g,24.44mmol,2当量)和MeOH(20mL)在0℃下混合，并在RT下加入到反应混合物中。将该溶液再回流加热24小时。再次重复上述步骤，再回流加热4小时后，减压除去溶剂。得到黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一阶段。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝204.0(100,[M+H]+),205.1(12,[M+H]+)，C11H9NO3的计算值：203.06[M]。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝9.02(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),8.24(d,J＝2.6Hz,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),4.09(s,3H)。
Boc-Chino-COOMe(6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)喹啉-4-羧酸甲酯)
在氩气下，将6-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(2.48g,12.1mmol,1.0当量)和Cs2CO3(4.37g,13.4mmol,1.25当量)悬浮在无水DMF(55mL)中。将反应溶液加热至70℃。随后，将(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.76g,14.91mmol,1.22当量)溶解在无水DMF(80mL)中，并滴加到热的反应混合物中。将溶液在70℃下搅拌3小时。在检查反应后，将(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.23g,4.88mmol,0.4当量)再次溶解在无水DMF(20mL)中，并加入到反应混合物中。在70℃下搅拌过夜。在进一步加入(308mg,1.22mmol,0.1当量)并在70℃下进行3小时后，真空除去溶剂，并将残留物收纳于稀HBr(150mL，pH＝2.6)中。用EA(5×80mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机相，并将其经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱(CHCl3/MeOH,100:1)得到浅黄色固体的粗产物(2.68g，7.17mmol，59％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝375.2(100,[M+H]+),376.2(23,[M+H]+)，C20H26N2O5的计算值：374.18[M]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝8.84(d,J＝4.6Hz,1H),8.24(dd,J＝16.7,2.8Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝4.6Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.74-4.60(m,1H),4.15(t,J＝6.21Hz,2H),4.03(s,3H),3.27-3.16(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.42(s,9H)。
Boc-Chino-COOH(6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)喹啉-4-羧酸)
将Boc-Chino-COOMe(3.34g,8.92mmol,1.0当量)溶解在1,4-二噁烷(40mL)中。随后加入1M LiOH(17.8mL,17.84mmol,2.0当量)并在RT下搅拌4小时。真空除去有机溶剂，然后用1M HCl将pH调节为3.5。用EA(8×80mL)萃取水溶液，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。得到淡黄色固体(1.82g,5.05mmol,57％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝261.1(20,[M-Boc+H]+),361.2(100,[M+H]+),362.2(22,[M+H]+)，C19H24N2O5的计算值：360.17[M]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.49(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),6.87(t,J＝5.8Hz,1H),4.10(t,J＝6.3Hz,2H),3.00(q,J＝6.6Hz,2H),1.78(q,J＝11.8,6.5Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.37(s,9H)。
FAPi-NHBoc((S)-(4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯)
在氩气下，将Boc-Chino-COOH(1.64g,4.55mmol,1.0当量)和DIPEA(0.93mL,5.46mmol,1.2当量)溶解在无水DMF(16mL)中。此后，加入HOBt(0.68g,5.01mmol,1.1当量)和HBTU(1.90g,5.01mmol,1.1当量)，将反应混合物在RT下搅拌1小时。随后添加同样溶解在无水DMF(10mL)中的Gly-Pro-CN，并向其中加入DIPEA(1.93ml,11.38mmol,2.5当量)，将整个反应混合物在RT下再搅拌1天。此后，真空除去溶剂，将残留物收纳于EA中。用1M柠檬酸、饱和Na2CO3和盐水洗涤有机相。然后用EA(3×100mL)萃取水相，将合并的有机萃取液经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过柱色谱(CHCl3/MeOH,100:3)获得为无色固体的产物(1.74g,3.27mmol,72％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝432.0(33,[M-Boc+H]+),476.1(46,[M-tBu+H]+),532.4(100,[M+H]+)，C26H31F2N5O5的计算值：531.23[M]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝8.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.46(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),5.15(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),4.39-3.98(m,8H),3.19-3.09(m,2H),3.02-2.70(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.43(s,9H)。
FAPi-NH2((S)-6-(4-氨基丁氧基)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺)
在0℃和氩气下，将FAPi-NHBoc(531.6mg,1.0mmol,1.0当量)溶解在无水乙腈(10mL)中。添加4M HCl在1,4-二噁烷(5.0mL,5.0mmol,5.0当量)且缓慢温热至RT。3小时后，再次加入1,4-二噁烷中的4M HCl(2.5mL,2.5mmol,2.5当量)，在RT下再进行4小时后，用乙腈(30mL)进一步稀释混合物，然后真空中完全浓缩。得到无色固体(467mg,1.0mmol,100％)。
MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝216.7(100,[M+H]2+),237.2(27,[M+ACN+H]2+),432.1(22,[M+H]+)，C21H23O5F2N5O3的计算值：431.18[M]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ[ppm]＝9.10(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(d,J＝5.5Hz,1H),7.86(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),5.15(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),4.48-4.33(m,4H),4.32-4.07(m,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.02-2.74(m,2H),2.09-1.87(m,4H)。
实施例2：DOTA.Glu.(FAPi)2,DOTAGA.Glu.(FAPi)2,DATA5m.Glu.(FAPi)2
以下描述了标记前体DOTA.Glu.(FAPi)2、DOTAGA.Glu.(FAPi)2和DATA5m.Glu.(FAPi)2的合成。所有3种化合物的第一合成步骤是相同的，并且于方案11中展示了代表性的合成。
方案11：Glu.(FAPi)2的合成
Boc-Glu.(FAPi)2(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯)
将叔丁氧羰基-L-谷氨酸(Boc-Glu-OH,40mg,162μmol,1.0当量)、1-羟基苯并三唑(HOBt,55mg,405μmol,2.5当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC*HCl,78mg,405μmol,2.5当量)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF，4mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,68.9μL,405μmol,2.5当量)中，并在室温(RT)下于氮气氛下搅拌90min。然后加入FAPi-NH2*TFA(265mg,486μmol,3当量)和DIPEA(110μL,648μmol,4当量)在DMF(4mL)中的溶液，并在RT下继续搅拌过夜。再加入HOBt(16mg,121μmol,0.75当量)和EDC*HCl(23mg,121μmol,0.75当量)，并在进一步的60min后，再加入FAPi-NH2*TFA(88mg,162μmol,1.0当量)和DIPEA(41.4μL,243μmol,1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液。在RT下继续搅拌过夜后，真空除去溶剂。在柱色谱(CHCl3/MeOH(100:10-15))之后，得到127mg(118μmol,73％)为黄色油状物的Boc-Glu.(FAPi)2。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝487.8(100,[M-Boc+H]2+),537.8(73,[M+H]2+),1074.4(9,[M+H]+),1075.4(6,[M+H]+)，C52H59F4N11O10的计算值：1073.44[M]+。
Glu.(FAPi)2((S)-2-氨基-N1,N5-双(4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)戊二酰胺)
向Boc-Glu.(FAPi)2(127mg,118μmol)中加入50μL水、50μL三异丙基硅烷(TIPS)和1.9mL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))并在RT下搅拌1小时。随后，加入5次各约10mL的MeOH，真空再次除去溶剂，得到黄色油状物。其无需进一步纯化即可用于下一阶段。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝325.6(100,[M-Boc+H]3+),487.8(28,[M+H]2+),974.3(5,[M+H]+)，C47H51F4N11O8的计算值：973.39[M]+。
标记前体DOTA.Glu.(FAPi)2的合成显示在下面的方案12中。
方案12：DOTA.Glu.(FAPi)2的合成
DOTA(tBu)3-NHS(2,2',2”-(10-(2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧
代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTA-三(叔丁酯)(129mg,224μmol,1.0当量)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU,87mg,229μmol,1.0当量)溶解在无水ACN(5mL)中。在氩气氛下于RT搅拌75min，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,31mg,267μmol,1.2当量)。连续搅拌过夜后，再加入HBTU(52.2mg,138μmol,0.6当量)并在一小时后加入NHS(22mg,191μmol,0.85当量)，再搅拌一天。真空除去所有溶剂后，在柱色谱(DCM:MeOH(100:15))后，得到为无色固体的145mg(217μmol,97％)DOTA(tBu)3-NHS。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝335.7(100,[M+H]2+),670.4(50,[M+H]+),671.4(18,[M+H]+)，C32H55N5O10的计算值：669.39[M]+。
DOTA(tBu)3.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTA(tBu)3-NHS(40mg,60μmol,1.2当量)与Glu.(FAPi)2(48.7mg,50μmol,1.0当量)一起溶解在无水DMF(2mL)中，并加入DIPEA(200μL)。在氩气气氛下于40℃搅拌1天，然后真空中完全除去所有溶剂。得到黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一阶段。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝382.95(22,[M+H]4+),383.20(19,[M+H]4+),491.57(34,[M-tBu+H]3+),491.90(28,[M-tBu+H]3+),492.24(13,[M-tBu+H]3+),510.26(100,[M+H]3+),510.59(90,[M+H]3+),510.93(44,[M+H]3+),511.26(14,[M+H]3+),764.88(42,[M+H]2+),765.38(37,[M+H]2+),765.89(17,[M+H]2+),1528.76(25,[M+H]+),1529.76(22,[M+H]+),1530.77(10,[M+H]+)，C75H101F4N15O15的计算值：1527.75[M]+。
DOTA.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTA(tBu)3.Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.9mL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))并在RT下搅拌8小时。随即4次各加入约10mL的MeOH，再次真空除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(在16min内22-23％ ACN，tR＝14-15min)纯化粗产物。得到19.9mg(14.6μmol,29％)黄色固体。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝340.85(42,[M+H]4+),351.00(57,[M+ACN+H]4+),361.35(13,[M+2ACN+H]4+),454.15(100,[M+H]3+),468.00(20,[M+ACN+H]3+),680.85(9,[M+H]2+)，C63H77F4N15O15的计算值：1359.57[M]+。
[natLu]Lu-DOTA.Glu.(FAPi)2
将DOTA.Glu.(FAPi)2(2.8mg,2.0μmol,1.0当量)溶解在500μL1M HEPES-缓冲液(pH＝5.5)中，加入40μL 0.1M LuCl3溶液(4μmol，2.0当量)，并在90℃下振荡4小时。随后的半制备型RP-HPLC(20min内20-25％ ACN，tR＝14-15min)产生0.7mg(0.46μmol,23％)为黄色固体的[natLu]Lu-DOTA.Glu.(FAPi)2。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝511.55(100,[M+H]3+),766.75(14,[M+H]2+)，C63H74F4LuN15O15的计算值：1531.48[M]+。
[68Ga]Ga-DOTA.Glu.(FAPi)2
预置100MBq[68Ga]GaCl3，并在95℃下加入400μL 1M HEPES-缓冲液(pH＝4.5或5.5)和5-20nmol DOTA.Glu.(FAPi)2(5-20μL的1μmol/mL的含有Trace-Select H2O的原液)的溶液并随即振荡30min。对于每种物质量(5、10和20nmol)至少进行三次(n＝3)标记，并且各用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相通过放射-DC进行分析(见图1)。另外，与用1M AmOAc(pH＝4)/MeOH(1:1)的放射-DC和分析型放射-HPLC对比来检验一致性(图2)。有可能达到>98％的高放射化学转化率。在HS和PBS中2小时后的稳定性大于98％(见图3)。logD值经测定为-2.08±0.07。
[177Lu]Lu-DOTA.Glu.(FAPi)2
预置20-40μL 0.04M HCl中的50-100MBq[177Lu]LuCl3，并在95℃下加入400μL 1MHEPES-缓冲液(pH＝5.5)和2-5nmol DOTA.Glu.(FAPi)2(2-5μL含有Trace-Select H2O的1μmol/mL的原液)的溶液并随即振荡60min。多次标记(n＝3(50MBq)，n＝2(100MBq))并通过在每种情况下用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相来显影和评价放射-DC来进行研究(见图4)。与用1M AmOAc(pH＝4)/MeOH(1:1)的放射-DC和分析型放射-HPLC对比来检验一致性(图5)。有可能达到>99％的高放射化学转化率。14天后的稳定性在HS中约为99％，在PBS中约为95％(见图6)。logD值经测定为-1.77±0.10。
标记前体DOTAGA.Glu.(FAPi)2的合成示于下面的方案12中。
方案12：DOTAGA.Glu.(FAPi)2的合成
DOTAGA(tBu)4.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(5-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
在氩气氛下，将DOTAGA(tBu)4(60mg,85.6μmol,1.0当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,36mg,94.2μmol,1.1当量)溶解在无水DMF(2mL)中，并加入DIPEA(17.5μL,103μmol,1.2当量)。在30℃下1小时后，加入Glu.(FAPi)2(104mg,107μmol,1.25当量)和DIPEA(43.7μL,257μmol,3当量)在无水DMF(3mL)中的溶液。将其在30℃下搅拌过夜，然后再次加入HATU(16mg,42μmol,0.5当量)。在30℃下再搅拌一天后，真空除去溶剂。用柱色谱(CHCl3:MeOH:三乙胺(TEA)(100:10-15:1))纯化，得到39mg(23.5μmol,27％)为黄色油状物的DOTAGA(tBu)4.Glu.(FAPi)2。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝414.97(13,[M+H]4+),415.22(12,[M+H]4+),552.95(100,[M+H]3+),553.29(97,[M+H]3+),553.62(51,[M+H]3+),553.96(18,[M+H]3+),828.93(82,[M+H]2+),829.43(78,[M+H]2+),829.93(40,[M+H]2+),830.43(15,[M+H]2+),1656.85(87,[M+H]+),1657.85(85,[M+H]+),1658.85(43,[M+H]+),1659.86(15,[M+H]+)，C82H113F4N15O17的计算值：1655.84[M]+。
DOTAGA.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(4-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-羧基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTAGA(tBu)4.Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.9mL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))并在RT下搅拌7小时。随后，5次各加入约10mL的MeOH，并再次真空除去溶剂。借助半制备型RP-HPLC(23％ ACN等度的，tR＝10-10.5min)纯化粗产物。得到16.4mg(11.5μmol,49％)黄色固体。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝358.85(65,[M+H]4+),369.05(24,[M+ACN+H]4+),478.30(100,[M+H]3+),717.30(6,[M+H]2+),1432.40(1,[M+H]+),1454.70(1,[M+Na]+)，C66H81F4N15O17的计算值：1431.59[M]+。
[natLu]Lu-DOTAGA.Glu.(FAPi)2
将DOTAGA.Glu.(FAPi)2(2.8mg,2.0μmol,1.0当量)溶解在550μL 1M HEPES-缓冲液(pH＝5.5)和50μL EtOH中，加入40μL 0.1M LuCl3溶液(4μmol,2.0当量)并在90℃下振荡4小时。随后的半制备型RP-HPLC(23％ ACN等度的，tR＝13-14min)产生0.5mg(0.31μmol,16％)为黄色固体的[natLu]Lu.DOTAGA.Glu.(FAPi)2。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝535.50(100,[M+H]3+),802.95(36,[M+H]2+)，C66H78F4LuN15O17的计算值：1603.50[M]+。
[68Ga]Ga-DOTAGA.Glu.(FAPi)2
预置在0.05M HCl(0.5或2mL)中的100或400MBq[68Ga]GaCl3并在95℃下加入0.5或2mL的1M HEPES-缓冲液(pH＝4.5)和10-40nmol的DOTAGA.Glu.(FAPi)2(10-40μL含有Trace-Select H2O的1μmol/mL原液)并随即振荡30分钟。多次进行标记(n＝4(100MBq)，n＝2(400MBq))，并且在每种情况下用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相通过放射-DC研究反应动力学(参见图7)。另外，与用1M AmOAc(pH＝4)/MeOH(1:1)的放射-DC和分析型放射-HPLC对比来检验一致性(图8)。有可能达到>97％的高放射化学转化率。在HS和PBS中2小时后的稳定性大于95％(见图9)。logD值经测定为-2.48±0.05。
[177Lu]Lu-DOTAGA.Glu.(FAPi)2
预置20-40μL 0.04M HCl中的50-100MBq[177Lu]LuCl3并在95℃下加入400μL 1MHEPES-缓冲液(pH＝5.5)和1-5nmol DOTAGA.Glu.(FAPi)2(1-5μL含有Trace-Select H2O的1μmol/mL的原液)的溶液并随即振荡60min。在此通过用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相的放射-DC进行显影和评估来研究反应动力学(标记数：n＝3(50Mbq)，n＝1-2(100MBq))(见图10)。另外，与用1M AmOAc(pH＝4)/MeOH(1:1)的放射-DC和分析型放射-HPLC对比来检验一致性(图11)。有可能达到>99％的高放射化学转化率。在HS和PBS中，14天后的稳定性>99％(见图12)。logD值经测定为-2.77±0.10。
[225Ac]Ac-DOTAGA.Glu.(FAPi)2
预置在100μL的0.04M HCl中的1.6-3.2MBq的[225Ac]AcCl3并在95℃下加入1mL0.1M抗坏血酸钠(pH＝7.0)和30nmol/MBq的DOTAGA.Glu.(FAPi)2(含有Trace-Select H2O的30μl/MBq 1μmol/mL原液)的溶液并随即振荡60min。在此进行三次标记(n＝3)并研究反应动力学。为此，通过用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相的放射-DC进行显影(见图13)，并在不同时间点(1小时和1天)进行曝光和评估。15min后观察到>94.3±2.1％(1天后曝光)的高放射化学转化率。随后借助Light C18柱进行纯化，最终得到高放射化学纯度的产物(>98％，通过放射-DC和使用HPGe检测器的高分辨率γ光谱仪测定的)。
为了测量[225Ac]Ac-DOTAGA.Glu.(FAPi)2的稳定性，将350-400kBq的标记溶液加入到HS和PBS(每种情况下n＝3)中，并在37℃孵育20天(见图14)。
标记前体DATA5m.Glu.(FAPi)2的合成示于下面的方案13中：
方案13：DATA5m.Glu.(FAPi)2的合成
DATA5m(tBu)3.Glu.(FAPi)2(2,2'-(6-(5-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-5-氧代戊基)-6-((2-(叔丁氧基)-2-氧代
乙基)(甲基)氨基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基)二乙酸叔丁酯)
将DATA5m(tBu)3(22.8mg,40μmol,1.0当量)和HATU(17.5mg,46μmol,1.15当量)溶解在无水DMF(1mL)中，并加入DIPEA(8.5μL,50μmol,1.25当量)。在氩气氛下，在25℃下进行1小时后，加入Glu.(FAPi)2(39mg,40μmol,1.0当量)和DIPEA(17μL,100μmol,2.5当量)在无水DMF(2mL)中的溶液。在25℃下继续搅拌2小时。真空除去溶剂，随后通过柱色谱(CHCl3：MeOH：三乙胺(TEA)(100:10-15:1))纯化，得到60mg(39.2μmol，98％)黄色油状物。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝510.0(100,[M+H]3+),764.5(24,[M+H]2+)，C76H102F4N14O15的计算值：1526.76[M]+。
DATA5m.Glu.(FAPi)2(2,2'-(6-(5-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-5-氧代戊基)-6-((羧甲基)(甲基)氨基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基)二乙酸)
向DATA5m(tBu)3.Glu.(FAPi)2中加入25μL水、25μL TIPS和950μL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))，并在RT下搅拌2.5小时。随即3次各加入约10mL的MeOH，再次真空除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(23％ ACN等度的，tR＝13-13.5min)纯化。得到8.2mg(6.0μmol,15％)黄色固体。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝340.7(6,[M+H]4+),454.0(100,[M+H]3+),680.4(48,[M+H]2+),706.8(47,[M+Fe]2+),707.3(35,[M+Fe]2+),1359.5(6,[M+H]+),1360.5(5,[M+H]+),C64H78F4N14O15的计算值：1358.57[M]+。
[68Ga]Ga-DATA5m.Glu.(FAPi)2
预置50MBq[68Ga]GaCl3并在室温下加入400μL 0.5M HEPES-缓冲液(pH＝5.5)和10-20nmol DOTA.Glu.(FAPi)2(10-20μL含有Trace-Select H2O的1μmol/mL的原液)的溶液并随即振荡30min。对这两种物质量进行四次标记(n＝4)，并用0.1M柠檬酸三钠缓冲液(pH＝4.0)作为流动相通过放射-DC进行研究(见图15)。另外，与用1M AmOAc(pH＝4)/MeOH(1:1)的放射-DC和分析型放射-HPLC对比来检验一致性(图16)。可达到>96％的高放射化学转化率。在HS和PBS中2小时后的稳定性>97％(见图17)。logD值经测定为-2.03±0.05。
表1总结了实验确定的logD值。
表1：68Ga和177Lu标记的化合物DOTAGA.Glu.(FAPi)2、DOTA.Glu.(FAPi)2和DATA5m.Glu.(FAPi)2的logD测量值。
体外研究：
FAP：
在pH＝8下，以浓度为50μM的Z-Gly-Pro-7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)作为底物(0.05M Tris-HCl缓冲液，1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)和140mM NaCl)进行IC50测量。研究了8种浓度的所研究的FAP抑制剂，其中DMSO浓度始终相同。在加入底物Z-Gly-Pro-AMC之前，在37℃预孵育15min抑制剂。在激发波长λex＝380nm和发射波长λem＝465nm下测量AMC的释放动力学至少10min。
PREP：
在pH＝7.4下，以浓度为250μM的N-琥珀酰基-Gly-Pro-AMC作为底物(0.1M磷酸钾缓冲液，1mM EDTA，1mM DTT和1mg/mL BSA)进行IC50测量。研究了8种浓度的所研究的FAP-抑制剂，其中DMSO浓度始终相同。在加入底物N-琥珀酰基-Gly-Pro-AMC之前，在37℃预孵育15分钟抑制剂。在激发波长λex＝380nm和发射波长λem＝465nm下测量AMC的释放动力学至少10min。
DPP4、DPP8和DPP9：
在pH＝7.4下，以浓度为25μM(DPP4)、300μM(DPP8)或150μM(DPP9)的Ala-Pro-对硝基苯胺(pNA)作为底物(含0.1％Tween-20、1mg/mL BSA和150mM NaCl的0.05M HEPES-NaOH缓冲液)进行IC50测量。研究了至少8种浓度的所研究的FAP抑制剂，其中DMSO浓度始终相同。在加入底物Ala-Pro-pNA之前，在37℃预孵育15分钟抑制剂。在波长λex＝405nm下测量pNA的释放动力学至少10min。
表2总结了IC50测量的结果。选择性指数(SI)由FAP与每种情况下的竞争酶(PREP、DPP4、DPP8、DPP9)的IC50值的比率给出。
表2：化合物DOTAGA.Glu.(FAPi)2、DOTA.Glu.(FAPi)2和DATA5m.Glu.(FAPi)2以及确定的FAP抑制剂UAMC1110的IC50测量值(见右边的方案4)。
实施例3：DOTA.NPyr.(FAPi)2、DOTAGA.NPyr.(FAPi)2
下面描述标记前体DOTA.NPyr.(FAPi)2、DOTAGA.NPyr.(FAPi)2的合成。这两种化合物的第一合成步骤相同，并且代表性的合成示于方案14中。
方案14：NPyr.(FAPi)2的合成
Boc-NPyr(OBzl)2((S)-2,2'-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氮杂二基)二乙酸苄酯)
将(S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(1.07g,5.74mmol,1.0当量)和DIPEA(1.5mL)溶入乙腈(6mL)中。60min后，缓慢滴加溴乙酸苄酯(1.74g,7.55mmol,1.3当量)在乙腈(6mL)中的溶液并在RT下再搅拌2小时。减压除去乙腈。随后的柱色谱(CHCl3:MeOH(30:1)+1％ TEA)提供作为副产物的Boc-NPyr(OBzl)2(1.31g,2.71mmol,47％)以及Boc-NPyr-OBzl(苄基-(S)-N-(吡咯烷-3-叔丁氧基氨基甲酸酯)甘氨酸，680mg，2.03mmol，35％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝383.2(45,[M-Boc+H]+),483.2(100,[M+H]+),484.2(30,[M+H]+)，C27H34N2O6的计算值：482.24[M]+。
Boc-NPyr((S)-2,2'-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氮杂二基)二乙酸)
向Boc-NPyr(OBzl)2(1.21g,2.51mmol,1.0当量)中加入活性炭上的钯(10wt％Pd,53mg,50μmol,0.02当量)和无水甲醇(8mL)。在RT下于氢气氛中搅拌2天。将其通过硅藻土过滤，然后减压除去甲醇。获得无色固体(643mg,2.13mmol,85％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝247.0(100,[M-tBu+H]+),303.1(36,[M+H]+),605.3(23,[2M+H]+)，C13H22N2O6的计算值：302.15[M]+。
Boc-NPyr.(FAPi)2((S)-3-(双(2-((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)
将Boc-NPyr(30.2mg,100μmol,1.0当量)、HOBt(36mg,266μmol,2.7当量)和EDC*HCl(50mg,260μmol,2.6当量)溶解在无水DMF(3mL)中，并在氩气氛下于30℃搅拌60min。然后加入FAPi-NH2*TFA(110mg,202μmol,2.0当量)和DIPEA(51.0μL,300μmol,3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液，并在30℃下继续搅拌混合物3.5小时。然后加入HOBt(8.5mg,63μmol,0.63当量)和EDC*HCl(12mg,63μmol,0.63当量)，30min后加入FAPi-NH2*TFA(25mg,46μmol,0.46当量)和DIPEA(17.0μL,100μmol,1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液。在30℃下搅拌过夜后，通过加入HOBt(8.5mg,63μmol,0.63当量)、EDC*HCl(12mg,63μmol,0.63当量)，在另外30分钟后，加入FAPi-NH2*TFA(16mg,29μmol,0.29当量)和DIPEA(17.0μL,100μmol,1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液而重复该添加。将其在30℃下再搅拌5小时，然后真空除去溶剂。在柱色谱(CHCl3:MeOH:TEA(100:7.5-10:1)后，得到102mg(90.3μmol,90％)为黄色油状物的Boc-NPyr.(FAPi)2。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝358.6(86,[M-tBu+H]3+),372.2(58,[M-tBu+ACN+H]3+),377.3(100,[M+H]3+),390.3(68,[M+ACN+H]3+),515.3(36,[M-Boc+H]2+),537.5(8,[M-tBu+H]2+),565.5(84,[M+H]2+),1129.6(28,[M+H]+),1130.6(17,[M+H]+)，C55H64F4N12O10的计算值：1128.48[M]+。
NPyr.(FAPi)2(6,6'-((((2,2'-(((S)-吡咯烷-3-基)氮杂二基)双(乙酰基))双(氮杂二基))双(丁烷-4,1-二基))双(氧基))双(N-(2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)喹啉-4-甲酰胺)
向Boc-NPyr.(FAPi)2(102mg,90μmol)中加入50μL 水、50μL三异丙基硅烷(TIPS)和1.9mL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))，并在RT下搅拌1小时。随即5次各加入10mL的MeOH，再次真空除去溶剂，得到黄色油状物。其无需进一步纯化即可用于下一阶段。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝344.1(100,[M+H]3+),357.6(45,[M+ACN+H]3+),515.5(18,[M+H]2+),1029.5(3,[M+H]+)，C50H56F4N12O8的计算值：1028.43[M]+。
标记前体DOTA.NPyr.(FAPi)2的合成示在下面的方案15中。
方案15：DOTA.NPyr.(FAPi)2的合成
DOTA(tBu)3.NPyr.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-((S)-3-(双(2-((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTA(tBu)3-NHS(33.5mg,50μmol,1.25当量)与NPyr.(FAPi)2(41.2mg,40μmol,1.0当量)一起溶解在无水DMF(1mL)中，并加入DIPEA(50μL)。将其在40℃于氩气氛下搅拌3天，然后真空完全除去所有溶剂。得到黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一阶段。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝396.71(35,[M+H]4+),396.96(33,[M+H]4+),397.21(15,[M+H]4+),509.92(48,[M-tBu+H]3+),510.25(42,[M-tBu+H]3+),510.59(20,[M-tBu+H]3+),528.61(100,[M+H]3+),528.94(95,[M+H]3+),529.27(50,[M+H]3+),529.61(17,[M+H]3+),792.40(30,[M+H]2+),792.91(28,[M+H]2+),793.41(13,[M+H]2+),1583.80(18,[M+H]+),1584.81(17,[M+H]+),1585.81(8,[M+H]+),1605.79(8,[M+Na]+),1606.79(8,[M+Na]+)，C78H106F4N16O15计算值：1582.80[M]+。
DOTA.NPyr.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-((S)-3-(双(2-((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三苯基)三乙酸)
向DOTA(tBu)3.NPyr.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.5mL TFA(TFA:TIPS:H2O(94:3:3))并在RT下搅拌12小时。随即4次各加入约10mL的MeOH，再次真空除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(在20min内21-22％ ACN，tR＝18.5-19.5min)纯化粗产物。得到5.6mg(4.0μmol,10％)黄色固体。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝354.55(95,[M+H]4+),364.750(59,[M+ACN+H]4+),472.60(100,[M+H]3+),708.55(13,[M+H]2+),1415.50(5,[M+H]+)，C66H82F4N16O15的计算值：1414.61[M]+。
标记前体DOTAGA.NPyr.(FAPi)2的合成示于下面的方案16中。
方案16：DOTAGA.NPyr.(FAPi)2的合成
DOTAGA(tBu)4.NPyr.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(5-((S)-3-(双(2-((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTAGA(tBu)4(23.5mg,33.5μmol,1.0当量)、NHS(8.0mg,70μmol,2.0当量)和HBTU(26.5mg,70μmol,2.0当量)溶解在无水DMF(0.5mL)中，并在30℃下振荡过夜。再次加入NHS(4.5mg,39.0μmol,1.26当量)和HBTU(13.5mg,35.6μmol,1.06当量)。4小时后，加入NPyr.(FAPi)2(41.2mg,40μmol,1.0当量)和DIPEA(50μL)在无水DMF(1mL)中的溶液。将其在40℃下搅拌3天，然后真空完全除去所有溶剂。得到黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一阶段。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝428.73(100,[M+H]4+),428.98(32,[M+H]4+),429.23(25,[M+H]4+),571.64(16,[M+H]3+),571.97(10,[M+H]3+),856.45(5,[M+H]2+),856.95(5,[M+H]2+),1711.89(2,[M+H]+),1712.89(2,[M+H]+),1733.87(2,[M+Na]+),1734.87(2,[M+Na]+)，C85H118F4N16O17的计算值：1710.88[M]+。
DOTAGA.NPyr.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(4-((S)-3-(双(2-((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)吡咯烷-1-基)-1-羧基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-
四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTA(tBu)3.NPyr.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.9mL TFA(TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5))并在RT下搅拌8小时。随即4次各加入10mL的MeOH，再次真空除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(21％ ACN等度的，tR＝23-24min)纯化粗产物。得到3.0mg(2.0μmol,6％)黄色固体。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝372.55(100,[M+H]4+),382.90(38,[M+ACN+H]4+),496.60(76,[M+H]3+),744.40(5,[M+H]2+)，C69H86F4N16O17的计算值：1486.63[M]+。
实施例4：DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2、DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2
下面描述标记前体DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2、DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2的合成。这两种化合物的第一合成步骤相同，并且代表性的合成示于方案17中。
方案17：PEG2.Glu.(FAPi)2的合成
Fmoc-PEG2.Glu(OBzl)2((1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十三烷-13-酰基)-L-谷氨酸二苄酯)
将Fmoc-N-酰氨基-dPEG2酸(450.0mg,1.1mmol,1.00当量)和DIPEA(182.0mg,240μL,1.4mmol,1.25当量)溶解在无水DMF(9.0mL)中，加入HBTU(470.3mg,1.2mmol,1.10当量)和HOBt(167.6mg,1.2mmol,1.10当量)。将无色溶液在氩气氛下于25℃搅拌24小时。一小时后，加入溶解在无水DMF(3.0mL)中的谷氨酸二苄酯(460.6mg,1.4mmol,1.25当量)和DIPEA(320.5mg,422μL,4.5mmol,2.20当量)。反应结束后，减压除去溶剂，并通过柱色谱(DCM:MeOH(100:2))纯化淡黄色油状物。得到为无色油状物的Fmoc-PEG2.Glu(OBzl)2(795.1mg,1.1mmol,99％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝709.4(100,[M+H]+),710.2(15,[M+H]+)，C41H44N2O9的计算值：708.30[M]+。
Fmoc-PEG2.Glu((1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十三烷-13-酰基)-L-谷氨酸)
将Fmoc-PEG2.Glu(OBzl)2(196.4mg,0.3mmol,1.00当量)溶解在无水四氢呋喃(THF)(2.0mL)中，加入活性炭上的钯(10wt％Pd,30.0mg,0.3mmol,1.00当量)。然后在氢气氛下搅拌24小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，残留物用THF洗涤，减压除去溶剂。得到为无色油状物的Fmoc-PEG2.Glu(122.2mg,231.3μmol,82％)，其无需进一步处理即可用于下一阶段。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝529.25(100,[M+H]+),530.15(12,[M+H]+)，C27H32N2O9的计算值：528.21[M]+。
Fmoc-PEG2.Glu.(FAPi)2(((11S)-19-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)-11-((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基甲酰基)-9,14-二氧代-3,6-二氧杂-10,15-二氮杂十九烷基)氨基甲酸(9H-
芴-9-基)甲酯)
将Fmoc-PEG2.Glu(32.0mg,60.0μmol,1.00当量)与HOBt(20.4mg,150.0μmol,2.50当量)和EDC*HCl(28.8mg,150.0μmol,2.50当量)一起溶解于无水DMF(1.0mL)中，并在室温于氩气氛下搅拌。1小时后，加入FAPi*TFA(65.4mg,120.0μmol,2.00当量)、DIPEA(23.3mg,30μL,180.0μmol,3.00当量)和无水DMF(0.5mL)的无色溶液。再过3小时后，再次加入HOBt(7.8mg,60.0μmol,1.00当量)和EDC*HCl(11.4mg,60.0μmol,1.00当量)。此后不久，再加入溶解在DIPEA(7.8mg,10μL,60.0μmol,1.00当量)和0.5mL无水DMF中的FAPi*TFA(16.5mg,30.0μmol,0.50当量)。第二天，再度加入半当量的HOBt(3.9mg,30.0μmol,0.50当量)和EDC*HCl(5.7mg,30.0μmol,0.5当量)，再过4小时后，结束反应。减压除去DMF，在通过柱色谱(CHCl3：MeOH(100：10))纯化后，得到为浅黄色固体的Fmoc-PEG2.Glu.(FAPi)2(79.1mg,58.4μmol,97％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝452.50(31,[M+H]3+),678.45(100,[M+H]2+),679.25(13,[M+H]2+),1355.85(9,[M+H]+)，C69H74F4N12O13的计算值：1354.54[M]+。
PEG2.Glu.(FAPi)2((2S)-2-(3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-N1,N5-双(4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)-戊二酰胺)
将Fmoc-PEG2.Glu.(FAPi)2(67.0mg,50.0μmol,1.00当量)溶解在1.0mL无水DMF中，并加入10％哌啶(0.1mL)。将浅黄色溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂。以定量收率获得PEG2.Glu.(FAPi)2，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝378.40(100,[M+H]3+),567.35(26,[M+H]2+),1133.35(3,[M+H]+)，C54H64F4N12O11的计算值：1132.48[M]+。
标记前体DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2的合成示于下面的方案18中。
方案18：DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2的合成
DOTA(tBu)3.PEG2.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将PEG2.Glu.(FAPi)2(13.4mg,20.0μmol,1.00当量)溶解在DMF(0.4mL)和1体积％的DIPEA(10.4mg,14μL,82.3μmol)中，然后加入同样地溶解在DMF(1.0mL)中的DOTA(tBu)3-NHS(22.7mg,20.0μmol,1.00当量)。将其在35℃下搅拌三天，然后减压除去DMF。将黄褐色油进一步转化而无需进一步处理。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝432.70(55,[M+H]4+),576.60(26,[M+H]3+),864.90(18,[M+Na]2+),1687.84(1,[M+H]+),1709.82(1,[M+Na]+)，C82H114F4N16O18的计算值：1686.84[M]+。
DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((S)-1,5-双((4-((4-((2-((S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTA(tBu)3.PEG2.Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.5mL三氟乙酸(TFA)。将棕色溶液在室温下搅拌5小时，减压除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(20min内22-23％ ACN，tR＝16-17min)纯化所得深棕色油，并得到为淡黄色固体的DOTA.PEG2.Glu.(FAPi)2(1.8mg,1.2μmol,6％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝380.60(66,[M+H]4+),507.30(100,[M+H]3+),760.30(12,[M+H]2+),1519.55(4,[M+H]+),1541.75(7,[M+Na]+)，C70H90F4N16O18的计算值：1518.66[M]+。
标记前体DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2的合成示于下面的方案19。
方案19：DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2的合成
DOTAGA(tBu)4.PEG2.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-((20S)-28-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)-20-((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-4,8,18,23-四氧代-3,12,15-三氧杂-9,19,24-三氮杂二十八烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTAGA(tBu)4(10.0mg,14.3μmol,1.00当量)与HBTU(10.8mg,28.6μmol,2.00当量)一起溶解在0.8mL无水MeCN中，加入NHS(3.3g,28.6μmol,2.00当量)，并在氩气氛下搅拌该无色溶液。6小时后，进一步加入另外的HBTU(5.4mg,14.3μmol,1.00当量)和NHS(1.6mg,14.3μmol,1.00当量)。
将PEG2.Glu.(FAPi)2(8.2mg,8.7μmol,1.00当量)溶解在0.4mL无水MeCN和1.0mL无水DMF中，加入1体积％的DIPEA(19mg,25μL,147.0μmol)，并将其加入到红色DOTAGA(tBu)4-NHS溶液(11.4mg,14.3μmol,1.65当量，于1.1mL MeCN中)中。将反应物在40℃下搅拌24小时，然后再加入另外的PEG2.Glu.(FAPi)2(8.2mg,8.7μmol,1.00当量)。再过24小时后，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，其无需进一步处理即可用于下一阶段。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝454.99(100,[M+H]4+),606.31(55,[M+H]3+),908.97(34,[M+H]2+),1815.93(4,[M+H]+),1837.91(2,[M+Na]+)，C89H126F4N16O20的计算值：1814.93[M]+。
DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-((20S)-28-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)-20-((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基甲酰基)-2,2-二甲基-4,8,18,23-四氧代-3,12,15-三氧杂-9,19,24-三氮杂二十八烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTAGA(tBu)4.PEG2.Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μLTIPS和1.5mL三氟乙酸(TFA)。将暗褐色溶液在室温下搅拌6小时，减压除去溶剂。得到棕色油，并通过半制备型RP-HPLC(22％ACN等度的，tR＝17-18min)纯化。得到为淡黄色固体的DOTAGA.PEG2.Glu.(FAPi)2(2.3mg,1.5μmol,10％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝398.70(93,[M+H]4+),531.30(100,[M+H]3+),796.20(8,[M+H]2+),1591.85(3,[M+H]+)，C73H94F4N16O20的计算值：1590.68[M]+。
实施例5：DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2、DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2
在下面的方案20中说明标记前体DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2和DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2的合成。这两种化合物的第一步合成步骤是相同的。
方案20：Glu.Glu.(FAPi)2的合成
Fmoc-Glu(OtBu).Glu(OBzl)2((S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰基)-L-谷氨酸二苄酯)
将Fmoc-Glu-OtBu(400.0mg,0.94mmol,1.00当量)溶解在无水DMF(2.0mL)中，加入DIPEA(151.9mg,200μL,1.2mmol,1.25当量)和HATU(393.2mg,1.0mmol,1.10当量)。随后，在氩气氛下在25℃下搅拌该溶液。一小时后，加入溶解在无水DMF(1.0mL)中的谷氨酸二苄酯(384.7mg,1.2mmol,1.25当量)和DIPEA(267.3mg,352μL,2.1mmol,2.20当量)。第二天，再次加入HATU(357.4mg,0.9mmol,1.00当量)和DIPEA(121.5mg,156μL,0.9mmol,1.00当量)。三天后，加入1.00当量HATU，一小时后，加入谷氨酸二苄酯(153.87mg,0.5mmol,0.50当量)和1.00当量DIPEA在0.5mL DMF中的溶液。在25℃下再进行一天后，减压除去溶剂，通过柱色谱(环己烷:乙酸乙酯(CH:EA，3:1))纯化该产物。得到为浅黄色固体的Fmoc-Glu(OtBu).Glu(OBzl)2(657.3mg,0.89mmol,95％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝679.20(27,[M-tBu+H]+),680.30(11,[M-tBu+H]+),735.50(100,[M+H]+),736.15(15,[M+H]+)，C43H46N2O9的计算值：734.32[M]+。
Fmoc-Glu(OtBu).Glu((S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰基)-L-谷氨酸)
将Fmoc-Glu(OtBu).Glu(OBzl)2(25.0mg,34.0μmol,1.00当量)溶解在1.0mL无水THF中，加入活性炭上的钯(10wt％Pd,7.25mg,78.0μmol,2.00当量)。将悬浮液在氢气氛下搅拌过夜，第二天通过硅藻土过滤。用THF洗涤残留物，然后减压除去THF。得到为无色固体的Fmoc-Glu(OtBu).Glu(17.8mg,32.1μmol,94％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝499.05(57,[M-tBu+H]+),500.15(11,[M-tBu+H]+),555.25(100,[M+H]+),556.15(21,[M+H]+)，C29H34N2O9的计算值：554.23[M]+。
Fmoc-Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N5-((2S)-1,5-双((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)-氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)-L-谷氨酸叔丁酯)
将Fmoc-Glu(OtBu).Glu(33.3mg,60.0μmol,1.00当量)与HOBt(20.4mg,15.0μmol,2.50当量)和EDC*HCl(28.8mg,15.0μmol,2.50当量)一起溶解在无水DMF(2.5mL)中，并在室温下于氩气氛下搅拌1小时。然后加入溶解在无水DMF(0.5mL)中的FAPi*TFA(65.4mg,12.0μmol,2.00当量)和DIPEA(23.3mg,31μL,18.0μmol,3.00当量)。第二天，加入另一当量的HOBt(7.8mg,60.0μmol,1.00当量)和EDC*HCl(11.4mg,60.0μmol,1.00当量)，半小时后，加入溶解在一当量DIPEA(7.8mg,10μL,60.0μmol,1.00当量)中的半当量的FAPi*TFA(16.5mg,30.0μmol,0.50当量)和0.5mL DMF。24小时后，再次加入HOBt(3.9mg,30.0μmol,0.50当量)和EDC*HCl(5.7mg,30.0μmol,0.50当量)，一小时后，加入另外的溶解在DMF(0.5mL)中的FAPi*TFA(16.5mg,30.0μmol,0.50当量)和DIPEA(3.9mg,5μL,30.0μmol,0.50当量)。第二天再次重复这一步骤一次。然后将浅黄色溶液再搅拌一天，然后减压除去溶剂。通过柱色谱(CHCl3:MeOH(100:10))得到为淡黄色固体的Fmoc-Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(86.7mg,62.8μmol,79％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝461.25(32,[M+H]3+),691.45(100,[M+H]2+),692.25(12,[M+H]2+),1381.95(12,[M+H]+)，C71H76F4N12O13的计算值：1380.56[M]+。
Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(N5-((2S)-1,5-双((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)-氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)-L-谷氨酸叔丁酯)
将Fmoc-Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(72.2mg,52.2μmol,1.00当量)溶解在无水DMF(1.0mL)中，加入10％哌啶(0.1mL)，并在室温下搅拌90min。随后，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一阶段。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝387.10(99,[M+H]3+),580.35(37,[M+H]2+),1159.30(4,[M+H]+)，C56H66F4N12O11的计算值：1158.49[M]+。
标记前体DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2的合成示于下面的方案21中。
方案21：DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2的合成
DOTA(tBu)3.Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((2S)-5-(((2S)-1,5-双((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-
1,4,7-三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTA(tBu)3-NHS(17.5mg,26.1μmol,1.00当量)溶解在1.0mL无水DMF中，并加入溶解在0.5mL DMF和1体积％的DIPEA(11.4mg,15μL,88.2μmol)中的Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(30.3mg,26.1μmol,1.00当量)。将浅黄色溶液在氩气氛下于40℃搅拌24小时，然后减压除去溶剂。
随后，将得到的淡黄色油状物溶解在0.5mL无水DMF中，并加入DIPEA(3.4mg,4μL,26.1μmol,1.00当量)。预置DOTA(17.5mg,26.1μmol,1.00当量)、HATU(14.9mg,39.2μmol,1.50当量)和DIPEA(6.7mg,9μL,52.2μmol,2.00当量)于0.5mL无水DMF中，搅拌1小时，然后加入。将淡黄色溶液在氩气氛下于30℃搅拌24小时，然后再加入HATU(1.50当量)和DIPEA(2.00当量)。在40℃下进行另外6小时后，再次加入一次HATU(1.50当量)和DIPEA(2.00当量)。第二天，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，其无需进一步处理就可被进一步转化。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝429.47(9,[M+H]4+),571.96(10,[M+H]3+),857.43(3,[M+H]2+)，C84H116F4N16O18的计算值：1712.94[M]+。
DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(2-(((1S)-4-(((2S)-1,5-双((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-羧基-4-氧代丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTA(tBu)3.Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.5mL三氟乙酸(TFA)。将淡黄色溶液在室温下搅拌5小时，减压除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(20min内22-23％ ACN，tR＝13-14min)纯化粗产物，得到为淡黄色固体的DOTA.Glu.Glu.(FAPi)2(6.6mg,4.4μmol,17％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝373.05(84,[M+H]4+),497.15(100,[M+H]3+),745.70(5,[M+H]2+),1511.35(1,[M+Na]+)，C68H84F4N16O18的计算值：1488.61[M]+。
标记前体DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2的合成示在下面的方案22中。
方案22：DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2的合成
DOTAGA(tBu)4.Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-((10S,15S)-10-(叔丁氧基羰基)-23-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)-15-((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)-氨基甲酰基)-2,2-二甲基-4,8,13,18-四氧代-3-氧杂-9,14,19-三氮杂二十三烷-5-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7三基)三乙酸叔丁酯)
将DOTAGA(tBu)4(22.4mg,32.6μmol,1.00当量)与HBTU(24.7mg,65.3μmol,2.00当量)一起溶解在无水MeCN(1.0mL)中，加入NHS(7.5mg,65.3μmol,2.00当量)。将无色溶液在氩气氛下搅拌4小时，加入溶解在DMF(0.2mL)中的HBTU(12.4mg,32.6μmol,1.00当量)和NHS(3.8mg,32.6μmol,1.00当量)。随后，加入溶解在DMF(1.0mL)和1体积％的DIPEA(19mg,25μL,147.0μmol)中的Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2(30.3mg,26.1μmol,1.00当量)。将无色溶液在室温下搅拌过夜，第二天，减压除去溶剂。得到淡黄色油状物，并将其在不经处理的情况下进一步转化。
HPLC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝461.49(52,[M+H]4+),614.99(100,[M+H]3+),921.97(56,[M+H]2+),1841.94(35,[M+H]+),1863.93(6,[M+Na]+)，C91H128F4N16O20的计算值：1840.94[M]+。
DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2(2,2',2”-(10-(4-(((1S)-4-(((2S)-1,5-双((4-((4-((2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)喹啉-6-基)氧基)丁基)氨基)-1,5-二氧戊烷-2-基)氨基)-1-羧基-4-氧代丁基)-氨基)-1-羧基-4-氧代丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸)
向DOTAGA(tBu)4.Glu(OtBu).Glu.(FAPi)2中加入50μL水、50μL TIPS和1.5mL三氟乙酸(TFA)。将淡黄色溶液在室温下搅拌6小时，减压除去溶剂。通过半制备型RP-HPLC(22％ACN等度的，tR＝14-15min)纯化粗产物，得到为淡黄色固体的DOTAGA.Glu.Glu.(FAPi)2(2.0mg,1.3μmol,5％)。
LC-MS(ESI-阳性)：m/z(％)＝391.10(78,[M+H]4+),401.15(19,[M+ACN+H]4+),521.30(100,[M+H]3+),781.75(6,[M+H]2+),1561,65(3,[M+H]+)，C71H88F4N16O20的计算值：1560.63[M]+。
实施例6：
无间隔基单元(S1、S2、S3)的本发明的化合物的实例如下所示。
方案23：AAZTA5.Glu.(FAPi)2
方案24：MAG3.Glu.(FAPi)2
方案25：MAS3.Glu.(FAPi)2
方案26：N4.Glu.(FAPi)2
方案27：DATA5m.NPyr.(FAPi)2
方案28：AAZTA5.NPyr.(FAPi)2
方案29：MAG3.NPyr.(FAPi)2
方案30：MAS3.NPyr.(FAPi)2
方案31：N4.NPyr.(FAPi)2
方案32：DOTA.Asp.(FAPi)2
方案33：DOTAGA.Asp.(FAPi)2
方案34：DATA5m.Asp.(FAPi)2
方案35：AAZTA5.Asp.(FAPi)2
方案36：MAG3.Asp.(FAPi)2
方案37：MAS3.Asp.(FAPi)2
方案38：N4.Asp.(FAPi)2
方案39：DOTA.5AIPA.(FAPi)2
方案40：DOTA.SA.5AIPA.(FAPi)2
方案41：DOTA.5AIPA.(FAPi)2
方案42：DATA5m.Lys.(KuE)2
方案43：DOTA.Lys.(KuE)2
方案44：DOTAGA.Lys.(KuE)2
方案45：DOTA.5AIPA.(KuE)2
方案46：DOTA.5AIPA.(KuE)(FAPi)
方案47：DOTA.5AIPA.(KuE).(Zol)
方案48：DOTA.5AIPA.(Zol)(FAPi)
实施例7：
具有间隔基单元(S3)的本发明的化合物的实例如下所示。
方案49：DATA5m.Glu.Glu.(FAPi)2
方案50：AAZTA5.Glu.Glu.(FAPi)2
方案51：DOTA.Glu.NPyr.(FAPi)2
方案52：DOTAGA.Glu.NPyr.(FAPi)2
方案53：DATA5m.Glu.NPyr.(FAPi)2
方案54：AAZTA5.Glu.NPyr.(FAPi)2
方案55：DOTA.SA.Glu.Glu.(FAPi)2
方案56：DOTAGA.SA.Glu.Glu.(FAPi)2
方案57：DATA5m.SA.Glu.Glu.(FAPi)2
方案58：AAZTA5.SA.Glu.Glu.(FAPi)2
方案59：DATA5m.PEG2.Glu.(FAPi)2
/>
方案60：AAZTA5.PEG2.Glu.(FAPi)2
方案61：MAG3.PEG2.Glu.(FAPi)2
方案62：MAS3.PEG2.Glu.(FAPi)2
方案63：N4.PEG2.Glu.(FAPi)2
方案64：DOTA.PEG3.Glu.(FAPi)2
方案65：DOTAGA.PEG3.Glu.(FAPi)2
方案66：DOTA.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案67：DOTAGA.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案68：DATA5m.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案69：AAZTA5.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案70：MAG3.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案71：MAS3.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案72：N4.PEG4.Glu.(FAPi)2
方案73：DOTA.PEG2.NPyr.(FAPi)2
方案74：DOTAGA.PEG2.NPyr.(FAPi)2
方案75：DATA5m.PEG2.NPyr.(FAPi)2
/>
方案76：AAZTA5.PEG2.NPyr.(FAPi)2
方案77：MAG3.PEG2.NPyr.(FAPi)2
方案78：MAS3.PEG2.NPyr.(FAPi)2
/>
方案79：N4.PEG2.NPyr.(FAPi)2
方案80：DOTA.PEG3.NPyr.(FAPi)2
方案81：DOTAGA.PEG3.NPyr.(FAPi)2
方案82：DOTA.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案83：DOTAGA.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案84：DATA5m.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案85：AAZTA5.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案86：MAG3.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案87：MAS3.PEG4.NPyr.(FAPi)2
方案88：N4.PEG4.NPyr.(FAPi)2
实施例8：
具有两个间隔基单元(S1+S2)的本发明的化合物的实例如下所示。
方案89：DOTA.Glu.(Glu.FAPi)2
方案90：DOTAGA.Glu.(Glu.FAPi)2
方案91：DATA5m.Glu.(Glu.FAPi)2
方案92：AAZTA5.Glu.(Glu.FAPi)2
方案93：DOTA.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案94：DOTAGA.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案95：DATA5m.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案96：AAZTA5.Glu.(NPyr.FAPi)2
/>
方案97：DOTA.Glu.(SA.FAPi)2
方案98：DOTAGA.Glu.(SA.FAPi)2
方案99：DATA5m.Glu.(SA.FAPi)2
方案100：AAZTA5.Glu.(SA.FAPi)2
方案101：DOTA.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案102：DOTAGA.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案103：DATA5m.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案104：AAZTA5.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案105：DOTA.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案106：DOTAGA.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案107：DATA5m.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案108：AAZTA5.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案109：DOTA.NPyr.(SA.FAPi)2
方案110：DOTAGA.NPyr.(SA.FAPi)2
方案111：DATA5m.NPyr.(SA.FAPi)2
方案112：AAZTA5.NPyr.(SA.FAPi)2
方案113：DOTA.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案114：DOTAGA.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案115：DATA5m.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案116：AAZTA5.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案117：DOTA.Glu.(PEG3.FAPi)2
方案118：DOTAGA.Glu.(PEG3.FAPi)2
方案119：DATA5m.Glu.(PEG3.FAPi)2
方案120：AAZTA5.Glu.(PEG3.FAPi)2
方案121：DOTA.Glu.(PEG4.FAPi)2
方案122：DOTAGA.Glu.(PEG4.FAPi)2
方案123：DATA5m.Glu.(PEG4.FAPi)2
方案124：AAZTA5.Glu.(PEG4.FAPi)2
方案125：DOTA.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案126：DOTAGA.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案127：DATA5m.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案128：AAZTA5.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案129：DOTA.NPyr.(PEG3.FAPi)2
方案130：DOTAGA.NPyr.(PEG3.FAPi)2
方案131：DATA5m.NPyr.(PEG3.FAPi)2
方案132：AAZTA5.NPyr.(PEG3.FAPi)2
方案133：DOTA.NPyr.(PEG4.FAPi)2
方案134：DOTAGA.NPyr.(PEG4.FAPi)2
方案135：DATA5m.NPyr.(PEG4.FAPi)2
方案136：AAZTA5.NPyr.(PEG4.FAPi)2
方案137：DOTA.TAEA.(SA.FAPi)2
方案138：DOTAGA.TAEA.(SA.FAPi)2
方案139：DATA5m.TAEA.(SA.FAPi)2
方案140：DOTA.TAEA.(SA.KuE)2
方案141：DOTAGA.TAEA.(SA.KuE)2
方案142：DATA5m.TAEA.(SA.KEuE)2
实施例9：
具有三个间隔基单元(S1+S2+S3)的本发明的化合物的实例如下所示。
方案143：DOTA.PEG2.Glu.(Glu.FAPi)2
方案144：DOTAGA.PEG2.Glu.(Glu.FAPi)2
/>
方案145：DOTA.PEG3.Glu.(Glu.FAPi)2
方案146：DOTAGA.PEG3.Glu.(Glu.FAPi)2
方案147：DOTA.PEG4.Glu.(Glu.FAPi)2
方案148：DOTAGA.PEG4.Glu.(Glu.FAPi)2
/>
方案149：DOTA.PEG2.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案150：DOTAGA.PEG2.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案151：DOTA.PEG3.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案152：DOTAGA.PEG3.Glu.(NPyr.FAPi)2
/>
方案153：DOTA.PEG4.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案154：DOTAGA.PEG4.Glu.(NPyr.FAPi)2
方案155：DOTA.PEG2.Glu.(SA.FAPi)2
方案156：DOTAGA.PEG2.Glu.(SA.FAPi)2
方案157：DATA5m.PEG2.Glu.(SA.FAPi)2
方案158：AAZTA5.PEG2.Glu.(SA.FAPi)2
方案159：DOTA.PEG2.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案160：DOTAGA.PEG2.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案161：DATA5m.PEG2.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案162：AAZTA5.PEG2.Glu.(PEG2.FAPi)2
方案163：DOTA.Glu.Glu.(Glu.FAPi)2
方案164：DOTAGA.Glu.Glu.(Glu.FAPi)2
方案165：DOTA.PEG2.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案166：DOTAGA.PEG2.NPyr.(Glu.FAPi)2
方案167：DOTA.PEG2.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案168：DOTAGA.PEG2.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案169：DATA5m.PEG2.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案170：AAZTA5.PEG2.NPyr.(PEG2.FAPi)2
方案171：DOTA.PEG2.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案172：DOTAGA.PEG2.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案173：DATA5m.PEG2.NPyr.(NPyr.FAPi)2
方案174：AAZTA5.PEG2.NPyr.(NPyr.FAPi)2 。
序列表
<110> 原子治疗公司
<120> 缀合有三接头的二聚体标记前体和由其衍生的放射性示踪剂
<130> 21/008 AOC
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<400> 1
Phe Cys Phe Phe Lys Thr Cys Tyr
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<400> 2
Phe Cys Tyr Phe Lys Thr Cys Tyr
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<223> 3 = 吡啶丙氨酸
<400> 3
Phe Cys Xaa Phe Lys Thr Cys Tyr
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<400> 4
Phe Cys Phe Trp Lys Thr Cys Thr
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<400> 5
Phe Cys Tyr Trp Lys Thr Cys Thr
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<400> 6
Phe Cys Tyr Trp Lys Thr Cys Thr
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<220>
<221> 二硫化物
<222> (2)..(7)
<223> 3 = L-1-萘丙氨酸
<400> 7
Phe Cys Xaa Trp Lys Thr Cys Thr
1 5
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 8
Thr Phe Phe Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Lys Arg Asn Asn Phe Lys Thr
1 5 10 15
Glu Glu Tyr
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 卤极杆菌（Polaribacter haliotis）
<400> 9
Val Asn Thr Ala Asn Ser Thr
1 5
Claims (13)
1.一种用于核医学诊断和治疗诊断的二聚体标记前体，其具有以下结构
其中TV1是第一靶向载体，TV2是第二靶向载体，MG是用于络合或共价结合放射性同位素的螯合剂或接头，S1是第一间隔基，S2是第二间隔基，S3是第三间隔基，以及TL是三接头；
-TV1和TV2独立地选自结构[1]至[43]之一：
其中
-结构[1]至[8]和[43]表示肽；
-X＝H或F；
-Y＝H,CH3,CH(CH3)2,C(CH3)3或(CH2)nCH3，其中n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
-所述三接头TL选自结构[52]至[116]之一：
2.如权利要求1所述的标记前体，其特征在于，MG是选自包含以下各项的组的螯合剂：H4pypa、EDTA(乙二胺四乙酸)、EDTMP(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)及其衍生物、NOTA(壬-1,4,7-三胺三乙酸)及其衍生物，诸如NODAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸)、TRAP(三氮杂环壬烷次膦酸)、NOPO(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次膦酸]-7-[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸])、DOTA(十二-1,4,7,10-四胺四乙酸)、DOTAGA(2-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10)-戊二酸)和其它DOTA衍生物、TRITA(十三烷-1,4,7,10-四胺四乙酸)、TETA(十四烷-1,4,8,11-四胺四乙酸)及其衍生物、PEPA(十五烷-1,4,7,10,13-五胺五乙酸)、HEHA(十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺六乙酸)及其衍生物、HBED(N,N'-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)及其衍生物，诸如HBED-CC(N,N'-双[2-羟基-5-羧基乙基]苄基)乙二胺-N,N'-二乙酸)、DEDPA及其衍生物，诸如H2dedpa(1,2-[[6-(羧基)吡啶-2-基]-甲胺]乙烷)和H4octapa(1,2-[[6-(羧基)吡啶-2-基]甲胺]乙烷-N,N'-二乙酸)、DFO(去铁胺)及其衍生物、三羟基吡啶酮(THP)及其衍生物，诸如H3THP-Ac和H3THP-mal(YM103)、TEAP(四氮杂环癸烷次膦酸)及其衍生物、AAZTA(6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂环庚烷-N,N,N',N'-四乙酸)及其衍生物，诸如AAZTA5(5-[(6-氨基)-1,4-二氮杂环庚烷]戊酸-N,N,N',N'-四乙酸)、DATA5m(5-[[6-(N-甲基)氨基]-1,4-二乙酸-1,4-二氮杂环庚烷]戊酸-N,N',N'-三乙酸)；Sarcophagine SAR(1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺)及其衍生物，诸如(NH2)2SAR(1,8-二氨基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷)、N4(3-[(2'-氨基乙基)氨基]-2-[(2"-氨基乙基)氨基甲基]丙酸)和其它N4衍生物，PnAO(6-(4-异硫氰基苄基)-3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮杂十一烷-2,10-二酮二肟)及衍生物，诸如BMS181321(3,3'-(1,4-丁烷二基二氨基)-双(3-甲基-2-丁酮)二肟)、MAG2(巯基乙酰基甘氨酰基甘氨酸)及其衍生物、MAG3(巯基乙酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸)及其衍生物，诸如N3S-己二酸、MAS3(巯基乙酰基丝氨酰基丝氨酰基丝氨酸)及其衍生物、MAMA(N-(2-巯基乙基)-2-[(2-巯基乙基)氨基]乙酰胺)及其衍生物、EC(亚乙基二半胱氨酸)及其衍生物、dmsa(二巯基琥珀酸)及其衍生物、DADT(二氨基二硫醇)、DADS(二氨基二硫化物)、N2S2-螯合剂及其衍生物、氨基硫醇及其衍生物；前述螯合剂的盐；烟酰胺肼(HYNIC)和烟酰胺肼衍生物；
3.如权利要求2所述的标记前体，其特征在于，MG是DOTA(十二-1,4,7,10-四胺四乙酸)、DATA5m(1,4-双(羧甲基)-6-[甲基-羧甲基氨基]-6-戊酸-1,4-二氮杂环庚烷)或AAZTA(1,4-双(羧甲基)-6-[双(羧甲基)氨基]-6-戊酸-1,4-二氮杂环庚烷)。
4.如权利要求1所述的标记前体，其特征在于，MG选自
5.如权利要求1至4中一项或多项所述的标记前体，其特征在于，所述间隔基S1、S2、S3独立地具有选自以下的结构：
且/>
其中A、B、C独立地选自包括以下各项的组：酰胺残基、羧酰胺残基、次膦酸盐残基、烷基残基、三唑残基、硫脲残基、亚乙基残基、马来酰亚胺残基、氨基酸残基、 其中s＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及
p、q和r独立地选自量值{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}。
6.如权利要求1至4中一项或多项所述的标记前体，其特征在于，所述间隔基S1、S2、S3独立地具有结构：
7.如权利要求1至4中一项或多项所述的标记前体，其特征在于，所述间隔基S1、S2、S3独立地选自具有以下结构的肽基、二肽基或三肽基：
8.如权利要求7所述的标记前体，其特征在于，R1、R2、R3独立地选自包括以下各项的组：-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2-Phe、-CH2-Phe-OH、-CH2SH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2OH、-(CH)(OH)(CH3)、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NH(C＝NH)NH2、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-CH2(C＝O)NH2、-(CH2)2(C＝O)NH2、
9.如权利要求1至8中一项或多项所述的标记前体，其特征在于，TV1与TV2相同(TV1＝TV2)。
10.如权利要求1至8中一项或多项所述的标记前体，其特征在于，TV1与TV2彼此不同(TV1≠TV2)。
11.如权利要求10所述的标记前体，其特征在于，TV1具有结构[9]至[12]之一，且TV2具有结构[13]或[14]之一。
12.如权利要求10所述的标记前体，其特征在于，TV1具有结构[9]至[12]之一，且TV2具有结构[40]或[41]之一。
13.一种用于核医学诊断和治疗诊断的放射性示踪剂，其由权利要求1至12中任一项所述的标记前体和放射性同位素组成，所述放射性同位素选自包括以下各项的组：44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、140Pr、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Ac、232Th、18F、131I或211At。
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