JPH01113349A - ８−ヒドロキシキノリン単位からなる多座キレート化剤 - Google Patents

８−ヒドロキシキノリン単位からなる多座キレート化剤

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JPH01113349A
JPH01113349A JP63239550A JP23955088A JPH01113349A JP H01113349 A JPH01113349 A JP H01113349A JP 63239550 A JP63239550 A JP 63239550A JP 23955088 A JP23955088 A JP 23955088A JP H01113349 A JPH01113349 A JP H01113349A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般に、配位子と呼ばれる化合物に関する。
本発明の化合物は、金属と非常に安定に結合する。さら
に詳しくは、本発明は、金属と充分な安定性をもって結
合するため、得られた配位子−金属錯体が生体中で完全
なままで残留し得る配位子に関する。かくのごとき錯体
には種々の用途があるが、本発明にとりわけ関連性があ
るのは、金属原子か放射線放出または放射線吸収同泣体
である場合に放射線医薬として応用するのに使用するこ
とである。一実施態様として、本発明は、フェニル環を
有する特異的な基質反応性基により抗体や他のタンパク
質なとの基質に金属を結合させることのできる二官能性
配位子分子に関する。該フェニル環は、メタまたはパラ
位において１反応性残基により置換されている。抗体−
金属イオン結合体は、インビボ診断画像（ｉｍａｇｉｎ
ｇ）法および治療法に用いるべく製造することができ、
その際、金属イオンは細胞毒性放射線を放出する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）配位
子−金属錯体の安定性には多（の因子が影ワを与えるが
、この中には金属そのものに内在する特性および配位子
分子の分子構造に関連する特性の両特性が含まれる。金
属原子の性質は金属の種類により広く変化し得るもので
あるが、錯体の安定性を高めようとして前辺て工夫した
操作には一般に影！Ｅを受けることはなく、その結果、
当該技術分野において上記錯体の安定性を最大にするｙ
カは配位子の構造に絞られてくることになる。
当該技術で知られ本発明に関連する配位子分子は、一般
に比較的低い分子ｆｆ１（１００〜２０００クルトン）
の有機分子であり、天然に存在する化合物または一定の
目的に適合させた合成物質のいずれてあってもよい。
有用な合成配位子を製造するための一定の設計基準が技
術分野でよく知られている。配位子と金属との間に形成
される化学結合の性質は、配位子分子上に存在する電子
ベアの供与として、または分子軌道法的に言えば、配位
子上の充填軌道を金属原子上の空の軌道と組み合わせる
ことにより形成された分子軌道として考えることができ
る。従って、配位子分子中の原子のうち金属原子と化学
結合を形成させるのに直接関与するこれらの分子は供与
原子と呼ばれ、一般に周期表の第Ｖ属および第■属元素
からなり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子お
よびヒ素原子が最も普通に用いられる。
合成配位子分子を設計する上で重要な基準は、同一分子
内に２個の供与原子を含有する配位子で形成した金属錯
体の安定性の方が、それぞれ単一の供与原子のみを含有
する別々の配位子分子で形成された対応する錯体に比べ
て、両方の場合て金属および供与原子が同一であるにも
かかわらず、大きいという事実に基づいている。設計の
第二の重要な基準は、配位子分子の立体化学上の問題と
して、配位子分子の枠組に重大な立体的ひずみを生じさ
せることなく両方の供与原子が金属原子に結合すること
ができなければならないという制限に基づくものである
。
単一の金属原子に結合することのできる２個またはそれ
以上の供与原子を有する配位子分子はキレート化剤と呼
ばれ、対応する金属錯体はキレートと呼ばれる。間−の
配位子分子中に２個またはそれ以上の供与原子が存在す
ることにより安定性が高められることの背後にある熱力
学的現象はキレート効化と呼ばれる［詳しくはフットン
（Ｆ、人、Ｃｏｔｔｏｎ）およびウイルキンスン（Ｇ、
　Ｙｉｌｋｉｎｓｏｎ）の「アドバンスト・インオーガ
ニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄｌｎｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、第４版、７１〜７３
頁、１９８０年出版２参照のこと］。一定のキレート化
剤中に存在する供与原子故はそのキレート化剤の十Ｈ（
ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）と呼ばれ、２ｇＡの供与部位を有
する配位子は２速記位子、３個の供与部位を有する配位
子は３室間位子などと呼ばれる。
キレート効化を説明するために上記例では２速記位子の
場合について説明したが、同効化は、キレート化剤の国
数が特定の金１原子により得られうる最大の配位子数に
合致する時点まで、−層高い室数の配位子にもあて：ま
まるものである。
金属原子の最大配位子数はその原子固イ１の性質であり
、その原子の有する空の軌道数、従ってその原子か形成
することのてきる化学結合の数に関連する。一定の酸化
状態にある一定の金属原子については、最大の配位数は
ほぼ一様であり、規定として配位子の性質を変化させる
ことにより変えることはできない。配位子中の原子を供
与して結合を生成させるために、利用できるすべての空
の軌道を用いたときは、金属原子は配位的に飽和された
と言われる。従って、一般に金属錯体の最大の安定性を
得ることは、金ヱ原子を配位的に飽和させるに充分な配
位子数を有する多座配位キレート化剤を用いて錯体を形
成させたときに達成することができる。それゆえ本発明
の目的は、放射線医薬的に有用な金属の配位的に飽和さ
れた錯体を得ることのできる多座キレート化剤を提供す
ることにある。
本発明に特に関連する第一および第二遷移系列のほとん
どの金属ならびに第ｍｂ属の金属の配位的飽和は、一般
に配位子数６で達成される。従って、これらの金属と最
大に安定な錯体を形成し得るキレート化剤を設計しよう
とする技術分野における試みは、６個の供与原子を有す
る配位子を開発することに向けられてきた。技術の分野
において、生物学的に重要な金属イオン（ＩＩＩ）と非
常に安定な錯体を形成する６座キレート化剤を開発する
ことにとりわけ関心が向けられてきた。現在知られてい
るほとんどの安定なイオン（Ｉ［Ｉ）錯体は、微生物が
外界からイオンを摂取する機構の一部として種々の微生
物により産生され天然に存在するキレート化剤により生
成されたものである。それゆえ、上記努力はしばしば生
物模倣的アプローチを含んでいた。かかるキレート化剤
はシデロホアと呼ばれ、技術分野で知られたすべての金
属錯体のうちで最も安定なものはエンテロバクチン（ｅ
ｎｔｅｒｏｂａｃｔｉｎ）と称されるシデロホア（ｓ　
１ｄｅｒｏｐｈｏｒｅ）の鉄（ＩＩＩ）錯体であり、下
記構造を有する。
鉄−エンテロバクチン錯体の生成定数は、ハリス（Ｉｌ
ａｒｒｉｓ）らのＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｎ、Ｓｏｃ、、
　　１０　Ｌ＠、６０９７（１９７９）による報告によ
れば１０５２である。エンテロバクチンの鉄への結合は
、３つのカテコール残基上に存在する６個のフェノール
性酸素原子を通じて行われる。それゆえ、このキレート
化剤の全体の構造は３つの同一の２速結合単位からなり
、各単位は下記構造を有する。
この分子の残りの部分は枠組として機能し、３つのすべ
ての単位が立体化学的に１個の鉄中心と結合することが
できるように３つの２座カテコール残基を配置させる。
第二の強力なシデロホアは臨床的に鉄の分泌を引き起こ
し、テスフェリオキサミン（ｄｅｓｒｅｒｒｉｏｘａｍ
ｉｎｅ）Ｂと呼ばれる。これは下記構造を有する。
ＣＨｓＣ−Ｎ（ＣＨｔ）ｓＮＨｃ（０）（Ｃ１ｌｔ）ｔ
Ｃ−Ｎ（ＣＩｌｔ）ｓＮＨＣ（０）（ＣＨｔ）ｓ−Ｂ　
：　　　　　　　　　Ｉｔ　１ ００ＨＯ０Ｈ Ｃ−Ｎ（ＣＩ（ｓ）ｓＮＩｔ ０Ｈ このキレート化剤の鉄への結合は、３つのヒドロキサメ
ート２座結合単位上に存在する６＠の一連の酸素原子を
通じて行われる。各結合単位は下記の構造を有する。
エンテロバクチンの場合と同じく分子の残りの部分は枠
組として動き、３つのすべての２座ヒドロキサメート残
基を同じ鉄原子に結合させるに充分な立体的フレキシビ
リティ−を有する。
上記シデロホア構造を模倣する技術分野における試みは
、天然のカテコレートおよびヒドロキサメート残基を６
庄キレート化剤を生成するの：こ適当なように配置させ
るための合成枠組を用いた化合物を製造することに向け
られてきた。
ハリスらは、合成６座キレ一ト化剤化合物である１、３
．５−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−）リス（２，３−ジヒドロキシ
ベンゾイル）トリアモメチルベンゼン（ＭＥＣＡＭ）を
開示しており、該化合物において３つのカテフール残基
はベンセン骨格に連結されている。
ジエイン（ｊａｉｎ）らのＪ　、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓ　ｏｃ、　、　３９さ、７２４（１９６７）お
よび同９０巻、５１９（１９６８）には、銅や亜鉛など
の金属のための、Ａ４座キレート化剤として三叉状のテ
トラアミンであるトリス（２−アミノエチル）アミン（
ＴＲＥＮ）を使用することが開示されている。
ロジャーズ（Ｒｏｄｇｅｒｓ）らのＩ　ｎｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　、　２６さ、１６２２（１９８７）およびそ
の中に引用された文献には、エンテロバクチンの６座ト
リ力テフ一ル類似体を多数合成することが開示されてお
り、その中にはＴＲＥＮを骨格として利用したものも含
まれる。該化合物は、鉄と非常に安定な錯体を形成する
。
ワイトル（紮’ｅｉｔｌ）らの米国特許第４．１８１．
６５４号、第４．３０９．３０５号および第４．５４３
．２１３号各明細書には、４つの２，３−ジヒドロキシ
安息香酸アミド（カテコール）残基がおよそ環状または
直線状に配列されたアザアルカン枠組からなる化合物が
開示されている。上記ジヒドロキシベンゾイル基は、ニ
トロ基、スルホネート基または薬理学的に許容し得るス
ルホネート塩で任意に置換されていてよい。
この化合物は、８座錯体を生成することによりアクチニ
ド（■）イオンを隔離するのに特に有用であることか開
示されている。ワイトルらの米国特許第４．４４２．３
０５号明細書は、アサアルカン枠組により連結された２
つの２．３−ジヒドロキシベンゾイル基からなる低国数
ポリベンズアミド化合物に関するものである。かかる４
座化合物もまたインビボおよびインビトロの両方の手順
においてアクチニド（ＩＶ）イオンを隔離するのに有用
であると言及されている。
本発明に関連があるのは、電子供与体として酸素以外の
原子を！１１用したキレート化剤に関する技術である。
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレン
トリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）などのポリアミノポリカ
ルボキシレート牛レート化剤は技術分野でよく知られて
おり、広い範囲の金属と安定な錯体を形成する。その有
用性の多くは、それらが酸素供与体および窒素供与体の
両方を組み合わせることができるという事実に由来する
。
２官能性のＤＴＰＡおよびＥＤＴＡ類似体の合成はよく
知られている。サンドバーブ（Ｓｕｎｄｂｅｒｇ）らの
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　１７＠、１３０４（１９７
４）には、２官能性ＥＤＴＡ誘導体の合成か開示されて
おり、該ａ　’Ｑ　体は、パラアミノフェニルタンパク
質反応性置換基のような独特のタンパク質基質反応性官
能基がポリアミン骨格のメチレン炭素に何首しているこ
とを特徴としている。
さらに本発明に関連する開示として、寸キシンとしても
知られる８−ヒドロキシキノリンが挙げられ、２速結合
単位は酸素供与原子と窒素供与原子の両者を含んでいる
。このものは、金属原子Ｍと結合したときに下記式で示
される構造を有する。
技術分野でよく知られているように、８−ヒドロキシキ
ノリンは広い範囲の金属と錯体を形成し、溶液から種々
の金属イオンを抽出するのに用いることでも知られてい
る。プループマン（１’　ｌｕｅｄｄｅｍａｎｎ）の米
国特許第４．４２１．６５４号およびシャー　（Ｓｃｈ
ｅｒ）の米国特許第４．５００．４９４号各明細書には
、種々の置換オキシンが開示されている。８−ヒドロキ
シキノリンは、第ｍｂ属金属と錯体を形成するのにとり
わけ有用であることが知られている。重い第ｍｂ属元素
、とりわけガンマ線放射同位元素であるガリウム−６７
、インジウム−１１１およびタリウム−２０１および陽
電子放射金属であるガリウム−６８は核医学において広
い用途が見いだされているので、後者の文献は本発明に
とりわけ関連がある。マツカフイー、　（ＭｃＡｆｅｅ
）らのＪ　、　Ｎｕｃｌ。
Ｍｅｄ、、１７＠、４８０（１９７６）には、インジウ
ム−１１１およびテクネチウム−９９＋ａの８−ヒドロ
キシキノリン錯体で血球を標識することか開示されてい
る。モーレイン（Ｍｏｅｒｌｅｉｎ）らのＩ　ｎｔ。
Ｊ　、　Ｎ　ｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂ　ｉｏｌ、　＋　
８巻、２７７（１９８１）には、エンテロバクチンの種
々の直線状および分枝鎖状２．３−ジヒドロキシヘンシ
イルアミド類似体、およびそれらをガリウムおよびイン
ジウムとともに放射性医薬として用いることが開示され
ている。該文献はまた、インジウム−１１１標識８−ヒ
ドロキシキノリンを用いることも開示している。ロバー
グ（Ｌｏｂｅｒｇ）らの米国特許第４．０１７．５９６
号明１’ｔ［］１には、コバルト−５７、ガリウム−６
７、ガリウム−６８、テクネチウム−９９ｍ、インジウ
ム−１１１およびインジウム−１１３ｍの８−ヒドロキ
シキノリンとのキレートを放射性医美外部画像化剤（ｅ
ｘｔｅｒｎａｌ　ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）とし
て用いることが開示されている。ゲーデマンズ（Ｇｏｅ
ｄｅｍａｒ＋ｓ）らのヨーロッパ特許出願第８３．１２
９号明細書には、８−ヒドロキシキノリンを含む２官能
性キレート化剤により放射性核種で標識した抗体および
抗体断片が開示されている。該文献のキレート化剤は、
３つの８−ヒドロキシキノリン配位子が各金属原子に結
合した形で錯体を形成する。
トリス（８−ヒドロキシキノリン）錯体は上記応用に用
いるに満足できるものであるが、インビボで放射性医薬
として使用するにはその有用性に限界がある。というの
は、２匣８−ヒドロキシキノリン配位子は、たとえばガ
リウムに対してわずかにｔｏ１′’の生成定数を有する
に過ぎないが、−方、血清タンパク質のトランスフェリ
ンの生成定数は１０”’であるからである。その結果、
−旦血流の中に入ると上記錯体は分解して放射性金属を
トランスフェリンに放出する傾向かあるため、血液の放
射能のバックグラウンドレベルが望ましくないほど高く
永続性のあるものとなる。
ハタ（Ｈａｔａ）らのＢ　ｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ　
ｏｅ、　Ｊ　ａｐａｎ、　４５巻、４７７（１９７２）
には、８−ヒドロキ／キノリン−２−カルボアルデヒド
のアゾメチルおよびアゾメチン誘導体が開示されている
。そのうちの一つの誘導体は、エチレンジアミン骨格に
結合した二つの８−ヒドロキシキノリンキレート化残基
からなるＮ、Ｎ’−ビス（８−ヒドロキン−２−キノリ
ルメチル）エチレンジアミンである。該文献は、４座キ
レート化剤の方が高い塩基性を有する結果として、オキ
シンよりも安定に金ＦＡ錯体を形成することを示唆して
いる。
本発明に関連するものは、診断および治療目的のために
タンパク質／金属イオン結合体を使用することを示す開
示である。ガンソウ（Ｇａｎｓｏｗ）らの米国特許第４
．４５４．１０［）号明細書には、モノクローナル抗体
／金属イオン結合体をインビボおよびインビトロの放射
性画像診断法に使用することか開示されている。ゴール
デンバーグ（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ）らのＮ、　Ｅｎｇ
、　Ｊ、Ｍｅｄ、、　２９８巻、１３８４〜８８（１９
７８）には診断的画像実験法が開示されており、そこで
は知られた腫瘍関連抗原である癌胎児抗原（ＣＥＡ）に
対する抗体をＩ１１ヨウ素で標識し癌患者に注入してい
る。４８時間後、ガンマ線シンチレーションカメラで患
者をスキャニングし、ガンマ線放射パターンにより腫瘍
部位の位置決めをしている。
他の研究者らは、生体内のＩ１重唱堆積物（ｄｅｐｏｓ
ｉｔＳ）に細５包毒性の放射性同位体を送り込むために
抗体／金属イオン結合体を治療学的に用いることを開示
している。オーダー（Ｏｒｄｅｒ）らのＩ　ｎｔ、　Ｊ
　。
Ｒａｄｉａｔｉｏ＊　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｂ　ｉｏｌ、
　Ｐｈｙｓ、、　１２　＠、２７７〜８１（１９８６）
ニハ、曾ｏイ、トリウムをキレート化した抗フェリチン
ポリクローナル抗体を用いて拝細憎癌を治療することが
記載されている。
ブノクスバウム（１３ｕｃｈｓｂａｕｍ）らのＩ　＊ｔ
、　Ｊ　、　Ｎ　ｕｃｌ。
〜１ｅｄ、　Ｂ　ｉｏｌ、、　Ｖｏｌ、　１２、Ｎｏ、
２．７９〜８２頁（１９８５）には、ＣＥＡに対するモ
ノクローナル抗体を８６イノトリウムで放射性標識する
ことが開示されており、これを用いて結腸直腸癌を位置
決めし治療する可能性が示唆されている。１９８６年３
月１９日に公開されたニフロノティ（！１ｉｃｏｌｏｔ
ｔｉ）のヨーロ、バ持許出願第１７４．３５３号明細書
には、金属イオンと抗体断片からなる結合体か開示され
ている。該文献の開示によれば、サブクラスＩｇＧのモ
ノクローナル抗体を酵素的に処理してＦｃ断片を除き、
抗体のＨ鎖を結合しているジスルフィド結合を開裂して
いる。ついてＦ　ａｂ’断片を、放射性核種金属イオン
に結合したキレート化剤に連結させ、インビボでの診断
および治療目的に使用している。さらに本発明に関連か
あるものとしてワンプ（Ｙａｎｇ）らのＪ　、　Ｎ　ｕ
ｃ　１．　Ｍ　ｅｄ、　＋　２８　巻、７２３（１９８
７）の開示かあり、これは天体に存在する８−ヒドロ半
シ牛ノリン誘導体であるキサンッレン酸から誘導された
２官能性２座キレート化剤に関するものである。このキ
レート化剤は、下記構造を有する。
ｎ甘 上記カルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミンル
エステルに変換し、これをタンパク質の側鎖アミ７基と
反応させて２座キレート化剤を基質に結合させる。単一
の２座単位の安定性はインビボに応用するには不充分で
あり、また３個の牛すンツレン酸活性エステル配位子を
含有する錯体を用いると一般にタンパク質問の有害な架
橋反応およびそれと同時にタンパク質基質の変成を生じ
ることが予想される。
（課題を解決するための手段） 本発明は、一般式： （式中、Ｄは−Ｃ−および−ＣＨ，−よりなる群から選
ばれた基、Ｒ，、Ｒ，およびＲ５は同じがまたは異なり
、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３のフルキル基、
ニトロ基、ニトロン基、スルホネート基、スルホネート
トリアルキルアンモニウム塩、フェノール基、ホスフェ
ート基、０１〜Ｃ５のカルボン酸基、カルボキサミド基
、スルホンアミド基、ホスホン酸基およびサルフェート
基よりなる群から選ばれた基、ｎは３または４の整数、
Ａは直鎖状、環状または三叉状のトリアミンまたはテト
ラアミンであり、その際、各アミンの窒素原子は、各ア
ミン基の間に２〜４個の炭素原子を介してアルカン、シ
クロアルカンまたはオルト置換フェニル環置換基で連結
されており、また存在するすべてのオキシン単位がそれ
ぞれ単一の金属中心と結合することができるような位置
に配置されており、Ａはまた式； （式中、Ｘはメタまたはバラ位にあるニトロ基または基
質反応性残基てあり、ｍは０〜約１０の整数である）で
示される基によりメチレン炭素部分て任意に置換されて
いてよい）で示される化合物に関する。
本発明はまた、一般式； ％式％（） （式中、ｍはＯ〜約１０の整数、ｐは０または１の整数
、ｑｌ！Ｏまたはｌの整数、ｒは０またはｌの整数、Ｓ
は２．３または４の整数、ｔは２．３または４の整数、
ＵはＯｌｌ、２または３の整数、■はＯｌｌ、２または
３の整数、ｕ＋ｖは１．２または３の整数であり、Ｓ７
、Ｓｌ、Ｓ、、Ｓ４、Ｓ　、オヨヒｓ。
は同しかまたは異なり、−Ｈ，−ＯＨ，−ＣＨ。
Ｃｏ、Ｈ，−ＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ，−Ｃ−３，および
＝（ＣＨｔ）、−Ｎ　−Ｃ−Ｓ　、　　　　ＯＩＩ ＯＨＯ （式中、ｙは１〜約５の整数、Ｓ７はアリール基または
Ｃ１〜Ｃ７゜のアルキル基である）および下記式（式中
、Ｓ８およびＳ、は同しかまたは異なりＣ１〜Ｃ２゜の
アルキル基またはアリール基である）で示される基から
選ばれた環状置換または非置換芳香族金属結合残基、Ｘ
はメタまたはパラ位にあるニトロ基または基質反応性残
基である）で示される２座キレート化剤をも提供するも
のである。
本発明は種々の大きさ、形および室数の数多くのキレー
ト化剤を提供するものであって、本発明のキレート化剤
で好ましいものは単一ではない。
好ましい化合物は、結合する金属イオンの特性に従って
変わる。
本発明の２官能性キレート化剤は、金属（放射活性金属
イオンを含む）を種々の基質分子（タンパク質、糖タン
パク質、ペプチド、ポリアミノ酸、脂質、炭水化物、多
糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、医薬、イン
ヒビターおよび全細胞を含むが、これらに限られるもの
ではない）に結合させるのに適している。
本発明の一実施態様では、２官能性キレート化剤を含有
する抗体結合体および抗体−金属イオン結合体が提供さ
れる。さらに本発明により、放射線放出および放射線吸
収金属イオンを利用したインビボ診断画像法が提供され
る。本発明のさらに別の態様に従い、癌などの病気の治
療のために治療学的方法が提供される。その場合、細胞
毒性放射線放出核種は本発明のキレート化剤によｊ′）
′抗腫瘍関連抗原抗体に結合されている。ついで本発明
による抗体−放射性核種結合体を患者の体内に導入させ
ると、細胞毒性放射性核種は腫瘍関連抗原を有する細胞
に選択的に向けられていく。本発明の化合物はまた、金
属イオン、とりわけ放射性金属イオンを体内から取り除
くことが望まれる場合、たとえば患者が放射能により汚
染された場合などにインビボの治療学的方法に有用であ
る。
（発明の概要） 以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、８−ヒドロキシキノリン単位に基づく多座キ
レート化剤に関する。本発明のキレート化剤は置換され
ていてもよいし種々の形であってもよく、またキレート
化基に加えて基質反応性残基を含む基質反応性基からな
る２官能性であってよい。本発明の２官能性化合物は抗
体や他のタンパク質などと共有結合していてよく、イン
ビボの診断および治療学的目的にとりわけ有用である。
本発明はまた、三叉状のテトラアミントリス−（２−ア
ミ／エチル）アミン（ＴＲＥＮ）に基づく２官能性多座
キレート化剤をも提供する。上記テトラアミンは、下記
式： （式中、Ｘはニトロ基または基質反応性残基、ｍは０〜
約１０の整数である）で示される基質反応性基によりメ
チレン炭素部分で置換さルていてよい。
ジエインらのＪ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、８９
’Ｊ、７２４（１９６７）および同９０巻、５１９（１
９６８）に記載されているように、もともとのテトラア
ミンそれ自身も銅や亜鉛などの金属に対し４座キレート
化剤として機能することができる。ＴＲＥＮの２官能性
類似体は、抗体や他のタンパク質を含む基質に基質反応
性残基を介して共有結合していてよい。
室数の一層高い２官能性キレート化剤もまた、ＴＲＥＮ
骨格をさらに誘導することによって得ることができる。
シン（Ｓｉｎ）らのｌ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　
１７巻、１２８８（１９７８）およびウイルスン（頁１
ｆｓｏｎ）らのＪ　、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、、　９０巻、６０４１（１９６８）にそれぞれ記載
されているように、単官能性ＴＲＥＮ骨格から誘導され
た化合物の例としては、サリチルアルデヒドまたはピリ
ジン−２−カルボキシアルデヒドとのシッフ塩基縮合に
より生成したイミンが挙げられる。他の例として、ロジ
ャーズらの１　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　２６　巻
、１６２２（１９８７）に記載の方法に従って、キレー
ト化残基で第１吸アミンをアシル化することによりアミ
ドを生成させることができる。非常に広範囲の金属結合
残基をＴＲＥＮアーム上に置換させることができる。か
くのごとき金属結合残基には、水素原子、水酸基、カル
ボキシメチル基、カルボキシエチル基およびヒドロキサ
メート基ならびに芳香族および異項環式金属結合残基が
含まれる。上記芳香族および異項環金属結合残基は未置
換であってもよいし、または８−ヒドロキシキノリンの
ように環の適当な位置で水酸基やスルホネート基などの
種々の置換基で置換されていてもよい。ＴＲＥＮのアー
ムは、各アームが４個ものメチレン炭素を含むように延
長してよいが、一般に結合の安定性の理由から各アーム
にはわずかに２個または３個のメチレン炭素のみが含ま
れることが好ましい。
本発明のキレート化化合物のある種の置換基および残基
は一般に好ましいものであるが、本発明の化合物の特定
の構造は結合させようとする基質および金属イオンの性
質に従って幅広く変わる。
にもかかわらず、本発明の化合物を特定の使用目的に合
わせて調製するのに、ある一般原理を適用することがで
きる。たとえば、アクチニドおよびランタニド系列の金
属などのある種の金属イオンは大きな半径を有するため
配位子数が大きいのが好ましい。そのようなイオンと結
合させるのに好ましいキレート化剤は、大きな度数を有
する大きな化合物である。他の例として、タンパク質の
構造における特定のアミノ酸残基の正確な位置（酵素の
活性部位上または近く、または抗体の認識領域上または
近く）には、キレート他剤上で別の基質反応性残基を選
択する必要があるかもしれない。
関心の持たれるたいていの金属イオンは６配位子または
それ以下であり、それゆえ一般に本発明の６座化合物（
ｎが３）により適切に結合される。
にもかかわらず、いくつかの金属イオンは一層大きな配
位子数を有することができ、たとえばインジウムは７配
位子、イツトリウムは８配位子てあり得る。その結果、
８座キレ一ト化化合物（ｎが４）が特に有利になるかも
しれない。しかしながら、金属イオンの周りに５個また
はそれ以上のオキシン置換基を配置することに立体的な
制限があることから、本発明の教示するところに沿った
一層大きな度数を有する化合物（ｎが５またはそれ以上
）が何か特に利点をもたらすか否かについては明確では
ない。そのような立体的な制限は、本発明の８座化合物
にとって関心の待たれるところであるが、そのような化
合物上のオキシン環の置換を制限するかもしれない。に
もかかわらず、本発明の化合物２個またはそれ以上を、
得られたマクロ構造が２個またはそれ以上の金属イオン
と同時に結合できるようなやり方で結合させることによ
り、特別の利点が得られるかもしれないと考えられる。
本発明のキノリン化合物には、８−ヒドロキシキノリン
結合官能性を利用するのが好ましい。にもかかわらず、
８−メルカプトキノリン類似体もまた本発明に従って使
用するのに適しているかもしれないと考えられる。オキ
シン単位上の窒素原子および酸素（または硫黄）原子は
金属原子との結合機能を果すものであるが、二重環の他
の一方の原子は置換されていてもよい。一般にそのよう
な置換は、結合を立体的に妨害しない限り化合物の金属
結合特性に影響を与えない。しかし、置換は、本発明の
化合物を種々の応用に利用するのに決定的となる溶解度
のような性質には影響を与える。
本発明の未置換化合物は、水溶液中では比較的低い溶解
度を示す傾向がある。それゆえ、スルホネートのような
親水性残基でオキシン単位を置換することが好ましく、
そうすることにより本発明の化合物の溶解度を容易に高
めることができる。これらの所見に従い、ＲＩ、Ｒ，お
よびＲ７のうち少な（とも１つがスルホネートであり、
しかもオキシン環上の４位、最も好ましくは５泣で置換
されるようにＲ３、Ｒ２およびＲ１を選択するのが好ま
しい。
本発明の化合物の骨格Ａは、直鎖状、環状または三叉状
のトリアミンまたはテトラアミンであり、その際、各ア
ミンの窒素原子は、各アミンの窒素原子の間に２〜４個
の炭素原子を介してアルカン、／クロアルカンまたはオ
ルト置換フェニル環置換基で連結されており、また存在
するすべてのオキシン単位がそれぞれ単一の金属中心と
結合することがてきるような位置に配置されている。骨
格構造は、アミン基の間に２〜４個の炭素原子を有する
これらポリアミンに対する立体的および熱力学的制約に
より制限される。小さい骨格は立体的に制限され、従っ
て金属中心に結合させるためにオキシン単位を配置する
ことができない傾向がある。
アミン基の間に４個よりも多い炭素原子を有する骨格は
、長いオキシンアーム中で示される無秩序（エントロピ
ー）の１が大きい結果、低い金属結合２／Ｉ率を示す傾
向がある。それゆえ本発明の化合物は、アミン基の間に
２〜４個の炭素原子、最も好ましくは２個または３個の
炭素原子を有するアルカン置換基でアミンの窒素原子が
連結されているのか好ましい。特に好ましい骨格構造は
、下記式で示されるジエチレントリアミン、１，４．７
−）リアザシクロノナンおよびトリス（２−アミノエチ
ル）アミン（ＴＲＥＮ）の３つである。
本発明の特に好ましい化合物には、下記化合物が含まれ
る。
ＯＨ１１り および 基質反応性残基 本発明の化合物は、下記式： （式中、ｍはＯ〜約１０、好ましくはｌである）で示さ
れる基質反応性基を任意に含んでいてよい。
上記式でＸがニトロ基であるときは、基質と反応させる
前に基質反応性基をさらに変換する必要かあることがわ
かる。Ｘの基質反応性基としては下記群より選択される
ものを挙げることができる。
−Ｎ）Ｉ、（アミ／） −ＮＮ’（ジアゾニウム） −ＮＣ５（インチオシアネート） −ＮＧＯ（インシアネート） −ＮＨＮＨ，（ヒドラジン） −ＮＨＣＯＮＨＮＨｔ　（セミカルバジド）−ＮｌＩＣ
３ＮＨＮ）ｌ　、（、チオセミカルバジド）Ｎ）ｌｃＯ
ｃＨｔｃｌ　（クロロアセトアミド）−Ｎ）ＩＣＯＣＨ
Ｊｒ（ブロモアセトアミド）−ＮＨＣＯＣ）Ｉｌ＋（ヨ
ードアセトアミド）−Ｎ、（アジド） −Ｃｏｔｅ（カルボキシレート） −Ｎ）１ｃＯＮＩＩ（Ｃ）Ｉｔ）いＨｌ（アミノアルキ
ル尿素）−ＮｌＩＣ５ＮＨ（Ｃ）Ｉり、Ｎ）Ｉｔ（アミ
ノアルキルチオ、県素）−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨｔ）ｗｃ
Ｏｄｌ（カルボキシアルキル末素）−ＮＨＣ３ＮＩＩ（
ＣＨｙ）ｗｃＯｄｌ（カルボキシアルキルチオ尿素） ｔ および （式中、ＹはＣＩ、ＢｒおよびＦよりなる群から選ばれ
たハロゲン原子、ＺはＣ！、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨおよびＱＣ
Ｈ，よりなる群から選ばれた基、Ｗは１〜約１０の整数
である） 特に好ましい基質反応性残基は、Ｘがバラ位に置換され
た一ＮＨｔ、−Ｎ　ＣＳ　、　　−Ｎ　ＨＣＯＣＨ。
Ｂｒおよび−ＮＨＣ３ＮＨ（ＣＨＩ）、ＮＨ！よりなる
群から選ばれた基であるものである。タンパク質基質の
側鎖アミノ酸との直接結合を避けることが望ましい場合
には、好ましい基質反応性残基には、いくつかのタンパ
ク買上に存在する糖鎖と反応することのできるものが含
まれる。そのような糖鎖は一般に不活性であるので、誘
導体にするかまたは酸化してその反応性を増加させるこ
とがしばしばｌとなる。グルコシル化タンパク質との結
合に用いるのに好ましい基質反応性残基には、−ＮＨＮ
）（、および−Ｎ　ＨＣＳ　Ｎ　ＨＮ　Ｈｔが含まれる
。
金属イオン 本発明に従ってキレート化する金属イオンには、診断用
シンチグラフィーに有用なガンマ線放出同位体が含まれ
る。半減期が２．８日の１１′インジウムが特に有用で
あるが、他の適したガンマ線放射体には＠７ガリウム、
６ａガリウムおよび９ｓ″テクネチウムが含まれる。本
発明による化合物は、細胞毒性剤として放射線治療に有
用なベータ放射線放出体にキレート化してよい。そのよ
うな放出体には４＠スカンジウム、４フスカンジウム、
４龜スカンジウム、６′銅、７３ガリウム、７３ガリウ
ム　ｓｏイツトリウム　Ｉ？７レテニウム　＋００パラ
ジウム　１０１ｍロジウム　ｌｏｔパラジウム、１５３
サマリウム、ＩＩレニウム、′。レニウム、＋８８レニ
ウム、＋１１１金、ｔ１１ラジウムおよび！ｌ！鉛が含
まれる。
本発明の牛レート化剤はまたｊ′ビスマスのようなアル
ファ放射線放出物質、６＠ガリウムや８ｇジルコニウム
のような陽電子放出体、テルビウムやユウロピウムのよ
うなランタニド系列の元素およびルテニウムのような遷
移系列元素の蛍光性元素、およびガドリニウムや鉄のよ
うな常磁性物質に結合させるのに用いてもよい。
金属イオンの錯体化 キレート佐剤／金属イオン結合体を生成させる方法は当
業者にはよく知られている。一般に牛レート化剤と金属
イオンとの錯体は、キレート他剤／基質結合体がその中
で安定なバッファー溶液中で、該結合体を金属イオンと
ともにインキュベートすることにより生成させてよい。
適当なバッファーには、クエン酸バッファー、酢酸バッ
ファーおよびグリシンのような金属結合特性の弱いもの
が含まれる。適切な、Ｑ度、温度お、：、＝（ｐＨは、
当業者により、金属イオンが基質上の弱い金属結合部位
よりもキレート化官能基に結合するよう選択されてよい
。す、べての溶液について金属不純物を含んでいないこ
とが特に望まれる。適当な時間インキ、：Ｌベートした
後、未結合金属イオンは必要ならゲル濾過などの手順に
より基質／キレート他剤／金属イオン結合体から分離し
てよい。
法貫反応官能性 本発明の基質反応性残基は、基質分子（生物学的に活性
な基質であってよい）中に存在する少なくとも一つの官
能基と特異的に結合することのできる残基からなる。基
質がタンパク質であるときは、そのような残基はポリペ
プチド骨格を構成しているアミノ酸の側鎖基と反応性で
あってよい。
そのような側鎖基には、アスパラギン酸およびグルタミ
ン酸残基のカルボキシル基、リジン残基のアミ７基、チ
ロシンおよびヒスチジン残基の芳香族基およびシスティ
ン残基のスルフヒドリル基が含まれる。
ポリペプチド骨格などの基質により与之られる側鎖カル
ホキシル基は、溶性カルボジイミド反応により本発明の
化合物のアミン基質反応性基と反応させてよい。基質に
より与えられる側鎖アミン基は、本発明のインチオシア
ネート、イソシアネートまたはハロトリアジン銹導体と
反応させてキレート化剤をポリペプチドに結合させてよ
い。別法として、ジアルデヒドやイミドエステルのよう
な２官能性剤により、基質上に存在する側鎖アミ／基を
、アミン基質反応性基を有する本発明の化合物に結合さ
せてもよい。基質により与えられる芳香族基は、ジアゾ
ニウム誘導体により本発明のキレート化剤に結合させて
よい。基質分子上に存在するスルフヒドリル基は、マレ
イミド、またはヨードアセトアミドのようなハロアルキ
ル基質反応性基と反応させてよい。そのような反応に適
した遊離のスルフヒドリル基は、免疫グロブリンタンパ
クのジスルフィド結合から得るか、または化学的に誘導
することにより導入してよい。免疫グロブリンのＨ鎖領
域内で生じたスルフヒドリル基に結合させることは免疫
グロブリンの抗体結合部位を妨害するものではないが、
抗体が補体を活性化できな（なるようにするかもしれな
い。
基質がグリフンル化タンパク質である場合は、ポリペプ
チド骨格を介して本発明の化合物に結合を生成させるこ
とに代わるやり方は、ロッドウェル（Ｒｏｄｖｅｌｌ）
らの米国特許第４，６フｌ、　９５８号明細書などに記
載の方法に従って、糖タンパク質の側鎖炭水化物と共有
結合を生じさせることである。それゆえ、抗体の側鎖炭
水化物はこれを選択的に酸化させてアルデヒドを生成さ
せ、ついでこのアルデヒドをアミン基質反応性基と反応
させてシッフ塩基を生成させるか、またはヒドラジン、
セミカルバジドもしくはチオセミカルバジド基質反応性
基と反応させて対応するヒドラゾン、セミカルバゾンま
たはチオセミカルバゾン結合を生成させる。
これら同方法はまた、炭水化物や多旨類のような非タン
パク性基質に本発明の２官能性キレート化剤を結合させ
るのに用いてもよい。
前置て酸化させる必要もなく炭水化物や多糖類に結合さ
せるのに有用な別の基質反応性残基は、本発明のメタ−
（ジヒドロ牛シボリル）フェニルチオ尿素誘導体中に存
在するもののようなジヒドロキシボリル残基である。こ
の残基は１，２−シス−ジオールを含有する基質と反応
して５員環のホウ酸エステルを生成する。それゆえ、こ
の基を含有する炭水化物、多糖類および糖タンパク質に
有用である。ジヒドロキシボリル誘導体はまた本発明の
牛レート化剤をリボスフレオシド、リボヌクレオチドお
よびリボ核酸に結合させるのに用いることもできる。と
いうのは、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らの
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　１１＠、３６２３〜２
８（１９７２）に開示されているように、リボースは２
’、３’位に１．２−シス−ジオールを含有しているか
らである。デオキシリボヌクレオチドおよびＤＮＡは３
′水酸基が存在しないので、この方法では本発明のキレ
ート化剤に結合させることはできない。しかし、これら
の基質は、エンゲルハルト（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）ら
のヨーロッパ特許出願第９７゜３７３号明細書に開示さ
れているように、まずデオキシリボヌクレオチドのアリ
ルアミン誘導体を生成させることによってキレート化剤
のインチオシアネート誘導体に結合させることができる
。
本発明のキレート化剤に結合させようとする基質が全細
胞である場合は、ポリペプチド反応性残基または炭水化
物反応性残基を用いることができる。フワング（）ｔｗ
ａｎｇ）およびウニイス（Ｖａｓｅ）のＢｉｏｃｈｉｍ
、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　５１２％、５４
〜７１（１９７８）には、サンドバーブ（Ｓｕｎｄｂｅ
ｒｇ）らのＪ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、、　１７＠、１３０
４（１９７４）による２官能性ＥＤＴＡキレート化剤の
ジアゾニウム誘導体を、赤血球および血小板のインジウ
ム−１，１１標識に用いることか開示されている。ジヒ
ドロキシボリル残基は種々の細菌、ウィルスおよび微生
物に対し反応性である［ジットル（Ｚｉｔｔｌｅ）のＡ
　ｄｖａｎ、　Ｅ　ｎｚｙｍｅ、　、　１２　巻、４９
３（１９５ｉ）およびバーネット（Ｂｕｒｎｅｔｔ）ら
のＢ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。
Ｃｏｍｍ、、９６巻、１５７〜６２（１９８０）参照コ
。
本発明によれば、基質反応性残基にはアミノ基（−Ｎｌ
ｌり、ジアゾニウム基（−ＮＮ”）、インチオシアネー
ト基（−ＮＣＳ）、インシアネート基（−＼Ｃｏ）、ヒ
ドラジン基（−Ｎ１１ＮＨ２）、セミカルバジド基（−
Ｎ＋ＩＣ０ＮＩＩ！１ｆ（ｔ）、チオセミカルバジド基
（−ＮＨｃｓＮＨＮＩ（＊）、ハロアセトアミド基（−
ＮＩＩＣＯＣＩ（、Ｘ）　（クロロアセトアミド、ブロ
モアセトアミドおよびヨードアセトアミドを含む）、ア
ジド基（−ＸＳ）、カルボキシレート基（−Ｃｏ！＋１
）、アミノアルキル尿素（−Ｎ１１ＣＯ１ｔＨ（ＣＨり
、Ｎｕり、アミノアルキルチオ尿素（ＮＨＣＳＮＩＩ（
Ｃ１（を九ＮＬ）、カルボキシアルキル尿素（−ＮＩＣ
ＯＮＨ（ＣＨｔ）−ＣＯｔＨ）およびカルボキシアルキ
ルチオ尿素（−ＮＨＣＳＮｌ（（Ｃ）ｌｆｆｉ九ＣＯ，
ｉｏ（式中％Ｗは約１〜約１０の整数）、マレイミド、
ハロトリアジン（クロロトリアジン、ブロモトリアジン
およびヨードトリアジンを含む）およびメタ−（ジヒド
ロキシボリル）フェニルチオ尿ｉ　（−ＮＩＩＣ３ＮＨ
ＣｓＨ４Ｂ（Ｏｌｌ）　ｚ）が含まれる。キレート化剤
を基質に結合させるのに適した池の反応性残基にはジス
ルフィド、ニトレン、スルホンアミド、カルボジイミド
、スルホニルクロリド、ベンズイミデート、−ＣＯＣ１
１３および一３ｏ３Ｈが含まれる。本発明の特定の応用
にとって好ましい基質反応性残基は、その基質の性質、
および一定の結合を形成する結果として生物学的活性を
失うことへの感受性により決定されるであろう。一定の
結合の形成には基質反応性残基Ｘの共役形（以下、Ｘの
残基と称する）への化学的変化が関与する。
本発明の反応性残基はフェニル基上でメタ位、好ましく
はバラ位に配向しており、該フェニル基は脂肪族スペー
サー基により本発明のキレート他剤骨格に結合している
。上記スペーサー基は１個から約１０個の炭素原子から
なっていてよく、直鎖状または分枝鎖状アルキル基また
は置換アルキル基であってよいが、そのような分岐鎖ま
たは置換基は金属結合部位または基質反応性基を妨害す
るものであってはならない。にもかかわらず、直鎖アル
キルリンカ−が好ましく、Ｃ，アルキルリンカ−が特に
好ましい。
菟象啜且五里ム亙１ 本発明のキレート化剤と反応させてよい基質分子には、
タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ポリアミノ酸、
脂質、炭水化物、多糖類、ヌクレオシド、ヌクレオチド
、核酸、医薬、インヒビターおよび全細胞が含まれる。
適当なタンパク質には、免疫グロブリン、抗原、酵素、
血液凝固／抗凝固システムの成分および種々の生化学的
に活性な分子およびレセプターが含まれる。そのような
タンパク質は、たとえば遺伝子的に操作された細胞に由
来するものであってよい。本発明の一実施態様によれば
、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む
種々のタイプの抗体に結合させるのに２官能性キレート
化剤を用いてよい。抗体は、腫瘍、組織適合性および池
の細胞表面抗原、細菌、カビ類、ウィルス、酵素、毒素
、医薬および他の生物学的に活性な分子に関連する種々
の抗原決定基に対して向けられてよい。抗体が特異的に
反応することのできる腫瘍関連抗原には、ザルクバーグ
（Ｚａｌｃｂｅｒｇ）および７　ノケン／−（ＭｃＫｅ
ｎｚｉｅ）らのＪ、Ｃｌ１ｎ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏ
ｌ、３．８７６〜８２頁（１９８５）に記載された抗原
が含まれ、たとえば癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＴＡＧ−７
２のようなムチン、ヒト乳脂肪球状抗原（ｈｕｍａｎ　
ｍ１ｌｋ　ｆａｔ　ｇｌｏｂｕｌａｒ　ａｎｔｉｇｅｎ
ｓ）、およびＩＬ−２レセプターやトランスフェリンレ
セプターのようなレセプターが挙げられる。そのような
抗体は、モノクローナルかまたはポリクローナルであっ
てよく、またモリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）らのＰ　ｒ
ｏｅ、　Ｎ　ａｔ、　Ａ　ｃａｄ、　Ｓ　ｃｉ、　Ｕ、
　Ｓ　。
Ａ２．８１巻、６８５１〜５５（１９８４）に記載−さ
れているような組み替え技術により作られたものであっ
てよい。
抗体分子の断片も結合させてよく、これにはＦａｂ、　
Ｆ　ａｂ’、Ｆ　（ａｂ’）を断片が含まれる。１９８
６年３月１９日に公開されたニコロソティのヨーロッパ
特許出願第１７４．８５３号明細書には、全抗体を処理
して２本のＨ鎖の部位特異的開裂を行い、Ｈ鎖のカルボ
キンル末端でＦｃ部分を除く方法が開示されている。
基質を上記本発明によるキレート化剤の基質反応性部位
と反応させる。各基質は所望により２以上のキレート化
剤と結合させてよい。しかしながら、タンパク質のよう
な基質の上での置換の最大限は、タンパク買上の糖鎖の
性質またはタンパク質分子上の反応性側鎖アミノ酸の数
および位置により制限される。抗体の場合のように結合
タンパク質がその生物学的活性を保持していることが望
ましい場合には、置換の程度は、タンパク質の一次およ
び３次の両配列における標的糖鎖またはアミノ酸残基の
性質および位置ならびにそれらが抗原結合部位に関与す
る程度により制限される。
本発明に用いることのできる他の基質には多糖類マトリ
ックスが含まれ、このものは本発明のキレート化剤で誘
導体にされたときに、金属タンパク質や他の金属含有物
質から金属を抽出するための手段、およびボラート（Ｐ
ｏｒａｔｈ）およびオリン（Ｏｌｉｎ）のＢ　ｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、　２２　＠、１６２１〜３０（１９８
３）の方法によるタンパク質のアブィニティークロマト
グラフィーを行うための手段を提供する。本発明のキレ
ート化剤と結合させた核酸は、エンゲルハルトらのヨー
ロッパ特許出願筒９７゜３７３号明細書に記載されてい
るように、あらゆる核酸ハイブリダイゼーション反応を
モニターするために用いることができる。医薬と結合さ
せた２官能性キレート化剤は組織への該医薬の取り込み
を追跡するのに用いることができ、その例は、腫瘍を画
像化するために、サンドバーグラ１７）Ｊ、Ｍｅｄ、ｃ
ｈｅｍ、、１７＠、１３０４（１９７４）に記載の２官
能性ＥＤＴＡ誘導体に抗生物質医薬であるプレオマイシ
ンを結合させたものを用いたものである［プリーマー（
ＤｅＲｉｅｍｅｒ）らのＪ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｔ
、　、　２２巻、１０１９〜２３（１９７９）；グツド
ウィン（Ｇｏｏｄｗｉｎ）らのＪ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、
、２２＠、７８７〜９２（１９８１）参照］。赤血球や
血小板のような全細胞は、ファングおよびウニイスのＢ
　ｉｏｃｈｉｍ。
Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ａ　ｅｔａ、５１２巻、５４〜７
１（１９７８）に記載されているように、２官能性牛レ
ート化剤に結合させることにより放射性同位体金属で標
識される。そのような襟識細へは、体内における異常蓄
積の領域を検出するのに用いることができる。本発明の
化合物を、それ自身高分子の生物学的分子と特異的結合
反応を行う低分子量の物質に結合させることもまた考え
られる。ヘイナー（Ｈａｎｅｒ）らのＡ　ｒｃｈ、　Ｂ
　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　、　２３１巻
、４７７〜８６（１９８４）にはｐ−アミノベンズアミ
ドにＥＤＴＡを結合させる方法が開示されている。この
ｐ−７ミノベンズアミドはトリプシンの特異的なインヒ
ビターであって、トリプシンは活性部位において強力に
結合し、該部位をプローブするのに用いるアフィニティ
ー標識が提供される。
シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ）およびダーバン（Ｄｅｒｖ
ａｎ）のＪ。
Ａｍｅｒ、　ＣｈｅｌＩｌ、　Ｓｏｃ、、　１０５％、
７７４８〜５０（１９８３）には、Ｎ−メチルビロール
トリペプチドであるジスタマイシン（ｄｉｓｔａＢｃｉ
ｎ）にＥＤＴＡを結合させることにより得られた結合体
の鉄錯体によるＤ　Ｎ　Ａの配列特異的２本鎖開裂が開
示されており、上記トリペプチドは配列特異的なやり方
でＤ　Ｎ　Ａと結合する。
つぎに実施例に基づき本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限られるものではない。
以下の実施例は、本発明による種々のキレート化剤の合
成法を示すものである。実施例１〜５は、２−カルボキ
シ−８−ヒドロキシキノリンおよびそのスルホネーｈｌ
似体である２−カルボキシ−５−スルホネート−８−ヒ
ドロキシキノリンの合成法を記載するものであり、これ
らの化合物は本発明の多唱キレーＢヒ化合物を製造する
のに用いる。
実施例６〜８は、本発明による種々の６座キレート化剤
の合成法を記載するものである。実施例６は、三叉状の
キレート化剤であるトリス−Ｎ−（２−アミノエチル−
［８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド］）ア
ミンの合成を記載する。
実施例７は、環状６座キレート化剤であるＮ　、　Ｎ　
’　。
Ｎ′−トリス（ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミ
ド）−１，４，７−ドリアザシクロノナンの合成を記載
する。実施例８は、本発明の直線状６墾キレート化剤で
あるＮ’、Ｎ’、Ｎ’０リス−（８−ヒトロキシキノリ
ンー２−カルボキサミド））ジエチレントリアミンの合
成を記載する。
実施例９〜１３は、２官能性ＴＲＥＮ分子の合成を記載
する。実施例１３は、Ｎ’−［２−アミノエチル−２−
（４−ニトロベンジル）コシエチレントリアミン四塩酸
塩の合成を記載するものであり、該塩酸塩は２官能性Ｔ
ＲＥＮの四基酸塩である。
実施例１３の２官能性ＴＲＥＮ分子は、それ自身２官能
性キレート化剤として用いるか、または種々のキレート
化残基て修飾して池のキレート化剤を生成させることが
できる。
実施例１４〜１６は、実施例６の三叉状６座キレート化
剤の種々の２官能性類似体の合成を記載する。２官能性
類似体は、実施例１３により得られた２官能性ＴＲＥＮ
の四基酸塩から合成する。
そのような２官能性キレート化剤は、抗体や他のタンパ
ク質を含む反応性残基に金属イオンを結合させることか
できる。実施例１４は、Ｎ４−［２−アミノエテル−２
−（４−ニトロベンジル）〕〕トリスーＮ−８−ヒドロ
キシ牛ノリンー２−カルボキサミド）ジエチレントリア
ミンの合成を記載する。実施例１５は、実施例１４の化
合物のニトロ残基をアミノ基質反応性基に変換すること
による、。
Ｎ’−［２−アミノエチル−２−（４−アミノベンジル
）］］ｌ−リスーＮ−８−ヒドロキシキノリン−２−カ
ルボキサミド）ジエチレントリアミン塩酸塩の合成を記
載する。実施例１６は、実施例１５の化合物のアミノ残
基をインチオシアネート基質反応性基に変換することに
よる、Ｎ’−［２−アミノエチル−２−（４−インチオ
シアネートベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒドロキシ
キノリン−２−カルボキサミド）ジエチレントリアミン
塩酸塩の合成を記載する。
実施例１７は、実施例６の三叉状６座キレート化剤のス
ルホネート類似体であるトリス−Ｎ−（２−アミノエチ
ル−［８−ヒドロキシキ／リン−５−スルホネート−２
−カルボキサミド］）アミンを記載する。実施例１８は
、実施例６で得たキレート化剤であるトリス−Ｎ−（２
−アミノエチル−［８−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボ牛すミドコ）アミンのインジウム錯体の合成を記載す
る。実施例１９は、実施例１６の２官能性キレート化剤
とモノクローナル抗体との間の結合体の調製を記載する
。実施例２０は、実施例１９で得た抗体結合体とのイン
ジウム−１１１の放射性金属イオン錯体の調製を記載す
る。
実施例１（８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシドの調
製） 本実施例では、８−ヒドロキシキノリンから８−ヒドロ
キンキノリン−Ｎ−オキシドを製造した。
ＣＨＣＩｔ（５５０ＦＩｒＤ中の８−ヒドロキシキノリ
ン（２５，ＯＯｇ、１７２．２ミリモル）の撹拌溶液を
Ｏ′Ｃに冷却し、３−クロロベルオキシ安息香酸（４０
，００１！、８０％テクニカルグレードＸ　０．２３１
ミリモル＝Ｏ，１８５ミリモル）を３分かけてゆっくり
加えた。溶液をＯ′Ｃに保ち、３時間撹拌した。
この時間の間に３−クロロ安息香酸副生成物が沈殿した
。この３−クロロ安息香酸を濾過により除き、オレンジ
色の濾液を濃縮乾固し、残った固体を２％ＮＨ，０Ｈ（
２Ｘ　２００ｊｆのでトリチュレートした。固体をフリ
ット上に単離し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥さ
せ、１０：ｌヘキ寸ンーアセトンから２回再結晶させて
８−ヒドロキシキ／リン−Ｎ−オキシドを薄黄色の針状
晶として襲）１こ。　２七を点、：　　１３８〜３９°
Ｃ（２１，３６９、１３２，７ミ１ｊモル、収率７７％
）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部襟準）δニア、０
５（ｄ、Ｊニア、　５Ｈｚ、１）１）、７．２２（ｄｊ
・１０．５Ｈｚ、１Ｂ）、７．２５（ｔ、Ｊニア、　５
Ｈｚ、　１Ｂ）、７．４８（ｔ、　Ｊ□７．４Ｈｚ、　
ＩＨ）、７．７９（ｄＳＪ’９）１ｚ、　ＩＨ）、８．
２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＩＨＸフェノールのプロト
ンは見られなかった） ”ＣＮＭＲδ：１１４．６７．１１６．６５．１２０．
２６．１２９．５４．１３０．４０．１３２．０８．１
３４．３４．１５３．７９７ススベｙ　トル（Ｃ！Ｈ？
０２Ｎ＝１６１．１６９１モルとして、ｍ／ｅ）　：　
１６１（＞ｉｏ、ヘースビーク）、１１６．８９．６３
ＩＲスペクトル’　２２４８ｍ、１５６０ｓ、１５３０
ｎ＋、ｔ４７０ｍ、１２８０ｓ、　１１８９ｍ、　１１
５６ｍ、　１０４９＋ｎ、８１６ｓ実施例２（８−ヒド
ロ本７キノリンーＮ−メトキシメチルサルフエートのｙ
４　） 本実施例では、８−ヒドロキシキ／リン−Ｎ−メトキシ
メチルサルフェートを調製した。ＣＣ：。
＜７５０＝Ｑ＞中の実施１θ）１で得た８−ヒドロキン
キノリン−Ｎ−オキシド（３７，０ｙ、２２９６ミリモ
ル）の撹拌懸濁液を窒素雰囲気下でぶ流させた。
溶液を還流及芯させると８−ヒドロキシキノリンの残り
は、８液中に移り、黄色の均一溶液を生成した。混合物
が均一でないときは、さらにＣＣ１，を加えた。ジメチ
ルサルフェート（６６，６５ｇ、５２８．４ミリモル）
を還流溶液に加え、還流しながら８時間撹拌した。反応
が進行するにつれて所望の生成物が反応混合物の上部へ
浮き上がってきた。
混合物からもはやいかなる物質も分離されなくなったと
きに反応は停止した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＣ
１，層をデカントして除いた。残った暗赤色のタールを
乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４８時間乾燥
させて８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−メトキシメチルサ
ルフェートを微結晶暗オレンジ色の固体として得た（５
８．９１ｇ、収率８９％）。この物質は極めて吸湿性で
、そのためこれ以上精製工程を行わなかった。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｅ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、Ｔ　Ｍ
　Ｓ内部標準）δ：　３．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４６
（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、に９．０ＯＨｚ、ＩＨ）
、７、８９（ｔ、　Ｊ＝９．００Ｈｚ、　ＩＨ）、７．
９４（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、　ＩＨ）、８．１４（ｔ
％Ｊ＝６．０Ｏｔｌｚ、　１Ｂ）、９．２４　（ｄ、　
Ｊ　＝９．００Ｈｚ、　１Ｂ）　、９．７６（ｄ、　Ｊ
＝６．０ＯＨｚ、ＩＨ） マススペクトル（ＣＩｏＨｔｏｏ　ｔＮ″Ｓ　Ｏ、ＣＨ
、＝　２８７゜２８９１モルとして、陽性の速い原子の
衝撃、Ｍ゛、ベースビーク、ペアレントカチオン）：１
７６．１９０．２２６．２５６．２７０．２８９ 実施例３　（２−シアノ−８−ヒドロキシキノリンの調
製） 本実施例では、以下の手順に従い、２−シアノ−８−ヒ
ドロキシキノリンを調製した。シアン化ナトリウム（３
０，１１ｇ、６１４．５ミリモル）を水（１５０ｍＱ）
に溶解し、氷／ＮａＣ１浴中でＯ′Ｃに冷却した。実施
例２で製造した８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−メトキシ
メチルサルフェート（５８９１９，２０５月ミリモル）
を水（２５０７Ｑ）中に溶解し、Ｐ５フィルター濾紙中
を重力１：す過した。
ついで８−ヒドロキシキ／リン−Ｎ−メトキシメチルサ
ルフェート溶液をＯｏＣの撹拌ンアナイド溶液へ２時間
かけて加えた。混合物をさらに１０ケ間撹拌した。５口
酢酸で溶液のｐＨを４．５まで下げた。
この操作により所望の物質が灰色の固体として沈澱した
。この物質を粗いフリット上で単離し、水で充分に洗浄
し、真空下で２４時間乾燥させた。
この物質を１０：１ヘキサン−アセトンから再結晶させ
て２−シアノ−８−ヒドロキシキノリン（２５，００９
，１４６，９ミリモル、収率７２％）を薄褐色針状品と
して得た。融点：１３２〜４３°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＣＤ
　ＣＩｓ、ＴＭＳ内部標準）δニア、２８（ｄ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ、　１ｌｌ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．０）１
ｚ、ｌＨ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝６、０Ｈｚ、１ｌｌ）
、７．７１（ｄＪ＝７．０）Ｉｚ、　１Ｂ）、７．９（
ｓ、　ＩＨ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ） マススペクトル（ＣＩｏＨｓｏ　ｔＮ　＝　１７０．１
１９１モルとして、ｍ／　ｅ）：１７１（Ｍ″Ｈ１Ｈ１
ベースピーク６２．１４６．１８８（Ｍ　”τＮＨＳ） 実施例４（２−カルボキシ−８−ヒドロキシキノリンの
調製） 実施例３で得た２−シア／−８−ヒドロキシキノリン（
２５，００９，１４６，９ミリモル）を３ＮＮａＯＨの
撹拌溶液（水３７ＥＭ中に４５．０１ｙ）に加えた。溶
液を５時間還流した。ｐＨ紙により凝縮器の上部にもは
や塩基が検出されなくなったとき、反応は停止し、その
まま室温に冷却した。
反応混合物のｐＨを５Ｎ　ＨＣｌにより４．５まで下げ
た。ついで所望の生成物を酢酸エチル（２Ｑ）中に抽出
した。酢酸エチル溶液を濃縮乾固し、メタノール（２０
０＋１り中に２ｇフラクションとして臭め、セファデッ
クスＬＨ−２０カラム（７５０ｙ、メタノール溶出）に
加えてさらに精製した。主要なフラクションをカラムか
ら単離し、水から再結晶させて２−カルボキシ−８−ヒ
ドロキシキノリン（２０川Ｏｇ、１０６．３ミリモル、
収率７２％）を鮮やかな黄色結晶として得た。融点＝２
１５〜２１６°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ：　
７．２５（ｄ％Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．５４（ｄ
Ｊ＝７．５０）１ｚ、ｌ１１）、７．６５（ｔ、　Ｊ　
□１．４Ｈｚ、　ＩＨ）、８．１８（ｄ、　Ｊ：９．０
Ｈｚ、　１ｔｌ）、８．５１３（ｄ％Ｊ　＝９、０Ｈｚ
、　ＩＨ）、１０．２３（ｂｒｏａｄ　ｓ、　１ｌｌ）
＋　３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（δ）：１１１．９８．１１７．５
６．１１９．９２．１２９．８９．１３０、４２．１３
６．４３、Ｈ８，２９，１４４，２３，１５３，８０，
１６５，１０マススペクトル（Ｃ，。ＨＴｏ　３Ｎ　＝
　１８９．１７９１モルとして、ｍ／ｅ、Ｍ”Ｈ，ベー
スビーク）：１９Ｑ、１７２．１６２．１４３．１１６
．１０４．８９ 実ｍ例５（２−カルホキシー５−スルホネートー８−ヒ
ドロキシキノリンの調製） 実施例４て得た２−カルボキシ−８−ヒドロキンキノリ
ン（１，ｏｏ９．５．３ミリモル）を濃Ｈ，ＳＯ，（２
０ｍ＋り中に溶解し、撹拌しながら４．５時間かけて１
００℃に加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、４
８時間放置してゆっくりと反応を完了させた。溶液に水
（１５０ｍｌりをゆっくりと加え、得られた混合物を５
℃に冷却した。続＜４８時間で所望の物質が溶液から結
晶化して２−カルボキシ−５−スルホネート−８−ヒド
ロキシキノリンを暗オレンジ色の毛髪状結晶として得た
（０゜９９９．３．７ミリモル、収率７０％）。融点：
〉３５０°Ｃ０ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｄ　ｅ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＳＴ　Ｍ
　Ｓ内部標準）δフ　１１（ｄ、Ｊ＝９゜ＯＨｚ、　１
［１）、８．０ｆ（ｄ、Ｊ　ニア、　５ｔｌｚ、　ＩＨ
）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１ｌｌ）、９．４
２（ｄ％Ｊ＝９．０）１ｚ、ＩＨ）（フェノール性カル
ボン酸プロトンおよびスルホン酸プロトンは見られなか
った） １３ＣＮＭＲ（δ）　：　１１０．０２．１２０．０２
．１２６．６４．１２８．８２．１３５、２２、Ｈ６，
６ｇ、１３ｇ、　５２．１４４．０９．１５４．５２．
１６５．３３マススペクトル（Ｃ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ　Ｓ　
＝　２６９．２３９１モル、ｍ／ｅ、Ｍ”Ｈペアレント
イオンビーク）：　２７０．２２６．１９０．１４６、
ＨＯ 実施例６（トリス−Ｎ−（２−アミノエチル−［８−ヒ
ドロキシキノリン−２−カルボキサミド］）アミンの調
製） 実施例４て得た２−カルボキシ−８−ヒドロキシキノリ
ン（１，００？、５．３　ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦＸＩ　ＯＯ＋′１ｆ２）中に溶解させ
た。この撹拌溶液にＮ−ヒドロキシキノンンイミド（０
，６６ｙ、５．７ミリモル）および１．３−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１，１６ｇ、５．７ミリモル）
を加えた。反応容器を隔膜でシールし、室温で２４時間
撹拌した。沈澱した１、３−ジシクロへ牛シル尿素副生
成物を濾過により溶液から除いた。得られた黄色の溶液
に隔膜を通してトリス−（２−アミノエチル）アミン（
０，２５ｇ、１．８ミリモル）（ＴＲＥＮ）を加え、溶
液を４８時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル
（４００＝Ｒ）中に集めた。Ｎ−ヒドロ牛シスクシンイ
ミドか薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨｌＣ
ｌｔ：ＣＨ３０Ｂ＝９０　：　ｔｏ）によりもはや検出
されなくなるまで、酢酸エチル層を水（ＩＱ）で洗浄し
た。有機島をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させ、ｌ層線乾固した
。得られた固体をＣＨｓ○Ｈ（１７５ｘＱ）中にｌ容器
させ、セファデックスＬＨ−２０カラム（７５０ｇ）に
加え、ＣＨ，ＯＨで溶出した。７２時間後（；トリス−
Ｎ−（２−アミノエチル−［８−ヒドロキシキノリン−
２−カルボキサミトリアミンが適当なフラクション管か
ら極微細白色毛髪状結晶として結晶化した（０．７５９
．１．１４ミリモル、収率６３％）。
’ＨＮＭＲ（ｄ＠−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部漂準）δ：　
２．９６（ｔＪ＝６．６２Ｈｚ、６１１）、３．６２（
ｑ、Ｊ□６．９３）１ｚ、６Ｈ）、７゜１９（ｄ％Ｊニ
ア、　７２Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ４．０９）
１ｚ、３Ｈ）、７．５７（ｔ。
Ｊ　＝７．７２Ｈｚ、　３）１）、　８．１５（ｄＳＪ
　４．８２１ｉｚ、３Ｈ）、８．４５（ｄ、　Ｊ　＝８
゜４５１ｔｚ、３Ｈ）、９．６８（ｔＳＪ＝５．８８Ｈ
ｚ、３ｔ（）”ＣＮＭＲ（δ）　：　３７．４９．５３
．６９．１１１．３７．１１７．４０．１１ｇ、　６５
．１２９．１６．１２９．３０．１３６．３Ｌ１３７．
４６．１４７．４２．１５３゜４５．１６３．７４ マススペクトル（Ｃｓ＋ａＨｓ２Ｎ　ｑＯ＠＝　６５９
．１７９１モルとして、Ｍ”Ｈベースビーク）：　６６
０．４５Ｌ２４４．２１５．１７Ｌ１４４．９３ 実施例７（Ｎ、Ｎ’、Ｎ″−トリス（８−ヒドロキシキ
ノリン−２−カルボキサミド）−１，４゜７−ドリアザ
シクロ／ナンの調製） ＤＭ　Ｆ　（５，５＊（り中の実施例４で得た２−カル
ホキノー８−ヒドロキシキノリン（０，３８９，１゜９
８ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０
，２３９，１，９８ミリモル）からなる混合物を２０分
間撹拌し、ついで１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド・ＨＣＩ（０，３８１Ｆ、
１．９８ミリモル）を加えた。室温で２４時間後、ＤＭ
Ｆ（２，０ｆｆＱ）中の１．４．７−トリアザシクロノ
ナン（０，０８ｇ、０．６２ミリモル）［アドキンス（
Ａ　ｔｋｉｎｓ）らのＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、　Ｖｏｌ、　５８．１９７８．８６〜９７頁、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨークに記載
の方法により装造］を加え、反応混合物を７日間撹拌さ
せた。ＤＭＦを真空下で蒸発させて除き、残渣を集めて
ＣＨ、ＣＩ！（６０スＱ）中に溶解させ水（３Ｘ６０ｆ
ｆｉｆｆ）で洗浄した。ついで有機層をＮａｑＳＯａで
乾燥させ真空下で蒸発乾固させた。
■装の残渣をセファデックスＬＨ−２０カラム（ベツド
５５０９）上のクロマトグラフィーにかけ、メタノール
で溶出した。Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−トリス（８−ヒドロキン
キノリン−２−カルボキサミド）−１，４，７−ドリア
ザシクロノナン０．０６９（１５％）を白色固体として
回収した。マススペクトル（ｍ／　ｅ）　：　６４３（
Ｍ　＋　Ｈ）”。
実施例８（Ｎ’、Ｎ’、Ｎ’−（）リス−（８−ヒドロ
キシキノリン−２−カルボキサミド）ジエチレントリア
ミン）の調製） 実施例４で得た２−カルボキシ−８−ヒドロキシキノリ
ン（１，ＯＯｇ、５．３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０
０ズＱ）中に溶解させた。この撹拌溶液にＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド（０，６６ｇ、５．７ミリモル）およ
び１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，１６
ｇ、５．７　ミリモル）を加えた。
反応容器を隔膜でシールし、室温で２４時間撹拌した。
沈澱した１、３−ジシクロヘキシル尿素副生成物をＩｌ
’３過により溶液から除いた。得られた黄色の溶液に隔
膜を通してジエチレントリアミン（０，１８９，１，８
ミリモル）を加え、溶液を４８時間撹拌した。溶液を濃
縮乾固し、酢酸エチル（４００ｍｆり中に集めた。Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドが薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨ。
ＣＩ、：ＣＨ３０Ｈ’＝８５　：　１５）によりもはや
検出されなくなるまで、酢酸エチル１を水（ＩＱ）で洗
浄した。有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濃縮乾固し
た。得られた固体をＣＨ，０Ｈ（２７５，ｔｃ）中に溶
解させ、セファデックスＬＨ−２０カラム（７５０９）
に加え、ＣＨｌＯＨで溶出した。薄層クロマトグラフィ
ーにより評価されるように、適当なフラクション管から
溶媒を除くことにより所望の生成物を単離した（０．４
５９．０．７２９ミリモル、収率４１％）。
実施Ｍ　９　（Ｎ　Ｉ、　Ｎ　’−ビス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）／エチレントリアミンの調製） 水浴で冷却したＴＨＦの溶液（１０ｏ−、Ｑ）にジエチ
レントリアミン（５，４４９，５２，７３ミリモル）お
よびトリエチルアミン（１ｉ５．９７９．１５７．８４
ミリモル）を加えた。ＴＨＦ（５００頭）中のＢＱＣ−
ＯＮ（２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミ／）−
２−フェニルアセトニトリル）（２６，０９，１０５，
６ミリモル）の溶液を上記溶液に４５分かけて滴下した
。水浴中で２時間、室温で１時間撹拌した後、溶媒を真
空下で除いた。残留した黄／禄色の油を酢酸エチル（３
５０：Ｑ、）中に溶解させ、ＮａＯＨの冷（５°Ｃ）５
％水溶液（５Ｘ２００：Ｑ）で抽出した。有機層をＭｇ
　Ｓ０４で乾燥させ、濃縮して油にした。この油の容積
を２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＨ、Ｃｉｔで２倍にし、シ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。フラクショ
ンを薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／９０％
（Ｊｌ。
ＣＩ、シリカ、ニンヒドリン）で評価した。生成物のフ
ラクションを集め、透明なガムになるまで真空下で乾燥
させてＮｌ、Ｎ？−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジ
エチレントリアミン（１１，５９）を得た。上記ガムを
長期間高真空下で処理することにより白色の結晶性固体
を得た。融点＝６９〜７１°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δ；１゜４
４　（ｓ％１８１１）、１．６５（ｂｓ、　２１１）、
２．７１〜２．７５（ｔ、Ｊ＝５．７５１１ｚ、　４！
り、３．１！Ｊ−３，２５（ｑ、ｊ＝５．７０１１ｚ、
４）１）、５．０７（ｂｓ、ＩＨ）”ＣＮＭＲ（δ）　
：　２８．１９．４０．２１．４８．７４．７９．１５
．１５６゜マススペクトル（ＣＩ４Ｈ！。Ｎ　ｓｏ　−
＝　３０３．４００８９１モルとして、直接化学的イオ
ン化、ｍ／　ｅ）　：　３０４（Ｍ　”、ベースビーク
）、２４Ｂ、１９２．１７３．１３０１　Ｒ（ＣＤ　Ｃ
Ｉ＝）　＋　　３４５４ｍ、２９８０ｓ、２９３３ｍ、
１７０７ｓ、　１５０５ｓ、　１４５５ｍ、　＋３９２
ｎ＋、　１３６７ｓ、　１２７０ｍ、　１２４９ｍ、　
１１７０ｓ、　１０４６ｍ実施例１０（ｉ’１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−４−−トｏ−Ｌ−フェニルアラ
ニンーＮ− ヒドロキシスクシンイミンルエステル の調製） Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−パラ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン
（４，５３ｆ＋、１４．５９ミリモル）を酢酸エチル（
１５０＝７Ｄに溶解し、この溶液にＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（２，００９，１７，３９ミリモル）および
１．３−ジシクロヘキシ、ルカルボジイミド（３，５３
ｇ、１７．１１ミリモル）を加えた。
反応フラスコを隔膜でシールし、室温で２４時間撹拌し
た。沈澱した１、３−ジシクロヘキシル尿素副生成物を
濾過して除き、濾液を濃縮乾固した。
この白色固体を２−プロパツール（６００ｚＱ）がら２
回再結晶させてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−
ニトロ−し−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミジルエステルを白色結晶固体として得た（４．９
２ｇ、１２．０７ミリモル、収率８２％）。融点：１７
８〜７９°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、Ｔ　Ｍ　Ｓ内部律準）δ：１
．４４　（ｓ、　９１１）、２．８９（ｓ、　４４１）
、３．２５〜３．５０（ｍ、２Ｂ）、５．０１（ｂｓ、
１ｔｌ）、７．４９（ｄ、、Ｊ？９．００１１ｚ、２１
１）、８．１９（ｄ、ル９．０ＯＨｚ、２Ｂ）マススベ
’ｙ　）ル（ＣＩＩＩＨ，、Ｎ、○、＝　４０７．３７
９２９１モルとして直接化学的イオン化、ｍ／ｅ）　：
　４２５（（Ｍ＋ＮＨ２）°、ベースビーク）、４ｏ８
．３９６．３５２．３０８．２６５．２５４．１θ３．
１３３ 実施例１１（Ｎ’−［１−オキソ−（２−アミノエチル
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル））−２−（４−ニト
ロベンジル）］−］Ｎ’、Ｎ’−ビスｔ−ブトキシカル
ボニル）ジエチレントリアミンの調製） 実施例１０で得たＮ−（ｔ−ブトキンカルボニル）−４
−ニトロ−し−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミジルエステル（３，Ｃ９，７，４３ミリモル）
を乾燥ＴＨＦ（１５Ｃ）＋Ｑ）中に溶解し、この溶液に
実施例って得たＮＩ、Ｎ？−ビス（ｔ−ブトキンカルボ
ニル）ジエチレントリアミン（＋、８．５９，６．０９
ミリモル）を加えた。フラスコを隔膜でシールし、室昌
で５０時間撹拌した。Ｎ−ヒド：キンスクシンイミド沈
澱を濾過して除き、ｉｆ’Ｚ’液を透明なガムになるま
で真空下で濃縮乾固した。
ガムをメタノール（２５ＦＣ）中に溶解し、セファデッ
クスＬＨ−２０カラム（７５０９ベット重皿、１００％
メタノール、５！Ｑ／分）に加えた。所望の物質：ま、
薄層クロマトグラフィー（／リカ、４゜％ＥｔＯＡｃ／
６０％ＣＨ、Ｃｌ、、Ｒｆ＝０．２）で観察して分離し
た。適当なフラクションを真空下で濃縮乾固して透明な
ガムを得た。この物質をＣＩｌ。
ＣＩ、（２０ｚＣ）中に溶解し、さらに精製するために
シリカカラム（１００９の６０メノシニシリ力、９５％
ＣＨｔＣＩｔ、１５＆ＭｅＯＨ，１０ｆｆｆ！／分）に
加えた。再ひ同じ薄層クロマトグラフィーシステムによ
り適当なフラクションを集めて透明な無定形固体を得た
（融点：６０〜６２°Ｃ１３，Ｏｇ、５゜０４ミリモル
、収率８２％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ内部標準）δ：１，３
ｇ（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、１８Ｈ）、３．３０（
ｍ、４１１）、３．２３（ｍ、２１り、３．３５（ｍ、
４Ｈ）、４．９８（ｂｓ、ＩＨ）、７．４３（ｄＪ＝９
．０Ｈｚ、２１り、８．１７（ｄ、　Ｊ　＝９１１ｚ、
　２Ｈ） ？７．　スペクトル（Ｃ２８Ｈ４５ＮＳＯＩ＋＝５９５
．６９１６９１モルとして、直接化学的イオン化、Ｎ　
Ｈ、、ｍ／ｅ）　：５９６（（Ｍ−Ｌ−Ｈ）”、ベース
ビーク）、５４０．４９６．４８４．４４０゜実施例１
２（Ｎ’−［１−オキソ−２−アミ／エチル−２−（４
−ニトロベンジル）コージエチレントリアミン三トリフ
ルオロ酢 酸塩の調製） 実施例１１で得たＮ’−Ｅｌ−オキソ−（２−アミノエ
チル−（Ｎ−ｔ−ブトキンカルボニル））−２−（４−
ニトロベンジル）］　　Ｎ’、Ｎ’−ビス（１−ブトキ
７カルボニル）ジエチレントリアミン（１゜Ｏｇ、１．
ロアミリモル）をアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸
（１５ｍ（りに溶解させた。この溶液を室温で１時間撹
拌し、薄黄色の無定形固体となるまで真空下で濃縮した
。この固体をトリフルオロ酢酸に再び溶解させ、上記手
順を繰り返してｔ−ブトキシカルボニル保護基を完全に
除いた。固体を水（２０１１２）中に溶解し、凍結乾燥
させて薄黄色の固体を得た（１．２１９．１．６１ミリ
モル、収率９５％）。
’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標卓）δ：３
゜ｌＯ〜３．７０（ｍ、　１０Ｈ）、４．６３（ｓ、　
１ｆｔ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、　２［１）
、７．９８（ｂｓ、　ｌＨ）、８．０７　（ｂｓ、　１
）Ｉ）、　８．２２（ｄ、　Ｊ　：９．０Ｈｚ、　２１
１）、８．４２（ｂｓ、ＩＨ） マススペクトル（Ｃ，、Ｈ□Ｎ、Ｏ，ＩＦ　、！＝７５
１．４３６、フリーのアミン２９５．１３３２、ｍ／ｅ
）　：　　２９６（Ｍ　”、フリーのカチオン、ベース
ビーク）、２７８．２６６．２２３．１８２．１４０．
１０４ 実施例１３（Ｎ’−ｒ２−アミノエチル−２−（４，−
ニトロベンジル）〕ジエチレントリ了アミン四塩基の調
製） 本実施例では、２官能性ＴＲＥＮの四基酸塩（Ｎ’−［
２−アミノエチル−２−（４−ニトロベンジル）］ジエ
チレントリアミン四塩酸塩）を製造した。実施例１２で
得たＮ’−［１−オキソ−２−アミノエチル−２−（４
−ニトロベンジル）］ジエチレントリアミン三トリフル
オロ酢酸［（１，１５９，１，５３ミリモル）を乾燥Ｔ
ＨＦ（２５ｆｆＣ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下で
凝縮器を備え水浴で冷却したフラスコに移した。溶液の
温度が水浴の温度に達したとき、１．０Ｍボラン−ＴＨ
Ｆ（２２＊１２．０．３０４ｇ、３６．８ミリモル）溶
液を隔膜を通して加え、０℃で１時間撹拌した。ついで
溶液を５゜５時間還流し、再び０°Ｃに冷却した。この
溶液に乾燥メタノール（２０＋Ｃ）を加えた。この工程
では大量のガスが発生するため、注意して工程を行った
。溶液からのガスの発生が停止したとき、隔膜を通して
１分間無水ＨＣＩを溶液内に通し、ついで溶液を１時間
還流した。フラスコを放置して室温に冷却し、真空下で
薄黄色の固体になるまで濃縮した。この物質をメタノー
ルの最少量に溶解し、セファデックスＬＨ−２０（７５
０ｙ、１００％メタノール、３Ｈｚ分）に加えた。所望
の物質は最初に溶出され、フラクシヨンは薄層クロマト
グラフィー（シリカ、４０％ＮＨ，ＯＨ／６０％無水エ
タノール、ニンヒドリン）にて評価した。適当なフラク
ションを集め、真空下で濃縮乾固してＮ゛−［２−アミ
ノエチル−２−（４−ニトロベンジル）］ジエチレント
リアミン四塩酸塩を薄黄色の無定形固体として得た（０
．４５ｇ、１．０５ミリモル、収率６５％）。
ＩＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内Ｂ内幅標準：２
、２１〜２．４６（−１２１１）、２．１８〜’４．０
１（ｍ、８ｔ（）、３．１５〜３．２５（ｍ。
２ｔｌ）　、４．（ｌ？、（ｂｓＳＬｉｔ）、７．６６
（ｄ、Ｊ＝９．０ｔｌｚ、２１（）　、８．２０（ｄ、
Ｊ＝９、０１ｉｚ、　２１１） マススペクトル（Ｃ＋５ＨｔｓＮｓ○、・４８ＣＩ＝４
２７゜２０、フリーのアミン２ｇ１．１５、ｒＱ／ｅ）
：　　２８２（Ｍ’、フリーのベース、ベースビーク）
、２６５．２５２．２３９．１４６．１２６．１１４．
１０４ 実施例１４（Ｎ’−［２−アミノエチル−２−（４−ニ
トロベンジル）コトリスーＮ−（８−ヒドロ牛シキ／リ
ンー２−カルボキ サミド）ジエチレントリアミンの調製）実施例４で得た
２−カルボキシ−８−ヒドロキシキノリン（０，９８５
９，５，２Ｘミリモル）を乾燥ＴＨＦ（ＩＯＭ）中に溶
解した。この撹拌溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（０，６５０ｇ、５．６５ミリモル）および１．３−シ
シタフへキシルカルポジイミド（１，１５０？、５，５
７ミリモル）を加えた。反応容器を隔膜でシールし、室
温で２．１時間撹拌した。沈澱した１、３−ジシクロヘ
キシル尿素副生成物を濾過により溶液から除いた。
得られた黄色の溶液に実施例１３で得たＮ’−［２−ア
ミノエチル−２−（４−ニトロベンジル）ジエチレント
リアミン四塩酸塩（０，２５０９，０，５８ミリモル）
およびトリエチルアミン（１りを加え、溶液を４８時間
撹拌した。溶液を濃縮乾固し、酢酸エチル（４００Ｆ＋
＋り中に集めた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが薄層
クロマトグラフィー（シリカ、９０％ＣＨ，Ｃ１，／１
０％メタ／−ル）によりもはや検出されなくなるまで、
酢酸エチル層を水（ｌで洗浄した。有機店をＭｇ５Ｏ，
上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた固体をメタ／−
ル（１７５７の中に溶解させ、セファデックスＬＨ−２
Ｑ力５ム（７３０ｇ、ヘット重量、１００％メタノール
、３：ｙＱ／分）に加えた。フラクションを上記薄層ク
ロマトグラフィーシステムで分析し、適当なフラクショ
ンを集めて真空下で濃縮乾固しＮ′−［２−アミ／エチ
ル−２−（４−二トロベンジル）］］トリスーＮ−８−
ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド）ジエチレン
トリアミンを薄黄色の無定形粉末として得た（０．３０
０ｇ、０．３７ミリモル、収率６４％）。
’ＨＮＭＲ（ｄｏ　　ＤＭＳＯ％ＴＭＳ内部標準、７０
°Ｃ）δ：　　２．９８＝３．１２（＋ｎ、２Ｈ）、３
．２８〜３゜３７（ｄｄ％Ｊ＝１５゜０ｆ（ｚ（双子）
、Ｊ＝３．　ＯＨｚ　１ａ−ｂ、２１１）、３．４９〜
３．６３（ｍ、４＋１）、３、６４〜３．７５（ｍ、４
１１）、４．５０（ｓ、　ＩＨ）、７．１３（ｄ、　に
７、５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３（１（ｄＳｊ＝９．０１（
ｚ、　２）１）、７．３３（ｄ、　Ｊ＝９ｔｌｚ、　Ｉ
Ｈ）、７．３９（ｄ。
Ｊ＝９１１ｚ、２１１）、７．５２（ｔ、Ｊ＝ｌ　ＯＨ
ｚ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０ＩＩＺ。
２Ｈ）、７．９８（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、８．
１２（ｄ、　Ｊ　：９．０ｉｌｚ、　２Ｈ）、８．３４
（ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ、　ｌ）り、８．３９（ｄ、　
Ｊ　＝９．０Ｈｚ、　２１＋）、９．２９（ｄにｌＯ，
５Ｈｚ、ＩＨ）、９．６０（ｔ、Ｊ＝６、ＯＨｚ、　２
Ｈ）マススペクトル（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｎｏ、＝７
９４．８２２０ｇ１モル、直接化学的イオン化、Ｎ　Ｈ
３、ｍ／ｅ）ニア９５（（Ｍ＋Ｈ）”、ベースビーク）
、７６５．７２１．７０６．６０７．５８Ｌ４５８．４
４６．３３６ Ｉ″ＣＮＭＲ（ｏ−）ｖ−バリヤー（ｒｏｔｏｍｅｒ　
ｂａｒｒｉｅｒ）のため多くのピークで非常に近接した
二重線が見られた）　＋　３７．１５２．３７．４１２
．４８．９９６．５３．６７３．５９゜２１８．１１１
．０９０．１１Ｂ、’１８５．１１３．３７．１２２．
２３７．１２ｇ、７９８．１２８、８７．１２９．０９
９．１２９．２９６．１３６．１２５．１３６．２１４
．１３７．０６１．１４５３６４．１４６．９５２．１
４７．３０１．１４７．３６２．１５３．３４４．１６
３、２３０．１６３．６２７ 実施例１５（Ｎ’−［２−アミノエチル−２−（４−ア
ミノベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒドロキシキ／リ
ン−２−カルボキサ ミド）ジエチレントリアミンニ塩酸塩 の調製） 実施例１４て得たＮ’−［２−アミノエチル−２−（４
−ニトロベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒドロキンキ
ノリン−２−カルボキサミド）ジエチレントリアミンの
二塩酸塩（０，０３０９，０，０３ミリモル）をＣＨ，
ＣＮ（２５ｆｆ１２）中に溶解した。この溶液にトリエ
チルアミン（２５０μｍ２，１８１゜５尺？、ｌ、７８
ミリモル）および乾燥ギ酸（１００ｕＱ、１２２．ｏｎ
、２．６５　ミ’Ｊ　％ル）を加えた。
活性炭素上のパラジウム（炭素上のパラジウム１０重１
％、１０ｏ）を溶液に加え、ついで懸濁液をアルフン雰
囲気下で２．５時間還流した。ついで′ＬＰ＆、濁液を
放置して温度を室温に戻した。炭素上のパラジウム触媒
を濾過により除き、濾液を濃縮乾固した。固体をＩＮ　
ＭＣＩ（１００ｘｆり中に）眉させ、５分間系とうし、
懸濁液の容積を５１まで濃縮し、ついで凍結乾燥により
単離してＮ　′−［２−アミノエチル−２−（４−アミ
ノベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒドロキシキノリン
−２−カルボキサミド）ジエチレントリアミンニ塩酸塩
を薄褐色の無定形固体として得た（０．０２４ｇ、０．
０２８ミリモル、収率９５％）。
マススペクトル（Ｃ，３Ｈ３＠Ｎ　７０　ｅＮ　Ｈｔ＝
　７６４．８３９０として、直接化学的イオン化、Ｎ　
Ｈ！、ｍ／ｅ）：７６５（（Ｍ千１４）゛、ベースビー
ク）、５６３．４５８．４２９．３８３．３５０．１２
０．３０５ 実施例１６（Ｎ’−［２−アミンエチル−２−（４−イ
ソチオンアネートベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒド
ロキシ牛ノリンー２ −カルボキサミド）ジエチレントリア ミン塩酸塩の調製） 実施例１５で得たＮ’−［２−アミ／エチル−２−（４
−アミノベンジル）］］トリスーＮ−８−ヒドロキシキ
／リン−２−カルボキサミド）ジエチレントリアミン塩
酸塩（３５，Ｏｉｙ、０．０４１ミリモル）を無水エタ
ノール（２０＋１２）中に溶解させた。
この溶液にチオホスゲン（６，４μＱ、９．６Ｑ、Ｏ。
０８２ミリモル）を加えた。反応フラスコを隔膜でシー
ルし、アルゴン雰囲気下に置いた。溶液を室温で３．５
時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除いた。これにより
所望の生成物が薄褐色の無定形固体として得られた（０
．０３０？、０．０３７ミリモル、収率９１％）。
マススペクトル（Ｃ４＝Ｈ３ｓＯｓＮｔ・ＮＣ３−ＨＣ
Ｉ＝　ｇｏａ、　８９４２９１モル＋ＨＣ１＝　８４３
．３５５１９１モルとして、陽性の速い原子の衝撃、ｍ
／ｅ）：　　８０７（Ｍ”、ベースピーク、ペアレント
カチオン）、８３７．７６５．７１ｇ、４５ｇ、２４４
．２１５．１８５．１４４実施例１７（トリス−Ｎ−（
２−アミノエチル−［８−ヒドロキシキノリン−５−ス
ルホネ ート−２−カルボキサミド］）アミンの調製） ２−カルボキシ−５−スルホネート−８−ヒドロキシキ
ノリン（０，５００９，１，８５ミリモル）を乾燥ＤＭ
Ｆ（１００ｚｆ２）中に溶解させた。この撹拌溶液にＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（０，２２５９，１，９５
ミリモル）および１．３−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０，４０５９，１，９６ミリモル）を加えた。反
応容器を隔膜でシールし、室温で２４時間撹拌した。沈
澱した１、３−ジシクロヘキンル尿素副生成物を濾過に
より溶液から除いた。得られた黄色の溶液に隔膜を通し
てトリス（２−アミｚｚ＋ル）アミノ（０，０９０ｇ、
０．６１９ミリモル）を加え、溶液を室温で４８時間撹
拌した。溶液を濃縮乾固し、水から２回再結晶させて所
望の生成物を微結晶白色固体として得た（０゜３６５ｇ
、０．４０５ミリモル、収率６５％）。所望の生成物は
水溶液中での溶解度が向上していた。
’ＨＮＭＲ（ｃｆ、−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標＄）δ：
２、６３（ｍ、６）１）、２．９２（ｍ、６！Ｄ、７．
１５（ｄＪ＝９．０１（ｚ、３１１）、３．０３（ｄ、
Ｊ＝９．１１１２，３）１）、８．２４（ｄ、ｊ；９．
１Ｈｚ、３）］）実施例１８（トリス−Ｎ−（２−アミ
ノエチル−［８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキ サミドコ）アミンのインジウム錯体の調製） 実施例６で得たトリス−Ｎ−（２−アミ／エチル−１８
−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド；〉アミン
（０，１００ｙ、０．１５１ミリモル）をＣＨ，ＣＮ（
約２２５２の中に加熱溶解させて連流飽和溶液を生成さ
せ、この溶液にトリエチルアミン（８５μＱ、０．　Ｏ
６５９，０，６０４ミリモル）を加えた。ｌ　ｒｙｃ　
１３（０，０３５９，０，１５９ミリモル）をＣ）（、
ＣＮ（３５＝Ｑ）中に溶解させ、ついでトリス−Ｎ−（
２−アミンエチル−し８−ヒドロキシキノリン−２−カ
ルボキサミド］）アミン／トリエチルアミンの還流溶液
に滴下した。この溶液を放置して室温に戻し、溶媒を真
空下で除いてトリス−Ｎ−（２−アミノエチル−［８−
ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド〕）アミンの
インジウム錯体を鮮やかな黄−オレンジ色の固体として
得た。
マススペクトル（Ｃ、ａＨｓｏＮ　？Ｏｓ　Ｉ　ｎ＝　
７７０．９９０２９１モルとして、陽性の速い原子の衝
撃、ｍ／ｅ）　　ニア２２（（Ｍ−！−Ｈ）”、ペース
ビークカチオン）、６６０．５５８．４５８．３６９．
３２９．２９９ 実施例１９（Ｎ’−（２−アミノエチル−２−（４−イ
ソチオシアネートベンジル））トリス−’Ｎ−（８−ヒ
ドロキシキノリン−２−カルボキサミド）ジエチレント
リア ミンとモノクローナル抗体との結合体 の調製） 癌胎児抗原（ＣＥＡ）に特異的なマウスＩｇＧ＋モノク
ローナル抗体（アボット・ラボラトリーズ、／−スジカ
ゴ、ＩＬ）を０１１Ｍリン酸１０．１Ｍ炭酸水素塩バッ
ファー（ｐＨ８，５）中に透析した。
得られた溶液を３つの了りコートに分けた。各アリコー
トに、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中のＮ’−（２−アミノエチル−
２−（４−インチオシアネートベンジル））トリス−Ｎ
−（８−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド）ジ
エチレントリアミンの塩酸塩の溶液を加え、キレート化
剤：抗体の比が第一のアリコートは１００：１、第二の
了りコートは４０：１、第三のアリコートは５：ｌにな
るようにした。
充分なｍのＤＭＳＯを加えて均一な溶液とした後、上記
３つのアリコートすべてを３７°Ｃで５時間インキニベ
ートした。得られた溶液を室温に冷却し、遠心分離して
沈澱した物質をすべて除いた。ついで各上澄み液を０．
０５Ｍクエン酸バッファー中の０．０５Ｍ　ＤＴＰＡ溶
液に対して４８時間、ついで０．０５Ｍクエン酸バ・ｌ
ファーの多数取り替えに対して４日間、最後にＯ，ＩＭ
ホウ酸１０．１Ｍクエン酸バッファー（ｐＨ１０，５）
に対して透析した。
実施例２０（Ｎ’−（２−アミノエチル−２−（４−イ
ンチオシアネートベンジル乃トリス −Ｎ−（８−ヒドロキシキノリン−２ −カルボキサミド）ジエチレントリア ミンのインジウム−１１１錯体とＣＥ Ａ抗体との結合体の調製） 実施例１９で得た３つの抗体−キレート他剤調製物がイ
ンジウム−１１１と特異的に結合することのできる能力
を、ミアレス（Ｍｅａｒｅｓ）らのＡ　ｎａｌ。
Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　＋　１４２　ｔ’、６８（１９８
４）に記載の方法に従い、即時（ｉｎｓｔａｎｔ）薄層
クロマトグラフィーのあとＤＴＰＡ攻撃（ｃｈａｌｌｅ
ｎｇｅ）をすることにより評価した。塩化インジウム−
１１１（５００μＣｉ）［ニュー・イングランド・二ニ
ークリアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　！１ｕｃｌｅａ
ｒ）、ビレリカ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ）、Ｘ１Ａ］を３
つの抗体−キレート他剤結合体の溶液のそれぞれ（１０
０μＱ）に加え、ついで室温で２時間インキュベートし
た。ついで各溶液の２０μＱ了リコートを除き、ＤＴＰ
Ａの００００Ｍ溶液（ｐ）（６，０）（５μＱ）と混合
した。この混合物を室温で５分間インキエベートし、つ
いでシリカゲル含浸ファイバーグラスＩＴＬＣストリッ
プ［ゲル？７−サイニンシズ（Ｇｅｌｍａｎ　５ｅｉｅ
ｎｃｅｓ）、アン勢子−バー（、Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ）
、Ｍｌ］上に置き、通常の生理食塩水で展開した。これ
らの条件下で、抗体−キレート化剤のキレート他剤部位
に特異的に結合したインジウム−１１１は最初の位置に
止どまるが、０ＴＰＡ溶出液によりタンパク質から除か
れた未結合インジウム−１１１または弱く結合したイン
ジウム−１１１は溶媒のフロントに移ＴＩＪ　する。
従って、ＩＴＬＣストリップの最初の位置に止どまった
インジウム−１１１の活性は、抗体結合キレート他剤部
位への安定で特異的な結合を示す指標である。同じ抗−
ＣＥＡ抗体の未処理アリコート、すなわちキレート化剤
に結合させなかったアリコートは、コントロールとした
。得られた結果を第１表に示す。
第１表 これらのデータは、本発明のイソチオシアネートキレー
ト化剤と抗−ＣＥＡ抗体との間で結合体が形成されたこ
と、および置換の程度は結合反応に用いたキレート化剤
：抗体のモル比と関係があることを示している。さらに
これらのデータは、これらの結合体が大過剰のＤＴＰＡ
の攻撃のもとてインジウム−１１１と特異的に結合し得
ることを示している。
以上の実施例より、本発明の結合体および方法が、ゴー
ルデンバーグらにより記載されているような外部フォト
スキャニングにより抗原の局在濃度を画像化するのに有
用であることが当業者には明らかである。そのような方
法においては、結合体を患者の体内に導入し、結合体の
濃度を調べるために患者をスキャニングにかける。本発
明の結合体がイムノアッセイや核酸ハイブリタイゼーシ
ョンアッセイのようなインビトロの診断法にも用いるこ
とができることもまた明らかである。サンドイッチハイ
ブリダイゼーシ曹ン法のような診断法においては、指示
手段を含む本発明の結合体は分析対象物質の存在を示す
のに有用である。本発明の結合体および方法はまた治療
法においても有用であり、この場合は、抗体−金属イオ
ン結合体（金属イオンが細胞毒性放射線を放射する）を
患者の体内に導入し、健康な組織に対しては毒性作用を
最少限に押さえるようにしながら細胞毒性放射線を■瘍
に向けさせる。本発明のキレート化剤はまた、放射性お
よび非放射性の両金属イオンの投与または除去のだめの
インビボ診断法にも有用である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは−Ｃ−および−ＣＨ＿２−よりなる群から
    選ばれた基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまた
    は異なり、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の
    アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、スルホネート基、
    スルホトリアルキルアンモニウム塩、フェノール基、ホ
    スフェート基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のカルボン酸基、カルボ
    キサミド基、スルホンアミド基、ホスホン酸基およびサ
    ルフェート基よりなる群から選ばれた基、ｎは３または
    ４の整数、Ａは直鎖状、環状または三叉状のトリアミン
    またはテトラアミンであり、その際、各アミンの窒素原
    子は、各アミンの窒素原子の間に２〜４個の炭素原子を
    介してアルカン、シクロアルカンまたはオルト置換フェ
    ニル環置換基で連結されており、また存在するすべての
    オキシン単位がそれぞれ単一の金属中心と結合すること
    ができるような位置に配置されており、Ａはまた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはメタまたはパラ位にあるニトロ基または基
    質反応性残基であり、ｍは０〜約１０の整数である）で
    示される基によりメチレン炭素部分で任意に置換されて
    いてよい）で示される化合物。
  2. （２）上記式中、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選ばれたものである、すなわち、下記式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは−Ｃ−および−ＣＨ＿２−よりなる群から
    選ばれた基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまた
    は異なり、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の
    アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、スルホネート基、
    スルホトリアルキルアンモニウム塩、フェノール基、ホ
    スフェート基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のカルボン酸基、カルボ
    キサミド基、スルホンアミド基、ホスホン酸基およびサ
    ルフェート基よりなる群から選ばれた基、ｎは３または
    ４の整数、Ａは直鎖状、環状または三叉状のトリアミン
    またはテトラアミンであり、その際、各アミンの窒素原
    子は、各アミンの窒素原子の間に２〜４個の炭素原子を
    介してアルカン、シクロアルカンまたはオルト置換フェ
    ニル環置換基で連結されており、また存在するすべての
    オキシン単位がそれぞれ単一の金属中心と結合すること
    ができるような位置に配置されており、Ａはまた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは基質分子、Ｘはメタまたはパラ位にあるニ
    トロ基または基質反応性残基であり、ｍは０〜約１０の
    整数である）で示される基によりメチレン炭素部分で任
    意に置換されていてよい）で示される、特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物との基質結合体。
  4. （４）上記式中、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第（
    ３）項記載の基質結合体。
  5. （５）上記式中、Ｑがタンパク質、糖タンパク質、ペプ
    チド、ポリアミノ酸、脂質、炭水化物、多糖類、ヌクレ
    オシド、ヌクレオチド、核酸、医薬、インヒビターおよ
    び全細胞よりなる群から選ばれたものである特許請求の
    範囲第（３）項記載の基質結合体。
  6. （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは−Ｃ−および−ＣＨ＿２−よりなる群から
    選ばれた基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまた
    は異なり、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の
    アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、スルホネート基、
    スルホトリアルキルアンモニウム塩、フェノール基、ホ
    スフェート基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のカルボン酸基、カルボ
    キサミド基、スルホンアミド基、ホスホン酸基およびサ
    ルフェート基よりなる群から選ばれた基、ｎは３または
    ４の整数、Ａは直鎖状、環状または三叉状のトリアミン
    またはテトラアミンであり、その際、各アミンの窒素原
    子は、各アミンの窒素原子の間に２〜４個の炭素原子を
    介してアルカン、シクロアルカンまたはオルト置換フェ
    ニル環置換基で連結されており、また存在するすべての
    オキシン単位がそれぞれ単一の金属中心と結合すること
    ができるような位置に配置されており、Ａはまた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは基質分子、Ｍは金属イオン、Ｘはメタまた
    はパラ位にあるニトロ基または基質反応性残基であり、
    ｍは０〜約１０の整数である）で示される基によりメチ
    レン炭素部分で任意に置換されていてよい）で示される
    、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物との基質−金
    属イオン結合体。
  7. （７）上記式中、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第（
    ６）項記載の基質−金属イオン結合体。
  8. （８）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは−Ｃ−および−ＣＨ＿２−よりなる群から
    選ばれた基、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまた
    は異なり、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の
    アルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、スルホネート基、
    スルホトリアルキルアンモニウム塩、フェノール基、ホ
    スフェート基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のカルボン酸基、カルボ
    キサミド基、スルホンアミド基、ホスホン酸基およびサ
    ルフェート基よりなる群から選ばれた基、ｎは３または
    ４の整数、Ａは直鎖状、環状または三叉状のトリアミン
    またはテトラアミンであり、その際、各アミンの窒素原
    子は、各アミンの窒素原子の間に２〜４個の炭素原子を
    介してアルカン、シクロアルカンまたはオルト置換フェ
    ニル環置換基で連結されており、また存在するすべての
    オキシン単位がそれぞれ単一の金属中心と結合すること
    ができるような位置に配置されており、Ｍは金属イオン
    であり、Ａはまた式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはメタまたはパラ位にあるニトロ基または基
    質反応性残基であり、ｍは０〜約１０の整数である）で
    示される基によりメチレン炭素部分で任意に置換されて
    いてよい）で示される、特許請求の範囲第（１）項記載
    の化合物との金属イオン結合体。
  9. （９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜約１０の整数、ｐは０または１の整数
    、ｑは０または１の整数、ｒは０または１の整数、ｓは
    ２、３または４の整数、ｔは２、３または４の整数、ｕ
    は０、１、２または３の整数、ｖは０、１、２または３
    の整数、ｕ＋ｖは１、２または３の整数であり、Ｓ＿１
    、Ｓ＿２、Ｓ＿３、Ｓ＿４、Ｓ＿５およびＳ＿６は同じ
    かまたは異なり、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ
    、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、▲数式、化学式、表
    等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
    ▼ （式中、ｙは１〜約５の整数、Ｓ＿７はアリール基また
    はＣ＿１〜Ｃ＿２＿０のアルキル基である）および下記
    式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｓ＿８およびＳ＿９は同じかまたは異なりＣ＿
    １〜Ｃ＿２＿０のアルキル基またはアリール基である）
    で示される基から選ばれた環状置換または非置換芳香族
    金属結合残基、Ｘはメタまたはパラ位にあるニトロ基ま
    たは基質反応性残基である）で示される化合物。
  10. （１０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜約１０の整数、ｓは２、３または４の
    整数、ｔは２、３または４の整数、ｕは０、１、２また
    は３の整数、ｖは０、１、２または３の整数、ｕ＋ｖは
    １、２、または３の整数であり、Ｘはメタまたはパラ位
    にあるニトロ基または基質反応性残基である）で示され
    る特許請求の範囲第（９）項記載の化合物。
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