DE102009049504A1 - Wund- und Schleimhautantiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen - Google Patents

Wund- und Schleimhautantiseptikum auf der Basis von Bispyridiniumalkanen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine antimikrobiell wirksame Zusammensetzung, die a) 0,001 bis 1 Gew.-% Bispyridiniumalkan, b) Feuchthaltemittel und c) Wasser umfasst. Die Zusammensetzung besitzt eine Osmolalität von 230 bis 350 mOsmol/kg und ist frei von Tensid. Sie wird als Wund- und Schleimhautantiseptikum eingesetzt.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine antimikrobiell wirksame Zusammensetzung auf der Basis von Bispyridiniumalkanen wie Octenidindihydrochlorid sowie die Verwendung der Zusammensetzung als Wund- und Schleimhautantiseptikum.
  • Wund- und Schleimhautantiseptika auf der Basis von Bispyridiniumalkanen sind bekannt. Bispyridiniumalkane sind Wirkstoffe, die sich durch eine hohe Wirksamkeit bei geringer Resorption auf Wunden auszeichnen. Beispielsweise offenbart die EP 0 411 315 A1 eine wässrige antiseptische Zusammensetzung, die Octenidindihydrochlorid und Phenoxyethanol und/oder Phenoxypropanol in einem speziellen Gewichtsverhältnis enthält. Octenidindihydrochlorid (im Folgenden als Octenidin bezeichnet) ist eine quartäre Ammoniumverbindung, und zwar speziell ein Bispyridiniumalkan, mit folgender Struktur:
    Figure 00010001
  • Die Zusammensetzungen gemäß DE 196 47 692 A1 enthalten Octenidin, C1- bis C8-Alkylalkohol, nichtionisches und/oder kationisches Tensid und hautverträgliche α-Hydroxycarbonsäure und werden als waschendes Händedesinfektionsmittel eingesetzt.
  • Außerdem wird das Produkt Octenisept® seit vielen Jahren als Schleimhaut- und Wundantiseptikum erfolgreich vertrieben.
  • Octenisept® besteht u. a. aus 0,1 Gew.-% Octenidindihydrochlorid, 2 Gew.-% Phenoxyethanol und Cocamidopropylbetain als Amphotensid in wässriger Lösung.
  • Die EP 1 982 696 A1 offenbart antiseptische Gele auf der Basis eines speziellen Poloxamers. Poloxamere sind nichtionische Tenside und werden durch Copolymerisation von Propylenoxid mit Ethylenoxid hergestellt. Die Gele umfassen Octenidin und/oder Polyhexanid als Wirkstoff und zeichnen sich durch eine Erhöhung der Viskosität im Bereich von 20 bis 30°C aus.
  • Das wäßrige Antiseptikum gemäß der DE 102 05 883 A1 enthält Octenidin und nichtionisches Tensid ausgewählt aus Alkoholpolyalkoxylaten, Polysorbaten und Alkylglykosiden. Es ist frei von Alkoholen und läßt sich sowohl isotonisch einstellen als auch mit Salzlösungen zu isotonischen Lösungen verdünnen, ohne dass es zu Ausfällungen kommt. Wie in der DE 102 05 883 A1 erläutert ist, sind Ausfällungen bei einem isotonisch eingestellten Antiseptikum unerwünscht, weil sie zu hypo- oder hypertonischen Lösungen oder zu einer Änderung des Wirkstoffgehalts führen.
  • Die bekannten Wund- und Schleimhautantiseptika sind mit Nachteilen verbunden.
  • Antiseptika, die zwingend die Anwesenheit von Alkoholen (beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Ethanol, Propanol oder Butanol oder aromatischen Alkoholen wie Benzylalkohol, Phenoxyethanol oder Phenoxypropanol) erfordern, sollen wegen der potentiellen allergischen Reaktionen vermieden werden.
  • Antiseptika mit einem Gehalt an (kationischem, anionischem, nichtionischem und/oder Ampho)-Tensid als Nebenbestandteil bergen ebenfalls die Gefahr eines Allergiepotentials und können zu einer unerwünschten starken Schaumbildung beispielsweise bei der Ultraschall-assoziierten Wundbehandlung (UAW) führen.
  • Zusammensetzungen für die Wund- und Schleimhautantiseptik sollten sich außerdem isotonisch formulieren lassen, wie bereits in der DE 102 05 883 A1 beschrieben ist. Zum Blutplasma isotonische Lösungen enthalten gelöste Teilchen in einer Konzentration von 290 mOsmol/kg, z. B. 0,9% wässrige NaCl-Lösung. Die Isotonie von Antiseptika wird üblicherweise mit anorganischen Salzen, wie sie in Ringer-Lösungen und NaCl-Lösung enthalten sind, eingestellt. Allerdings besteht bei solchen Antiseptika, die mit Hilfe von anorganischen Salzen wie NaCl oder Ringerlösung isotonisch eingestellt sind, immer das Risiko, dass es bei Lagerung insbesondere bei niedriger Temperatur zu Ausfällungen kommt.
  • Letztendlich sind Antiseptika unerwünscht, die für eine befriedigende antimikrobielle Wirksamkeit große Mengen Wirkstoff und/oder mehrere Wirkstoffe enthalten, oder die einen oder mehrere Nebenbestandteile enthalten, denn damit ist die Gefahr verbunden, dass die Zusammensetzung bei Patienten nicht eingesetzt werden kann, die gegenüber lediglich einem der Wirkstoffe oder Nebenbestandteile unverträglich sind. Deshalb sollten Antiseptika nur die für die Anwendung unbedingt erforderlichen Inhaltsstoffe enthalten.
  • Der vorliegenden Erfindung hat somit die Aufgabe zu Grunde gelegen, eine Zusammensetzung zur Verwendung als Wund- und Schleimhautantiseptikum zur Verfügung zu stellen. Die Zusammensetzung erfordert nicht zwangsläufig die Anwesenheit von Tensid für eine gute Benetzbarkeit, von Alkohol für eine gute Wirksamkeit und/oder von anorganischen Salzen für eine Isotonie. Die Zusammensetzungen sollen über einen breiten Temperaturbereich stabil sein, das heißt nicht zur Abtrennung von Bestandteilen (beispielsweise Ausfällungen) neigen.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, dass diese Aufgabe durch eine antimikrobiell wirksame Zusammensetzung gelöst wird, die
    • a) 0,001 bis 1 Gew.-% Bispyridiniumalkan,
    • b) Feuchthaltemittel und
    • c) Wasser umfasst.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt (i) eine Osmolalität von 230 bis 350 mOsmol/kg. Da der osmotische Druck in einer Lösung sich proportional der Erniedrigung des Gefrierpunktes einer Lösung verhält, lässt sich die Osmolalität nach dem Prinzip der Gefrierpunktserniedrigung bestimmen. Diese Bestimmung kann z. B. mit einem Halbmikro-Osmometer der Firma Knauer erfolgen.
  • Ferner ist die Zusammensetzung (ii) frei von Tensid. Das zwingend vorgeschriebene Bispyridiniumalkan der Komponente a) wird für die Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung nicht als Tensid angesehen. Mit „tensidfrei” ist also gemeint, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben dem einen oder den gegebenenfalls mehreren Bispyridiniumalkanen kein anionisches, kationisches, nichtionisches oder Amphotensid enthält. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung – abgesehen von Octenidin – kein anionisches, kationisches, nichtionisches oder Amphotensid enthalten.
  • Die Erfindung beruht unter anderem darauf, dass gefunden wurde, dass die Zusammensetzung auch bei Abwesenheit von (aliphatischen und aromatischen) Alkoholen eine ausreichende Wirksamkeit für die Wund- und Schleimhautantiseptik besitzt. Durch den physiologischen pH-Wert, die Isotonie, das toxikologisch als unbedenklich eingestufte Octenidin als Wirkstoff und den Wegfall von Tensiden und weiteren für die antimikrobielle Wirksamkeit nicht zwingend notwendigen Stoffen kann eine in sämtlichen Klimazonen stabile und sehr verträgliche Formulierung bereitgestellt werden, welche außerdem sterilisiert werden kann. Ein weiterer überraschender Effekt ist die Einstellung der Blutisotonie mit dem multifunktionellen Rohstoff Glycerin, welcher zusätzlich noch einen ausgezeichneten Feuchthaltefaktor darstellt. Die Feuchthaltung einer Wunde ist essentiell für eine gute Wundheilung. Dadurch kann auf den Zusatz von anorganischen Salzen zur Einstellung der Isotonie, wie sie z. B. in isotonischer Kochsalzlösung und Ringer-Lösung enthalten sind, verzichtet werden. Somit ist zum Einen eine sehr gute Verträglichkeit und zum Anderen eine verbesserte Stabilität gewährleistet, da ein Zusatz von anorganischen Salzen, insbesondere in Kombination mit Octenidin, zur Bildung von kristallinen Niederschlägen führen kann.
  • Überraschend war beispielsweise, dass die bekannte gute Wirksamkeit von Octenidin durch den Zusatz von Tensiden wie z. B. Cocamidopropylbetain negativ beeinflusst wird, wie in Beispiel 5 gezeigt ist. Ein Zusatznutzen durch das Weglassen des Tensids besteht in einer deutlich besseren Verträglichkeit.
  • Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist (iii) frei von Alkohol. Damit ist insbesondere die Anwesenheit von aliphatischen Alkoholen wie Ethanol, Propanol oder Butanol und aromatischen Alkoholen wie Benzylalkohol, Phenoxyethanol oder Phenoxypropanol ausgeschlossen, wie sie in zahlreichen Antiseptika gemäß Stand der Technik enthalten sind.
  • Ferner ist eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung (iv) frei von anorganischen Salzen, beispielsweise solchen Salzen, die für die Formulierung von isotonischen Zusammensetzungen (Ringer-Lösungen, Kochsalzlösungen) üblich sind.
  • Vorzugsweise beträgt die Osmolalität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung 250 bis 330 mOsmol/kg, vorzugsweise 260 bis 320 mOsmol/kg, insbesondere 270 bis 310 mOsmol/kg.
  • a) Bispyridiniumalkan
  • Der Begriff Bispyridiniumalkan umfasst die in der DE 27 08 331 C2 offenbarten Bis-[4-(substituierte-amino)-1-pyridinium]-alkane der allgemeinen Formeln (I) oder (II)
    in denen
    Figure 00050001
    Y eine Alkylengruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen ist,
    R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, der durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet, und
    A ein Anion oder mehrere Anionen ist.
  • Die obengenannte Definition für A gilt strenggenommen für ein- und zweiwertige Anionen, A kann aber selbstverständlich auch ein mehrwertiges Anion sein, z. B. Phosphat oder Orthosilikat. Weiterhin umfasst der Begriff Bispyridiniumalkan die verschiedenen Prototropen der Verbindungen der Formel (I), wie beispielsweise in der DE 196 47 692 A1 offenbart ist.
  • In allen Ausführungsformen der Erfindung ist jedoch bevorzugt, dass die Komponente a) Octenidindihydrochlorid ist (R = n-Octyl, Y = n-Decenyl; A = 2 × Cl).
  • Bevorzugte Mengen der Komponente a) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung betragen 0,01 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,03 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,05 bis 0,2 Gew.-%, insbesondere 0,08 bis 0,12 Gew.-%, wie etwa 0,1 Gew.-%.
  • b) Feuchthaltemittel
  • Bevorzugte Feuchthaltemittel sind ausgewählt aus der Gruppe der mehrwertigen Alkohole und Mischungen davon, vorzugsweise Glycerin, 1,2-Propylenglykol, Sorbitol, Glucose, Fructose, Glucuronsäure, Lactose, Milchsäure, Lactate, Lactulose, Polyethylenglycole, Saccharose, Hyaluronsäure, Xylitol, Xylose und Mischungen davon. Besonders bevorzugt ist, dass Komponente b) Glycerin ist.
  • Bevorzugte Mengen der Komponente b), insbesondere Glycerin, sind 1,0 bis 4,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Gew.-%, bevorzugter 2,0 bis 3,0 Gew.-%, insbesondere 2,2 bis 2,6 Gew.-%, wie 2,3 bis 2,5 Gew.-%.
  • Somit ist eine Zusammensetzung besonders bevorzugt, die aus den Komponenten
    • a) Octenidindihydrochlorid, vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 0,2 Gew.-%,
    • b) Glycerin, vorzugsweise in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Gew.-%, und
    • c) Wasser besteht
    und eine Osmolalität von 270 bis 310 mOsmol/kg besitzt.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden als Wund- und Schleimhautantiseptikum eingesetzt, und zwar sowohl beim Menschen als auch bei Tieren. Beispielhafte Tiere, bei denen die Zusammensetzung verwendet werden kann, sind alle Wirbeltiere. Die Verwendung kann auch bei der Ultraschall-assoziierten Wundbehandlung (UAW) erfolgen.
  • Die Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich insbesondere aus den folgenden Beispielen.
  • Beispiele
  • Die nachfolgenden Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht (wenn nicht ausdrücklich anders angegeben).
  • Beispiel 1 – Oberflächenspannung
  • Zur Bestimmung der Oberflächenspannung mit der Methode des hängenden Tropfens wurde das Kontaktwinkelmeßgerät DSA 10 der Firma Krüss GmbH, Hamburg, Bundesrepublik Deutschland eingesetzt. Bei dieser Methode wird mit einer hohlen Nadel ein hängender Tropfen erzeugt. Die sich dabei bildende Tropfenkontur ist abhängig von der Oberflächenspannung und wird über eine Videokamera auf den PC übertragen. Danach wird durch die Software eine Kontur um den Tropfen gelegt und die Oberflächenspannung anhand der Kontur berechnet.
  • Es wurde eine Nadel mit einem Außen-Durchmesser von 1,835 mm verwendet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten (Tabelle 1): Tabelle 1
    Formulierung Octenidin [%] Glycerin [%] Wasser [%] Oberflächenspannung [mN/m]
    1A 0,1% 2,42 97,48 51,7
    1B - 2,42 97,58 72,8
    1C - - 100 72,8
  • Eine wässrige Lösung mit 0,1 Gew.-% Octenidin zeigt demnach eine deutliche niedrigere Oberflächenspannung als eine wässrige Lösung ohne Octenidin.
  • Beispiel 2 – Benetzungswirkung
  • Hinsichtlich der Benetzungswirkung wurden miteinander verglichen:
    Octenisept
    Ringerlösung
    0,1% Octenidin in Wasser
  • In diesem Versuch wurde rohes Fleisch als Modell für Wunde und Schleimhaut verwendet.
  • Zur Bestimmung des Benetzungsverhaltens wurden jeweils praxisnah das Sprüh- bzw. Spülverfahren getestet. Dafür wurden Stücke von rohem Fleisch in der Ebene und in der Schräge (ca. 30°) benetzt und der Verlauf der Flüssigkeit bzw. das Abspülen von Restpartikeln an der Oberfläche makroskopisch bewertet.
  • Sprühverfahren: Das rohe Fleisch wurde bis zur vollständigen Benetzung mit einer Sprühpumpe besprüht und das Ablaufverhalten beurteilt.
  • Spülverfahren: Mit einer Einmalpipette wurden ca. 3 ml aufgebracht und das Ablaufverhalten beurteilt.
  • Ergebnis: Es waren makroskopisch keine Unterschiede in Benetzungs- oder Reinigungsverhalten der o. g. unterschiedlichen Formulierungen und/oder unterschiedlichen Verfahren erkennbar.
  • Auswertung: Ein Zusatz von Tensiden wie Cocamidopropylbetain, welches im Octenisept enthalten ist, ist also für ein Wund- und Schleimhautantiseptikum nicht notwendig. Offensichtlich senkt Octenidindihydrochlorid als quartäre Ammoniumverbindung die Oberflächenspannung ausreichend.
  • Beispiel 3 – Osmolalität
  • Für diese Untersuchung wurden wässrige Lösungen mit einem Gehalt an 0,1 Gew.-% Octenidin mit unterschiedlichen Mengen Glycerin hergestellt und deren Osmolalität untersucht. Die Ergebnisse sind nachfolgend dargestellt (Tabelle 2). Die Osmolalität wurde mit einem Halbmikro-Osmometer der Firma Knauer bestimmt. Tabelle 2
    Formulierung Glycerin [%] Osmolalität [mOsmol/kg]
    3A 2,0 231
    3B 2,1 240
    3C 2,2 261
    3D 2,3 268
    3E 2,4 287
    3F 2,5 295
    3G 2,6 309
    3H 2,7 317
    3I 2,8 331
    3J 2,9 344
    3K 3,0 351
  • Beispiel 4 – Stabilität
  • Zur Untersuchung der Stabilität wurden wässrige Lösungen mit 0,1 Gew.-% Octenidin jeweils isotonisch eingestellt (290 mOsmol/kg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Octenidin [%] Einstellung der Isotonie mit Stabilität
    0,10 0,85% Natriumchlorid Spontanbildung von kristallinen Ausfällungen
    0,10 99,9% Ringerlösung Spontanbildung von kristallinen Ausfällungen
    0,10 2,4% Glycerin (99,8%ig) Stabil zwischen +4°C und +40°C
  • Wässrige Lösungen mit einem Gehalt an 0,1 Gew.-% Octenidin sind demnach als Ringerlösung und isotonische Kochsalzlösung nicht stabil. Hingegen sind wässrige isotonische octenidinhaltige Lösungen mit Glycerin stabil.
  • Beispiel 5 – Wirksamkeit bei Zusatz anderer Verbindungen
  • Im quantitativen Suspensionsversuch gem. DGHM (Stand: 1. Sept. 2001, Gebel et. al.) wurde die Wirksamkeit von verschiedenen Formulierungen untersucht. Es wurden jeweils wässrige Formulierungen mit 0,1 Gew.-% Octenidin und 1 Gew.-% des angegebenen Tensids (bzw. 2,42% Glycerin) getestet. Die Untersuchungen wurden mit und ohne Belastung durchgeführt. Die FKS-Belastung simuliert die organischen Belastungen in der Wunde.
  • Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 0411315 A1 [0002]
    • DE 19647692 A1 [0003, 0023]
    • EP 1982696 A1 [0006]
    • DE 10205883 A1 [0007, 0011]
    • DE 2708331 C2 [0022]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Stand: 1. Sept. 2001, Gebel et. al. [0045]

Claims (12)

  1. Antimikrobiell wirksame Zusammensetzung, die a) 0,001 bis 1 Gew.-% Bispyridiniumalkan, b) Feuchthaltemittel und c) Wasser umfasst, wobei die Zusammensetzung (i) eine Osmolalität von 230 bis 350 mOsmol/kg besitzt und (ii) frei von Tensid ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie (iii) frei von Alkohol ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie (iv) frei von anorganischen Salzen ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Osmolalität 260 bis 320 mOsmol/kg, insbesondere 270 bis 310 mOsmol/kg beträgt.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente a) Octenidindihydrochlorid ist.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,03 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,05 bis 0,2 Gew.-%, insbesondere 0,08 bis 0,12 Gew.-%, wie etwa 0,1 Gew.-% Komponente a) umfasst.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Feuchthaltemittel ausgewählt ist aus der Gruppe der mehrwertigen Alkohole und Mischungen davon, vorzugsweise Glycerin, 1,2-Propylenglykol, Sorbitol, Glucose, Fructose, Glucuronsäure, Lactose, Milchsäure, Lactate, Lactulose, Polyethylenglycole, Saccharose, Hyaluronsäure, Xylitol, Xylose und Mischungen davon.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet dass Komponente b) Glycerin ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1,0 bis 4,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 3,5 Gew.-% bevorzugter 2,0 bis 3,0 Gew.-% insbesondere 2,2 bis 2,6 Gew.-% wie 2,3 bis 2,5 Gew.-% wie etwa 2,4 Gew.-% Komponente b) umfasst.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den Komponenten a) Octenidindihydrochlorid, vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, b) Glycerin, vorzugsweise in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Gew.-%, und c) als Rest Wasser besteht und eine Osmolalität von 270 bis 310 mOsmol/kg besitzt.
  11. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Wund- und Schleimhautantiseptikum.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verwendung bei der Ultraschall-assoziierten Wundbehandlung (UAW) erfolgt.
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