DE102005030402A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenpyridinen - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines beta-Hydroxy-y-acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können, DOLLAR F1 R, R·4·: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3·: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Reste C¶n¶H¶2n+1-m)¶X¶m¶, COOR, CN DOLLAR A R·5·: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste C¶n¶H¶2n+1-m)¶X¶m¶, COOR, CN, SO¶2¶R, SOR, PO(OR)¶2¶ DOLLAR A n: ist eine positive ganze Zahl DOLLAR A m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 DOLLAR A X: ist F, Cl, Br, I.
Description
- Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenpyridinen durch Aufbaureaktion aus substituierten β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrilen oder geeignet Acyl-geschützten Derivaten, die ihrerseits aus gegebenenfalls geeignet geschützten 1,3-Dicarbonylverbindungen und Salzen von substituierten Acetonitrilen hergestellt werden können.
- Substituierte Pyridine sind wichtige Substrukturen in einer Vielzahl von Produkten der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Besonders attraktiv als Zwischenprodukte für viele Wirkstoffe ist die Klasse der Halogenpyridine, die sich leicht weiter umsetzen lassen, z. B. in Kupplungsreaktionen wie der Suzuki-Miyaura- oder der Sonogashira-Kupplung. Ebenso ist es leicht möglich, Halogenatome besonders in der 2- und 4-Position hydrogenolytisch zu entfernen, so dass aus den Halogenpyridinen die entsprechenden Stammverbindungen meist sehr gut zugänglich sind.
- Eine große Anzahl von Zugängen zu dieser Substanzklasse ist auch bereits in der Literatur beschrieben. Diese basieren oft auf der Umsetzung von geeignet substituierten Pyridonen mit Phosphoroxychlorid oder Gemischen aus Phosphoroxychlorid (POCl3) und Phosphorpentachlorid (PCl5; vgl. Houben-Weyl). Trotzdem sind viele Halogenpyridine immer noch relativ schlecht zugänglich, insbesondere wenn sie schwierig einzuführende Substituenten wie etwa Trifluormethyl-Gruppen tragen.
- So beschreiben z. B. Schlosser et al. (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327–330) die Herstellung von 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin aus 2-Chlor-4-iodpyridin und (Trifluormethyl)trimethylsilan. Nachteil dieser Reaktion ist die aufwendige Herstellung des Eduktes und die notwendige Vorbehandlung des Katalysators bei hohen Temperaturen, die im größeren Maßstab spezielle Apparaturen nötig machen. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass Trifluormethan anfällt, was besondere Maßnahmen bei der Abluftentsorgung erforderlich macht.
- Ein anderer Zugang zum 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin wird von Jiang et al. beschrieben (Organic Process Reasearch & Development 2001, 5, 531–534). Bei diesem Zugang wird der Pyridinring aufgebaut und das Chloratom auf die übliche Weise über eine Reaktion des substituierten Pyridons mit einem anorganischen Säurechlorid (es wird hier Phosphorylchlorid oder Thionylchlorid verwendet) eingeführt.
- Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die schlechte Reproduzierbarkeit der ersten Stufe. So konnte diese Umsetzung in unserem Labor niemals nachvollzogen werden, obwohl die bekannten Verfahren (vgl. E. Nakamura in M. Schlosser (Ed.): Organometallics in Synthesis, Wiley, 2. Auflage, 2002, Seiten 579 ff.) zur Zink-Aktivierung angewandt wurden und hochreines Zink verwendet wurde. Außerdem besteht beim zweiten Schritt dieses Verfahrens die Möglichkeit, dass die Trifluormethylgruppe unter den recht drastischen Bedingungen (siedende wässrige Salzsäure) zumindest teilweise gespalten wird, was die Verwendung eines speziellen Reaktionsbehälters nötig machen würde, der sowohl gegen Salzsäure als auch gegen Flusssäure korrosionsstabil sein müsste.
- Es wäre daher wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, das Halogenpyridine mit schwierig zugänglichen Substitutionsmustern wie z.B. 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin in einem zuverlässigen, möglichst kurzen Verfahren unter milden Bedingungen mit guten Ausbeuten liefert.
- Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können, R, R4: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest;
R1, R2, R3: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Rest CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN, wobei R1 insbesondere für eine Trifluormethylgruppe steht;
R5: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2
n: ist eine positive ganze Zahl
m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n + 1
X: ist F, Cl, Br, I - Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht nötig, das β-Hydroxy-γ-acylbutyronitril (oder das Acyl-geschützte Derivat) zunächst zum Pyridon zu cyclisieren und dann das Halogenatom auf dem in der Literatur beschriebenen Wege z.B. mit Phosphoroxychlorid einzuführen. Die Umsetzung gelingt vielmehr direkt und in guten Ausbeuten unter milden Bedingungen durch Verwendung von Halogenwasserstoffen in nicht wässrigem Medium oder durch Verwendung von Substanzen, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffe liefern, wie z.B. anorganischen oder organischen Säurehalogeniden in wasserfreiem Medium oder in Substanz.
- Die benötigten β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrile (I) können bequem und unter gut reproduzierbaren Bedingungen durch Umsetzung einer 1,3-Dicarbonylverbindung (III) oder eines geeigneten monogeschützten Derivates mit einem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) erzeugt werden. Y: X, OR, O-CO-R
M: Li, Na, K, MgY, Mg0,5, CaY, Ca0,5, ZnY, Zn0,5, CdY, Cd0,5, Cu, AlY2, TiY3 - Dadurch wird das gesuchte Halogenpyridin in nur 2 Schritten aus den meist einfach herzustellenden 1,3-Dicarbonylverbindungen zugänglich.
- Dazu wird zunächst Acetonitril oder ein substituiertes Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel metalliert und das entstandene Salz (IV) dann mit einer 1,3-Dicarbonyl-Verbindung (III) oder einem geeignet monogeschützten Derivat umgesetzt.
- Für diese Reaktion sind alle Lösungsmittel geeignet, die für Metallierungsreaktionen eingesetzt werden können, insbesondere unpolar, aprotische und protische Lösungsmittel. Dies sind insbesondere Ether wie Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylengylcoldimethylether, Diethylenglcoldi-n-butylether, Tetraethylenglycoldimethylether oder Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit einem inerten anderen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Petrolethern (Kohlenwasserstoffgemische). In besonderen Fällen können aber auch reine Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Petrolether geeignet sein oder im Falle von stark aciden Acetonitril-Derivaten (R5 starker Akzeptor-Substituent) sogar Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanole.
- Als Metallierungsreagenzien kommen alle Basen in Frage, die ausreichend basisch sind, um ein Wasserstoffatom von dem gegebenenfalls substituierten Acetonitril zu abstrahieren. Bei Acetonitril selbst oder alkylsubstituierten Acetonitrilen kommen dafür hauptsächlich sehr starke Basen wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, n-Hexyllithium, Lithium-N,N-diisopropylamid (LDA), Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid (Li-TMP), Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS) oder Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS) in Frage. Bei etwas acideren Acetonitril-Derviaten wie beispielsweise Aryl-substituierten (R5 = Aryl) sind Basen wie Natriumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid zusätzlich zu den oben genannten geeignet. Bei den am stärksten aciden Acetonitril-Derivaten (R5 = COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2) sind zusätzlich zu den bereits genannten starken Basen auch Alkoxide wie die Lithium- Natrium-, oder Kaliumsalze von Methanol, Ethanol oder t-Butanol als Basen geeignet.
- Die Reaktionsbedingungen, die bei der Metallierung einzuhalten sind, hängen wiederum von den verwendeten Acetonitrilen ab. So wird bei den am wenigsten aciden Acetonitrilen (R5 = Alkyl oder Wasserstoff) bevorzugt bei Temperaturen unter –25°C gearbeitet und besonders bevorzugt unter –45°C, um die Zersetzung der gebildeten Salze zu vermeiden. Die acideren Acetonitril-Derivate können wegen der größeren Stabilität der gebildeten Salze auch bei höheren Temperaturen metalliert werden (R5 = Aryl bis zu ca. 0°C; R5 = CN, COOR, SO2R, SOR auch bei Raumtemperatur oder sogar darüber).
- Die sich anschließende Umsetzung mit geeigneten 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen (oder entsprechenden Derivaten wie Enolethern) wird am besten bei der gleichen Temperatur durchgeführt wie die Metallierung und erfolgt im allgemeinen durch einfache Zugabe der 1,3-Dicarbonylverbindung (oder eines Derivates) zum metallierten Acetonitril-Derivat. Die Zugabe-Reihenfolge kann jedoch auch umgekehrt sein. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches schließlich erfolgt meist durch Neutralisieren der enthaltenen Base mit einer geeigneten Säure (z.B. Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Salzsäure) und Entfernen des gebildeten Salzes mit Wasser. Das so entstandene Produkt wird mit üblichen Techniken wie Destillation oder Kristallisation gereinigt oder kann oft auch roh in die Folgestufe eingesetzt werden.
- Die Cyclisierungsreaktion der β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrile zu den Halogenpyridinen kann entweder direkt mit Halogenwasserstoffen durchgeführt werden oder mit Substanzen, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffe bilden.
- R, R4: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl
R1, R2, R3: H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN R5: H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2
n: positive ganze Zahl
m: positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n + 1
X: F, Cl, Br, I - Es wird bei Verwendung von HX meist in einem Lösungsmittel gearbeitet. Dieses Lösungsmittel muss unter den Reaktionsbedingungen inert gegenüber dem verwendeten Halogenwasserstoff sein und sollte ihn hinreichend lösen. Besonders geeignet sind z.B. Essigsäure, Acetanhydrid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan,
1,2-Dichlorethan oder 1,2-Dibromethan. Der Halogenwasserstoff wird gasförmig unter wasserfreien Bedingungen in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei sich direkt das gewünschte Produkt bildet. Die erforderliche Temperatur hängt neben dem Substrat vor allem vom verwendeten Halogenwasserstoff ab. So kann mit Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff im Allgemeinen bei Raumtemperatur oder leicht darunter gearbeitet werden, während die Reaktion mit Chlorwasserstoff Temperaturen etwas über Raumtemperatur erfordert und meist erst bei 25 bis 45 °C anspringt. Die gasförmigen Halogenwasserstoffe können dabei vorteilhaft im Überschuss eingesetzt werden, da sie nach der Reaktion einfach aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen sind, ohne die Aufarbeitung zu erschweren. Es werden jedoch bevorzugt mindestens 2 Äquivalente Halogenwasserstoff eingesetzt, da 1 Äquivalent mit dem entstehenden Pyridin ein Salz bilden kann und der Reaktion dann nicht mehr zur Verfügung steht. Besonders bevorzugt werden 2 bis 4 Äquivalente verwendet, was einen vollständigen Umsatz sichert. Die Reaktion der β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrile mit den Halogenwasserstoffen ist im Allgemeinen schnell und bei den angegebenen Temperaturen in weniger als 8 h, meist sogar in weniger als 4 h abgeschlossen. Ein besonderer Vorteil dieser Sequenz ist die direkte Zugänglichkeit von Brom- oder Iodpyridinen, die durch die Reaktion der Pyridone mit Phosphoroxybromid oder -iodid wegen des hohen Preises dieser Reagenzien meist nicht wirtschaftlich zugänglich sind. Eine zweite Variante der Cyclisierung verwendet Verbindungen als Reagenzien, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffsäuren freizusetzen vermögen. Geeignete Verbindungen sind insbesondere Säurehalogenide von anorganischen Säuren wie z. B. Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phorsphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylbromid, Phosphorylbromid oder auch Halogenide von organischen Säuren wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Benzoylbromid. Der Vorteil dieses Prozesses gegenüber dem oben beschriebenen ist, dass keine Gase gehandhabt werden müssen. Die Umsetzungen werden dabei typischerweise in dem verwendeten Säurehalogenid als Lösungsmittel durchgeführt. Die Menge an Säurehalogenid wird dabei so gewählt, dass die Umsetzung vollständig ablaufen kann und das Gemisch am Ende der Reaktion noch gut rührbar ist. Dazu ist im Allgemeinen mindestens ein Äquivalent Säurehalogenid nötig oder bevorzugt werden 2 Äquivalente Säurehalogenid verwendet. Größere Mengen können ebenfalls ohne negative Effekte auf Ausbeute und Produkt-Reinheit verwendet werden, erschweren aber naturgemäß die Aufarbeitung. Die Temperatur richtet sich nach dem verwendeten Säurechlorid und liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 130°C. Bei Thionylchlorid wird beispielsweise bevorzugt zwischen 20 und 70°C gearbeitet, während Phosphoroxychlorid höhere Temperaturen von 60 bis 110°C erfordert, um eine hinreichend schnelle Umsetzung zu gewährleisten. Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt durch wässriges Quenchen in einem geeigneten pH-Bereich, der hauptsächlich durch die Stabilität des Produktes bestimmt wird. Nach dem Quenchen wird das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und destillativ, chromatographisch oder über Kristallisation gereinigt. - Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der 1,3-Dicarbonylverbindung (III) mit dem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) und die anschließende Umsetzung des erhaltenen β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II) in einer Eintopftopfreaktion.
- Nachfolgend soll die Erfindung anhand einiger Beispiele erläutert werden, ohne auf diese Beispiele zu beschränken.
- 500 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden auf –72 °C gekühlt und bei dieser Temperatur zunächst mit 126 ml n-BuLi (2,5 molar in Hexan) und dann innerhalb von 2 h ebenfalls bei –72°C mit 12,8 g Acetonitril versetzt. Das Gemisch wurde nun 90 min nachrühren gelassen, um die Bildung des Anions zu vervollständigen. Anschließend wurde bei –72°C innerhalb von 2 h mit einer Lösung von 50 g 1,1,1-Trifluoro-but-3-en-2-one (Herstellung gemäß Chem. Ber. 1989, 122, 1179–1186) in 100 ml 1,2-Dimethoxyethan versetzt und dann 1 h bei dieser Temperatur nachrühren gelassen. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und zum Neutralisieren mit einer Lösung von 16,1 g Schwefelsäure (96%ig) in 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 500 ml Toluol zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit weiteren 100 ml Toluol gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und dann am Rotationsverdampfer konzentriert. Schließlich wurde das Produkt im vollen Ölpumpenvakuum (ca. 0,2 mbar) destilliert. Es konnten so 48,5 g Produkt (78 %) vom Siedepunkt 95 bis 110°C gewonnen werden. Dieses wurde anhand seines Massenspektrums identifiziert (M+ = 209, weitere Fragmente bei m/e = 169, 141 und 71).
- Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-en-nitril mit 100 g Thionylchlorid gemischt und 24 h bei 50°C rühren gelassen. Das Gemisch wurde dann zu einer ausreichenden Menge Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, so dass sich am Ende des Quenchens ein pH-Wert von 6,5 bis 8 einstellte. Anschließend wurde das Produkt mit 250 ml Dichlormethan aus der wässrigen Phase extrahiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer vorsichtig vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dann bei 50 mbar über eine kurze Kolonne destilliert. Es konnten so 29,9 g Produkt (69 %) vom Siedepunkt 64°C gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten stimmten mit den in der Literatur angegebenen überein (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327–330).
- Beispiel 3: Herstellung von 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin aus 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit Phosphoroxychlorid
- Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit 130 g Phosphoroxychlorid gemischt und 3 h bei 105°C rühren gelassen. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe zu einer ausreichenden Menge Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequencht, so dass sich am Ende des Quenchens ein pH-Wert von 6,5 bis 8 einstellte. Anschließend wurde das Produkt mit 500 ml Dichlormethan aus der wässrigen Phase extrahiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer vorsichtig vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dann bei 50 mbar über eine kurze Kolonne destilliert. Es konnten so 26,5 g Produkt (61 %) vom Siedepunkt 64°C gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten stimmten mit den in der Literatur gegebenen überein (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327–330).
- Es wurden 100 g Bromwasserstoff in Eisessig (33 %ig) vorgelegt und durch Außenkühlung mit Eis auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden nun langsam 10 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-en-nitril innerhalb von 1 h zugetropft. Der Umsatz wurde dann per HPLC überwacht und nachdem sich der Gehalt an Produkt im Reaktionsgemisch nicht weiter vergrößerte, wurde das Gemisch wie in den vorherigen Beispielen durch wässrige Aufarbeitung, Extraktion und Destillation isoliert und gereinigt. Es wurden so 3,5 g (32 %) Produkt gewonnen, dessen Struktur mit Hilfe des Massenspektrums und durch Vergleich mit den spektroskopischen Daten der analogen Chlorverbindung bestätigt wurde.
- Beispiel 5: Herstellung von 2-Brom-4-(trifluormethyl)pyridin aus 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit HBr-Gas in Dichlormethan
- In eine Lösung von 5 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur trockenes HBr-Gas eingeleitet. Der Umsatz wurde dann per HPLC überwacht und nachdem sich der Gehalt an Produkt im Reaktionsgemisch nicht weiter vergrößerte, wurde das Gemisch durch wässrige Aufarbeitung und Destillation isoliert und gereinigt. Ausbeute: 3,9 g (73 %) Beispiel 6: Herstellung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-methyl 3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril
- Die Reaktion wurde vollkommen analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt; es wurde lediglich statt Acetonitril eine äquimolare Menge Propionitril verwendet (17,2 g statt 12,8 g). Die Ausbeute war ebenfalls vergleichbar und betrug 49,1 g (74 %).
- Die Reaktion wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt, jedoch mit kleinerer Ansatzgröße (Es wurden nur 10 g statt 50 g Edukt eingesetzt). Das erwartete Produkt konnte so mit einer Ausbeute von 54 % isoliert werden.
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können, R, R4: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest; R1, R2, R3: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Reste CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN R5: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2 n: ist eine positive ganze Zahl m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n + 1 X: ist F, Cl, Br, I.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Acyl-Funktion als Enolether geschützt ist und R4 ungleich Wasserstoff ist.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1, 2 und 3, bei dem der Halogenwasserstoff HX Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff ist und X für Cl, Br oder I steht.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1, 2 und 3, bei dem der Halogenwasserstoff HX durch Reaktion von Alkoholen mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid erzeugt wird.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem R1 eine Trifluormethylgruppe ist.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das inert gegenüber dem verwendeten Lösungsmittel ist.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Halogenwasserstoff HX gasförmig unter wasserfreien Bedingungen in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder erzeugt wird.
- Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das β-Hydroxy-γ-acylbutyronitril (I) durch Umsetzung einer 1,3-Dicarbonylverbindung (III) oder eines geeigneten monogeschützten Derivates mit einem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) erzeugt wird und anschließende Umsetzung des erhaltenen β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit einem Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II), wobei R1, R2, R3, R4, R5 und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und M: für Li, Na, K, MgY, Mg0,5, CaY, Ca0,5, ZnY, Zn0,5, CdY, Cd0,5, Cu, AlR2 oder TiY3 steht, und Y: X, OR, O-CO-R ist
- Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Umsetzung der 1,3-Dicarbonylverbindung (III) mit (IV) in einem unpolar, aprotischen oder protischen Lösungsmittel.
- Verfahren nach Anspruch 9 und/oder 10, bei dem die Umsetzung der 1,3-Dicarbonylverbindung (III) mit dem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) und die anschließende Umsetzung des erhaltenen β-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II) in einer Eintopftopfreaktion erfolgt.
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