DE102004057212B4

DE102004057212B4 - Poröse Calciumphosphat-Keramik und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE102004057212B4
Application number: DE200410057212
Authority: DE
Inventors: Toshio Matsumoto
Original assignee: Hoya Corp
Current assignee: Hoya Corp
Priority date: 2003-11-27
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2009-07-02
Anticipated expiration: 2024-11-27
Also published as: US7279219B2; GB0426227D0; FR2862962A1; KR100892906B1; DE102004057212A1; KR20050051573A; JP2005154373A; US20050119761A1; GB2408505B; CN1621391A; CN100412034C; JP4540969B2; GB2408505A; FR2862962B1

Abstract

Poröse Calciumphosphat-Keramik mit einem Trägerteil (1) mit Poren (11) und an den Wänden (100) der Poren (11) ausgebildeten ringförmigen Teilen (2), die von den Wänden (100) der Poren (11) nach innen stehen und eine Netzwerkstruktur aufweisen, wobei die Netzwerkstruktur eine Vielzahl von feinen Poren (21) mit einem mittleren Durchmesser von 1 bis 5000 nm hat.

Description

Die Erfindung betrifft eine poröse Calciumphosphat-Keramik, die eine ausgezeichnete biologische Verträglichkeit aufweist und als Träger zur Kultivierung von Zellen und biologischen Geweben sowie als biologisches Material, beispielsweise in Form von künstlichen Zahnwurzeln oder Knochenfüllmaterialien, geeignet ist. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer solchen porösen Calciumphosphat-Keramik.
Materialien, die in Form von künstlichen Knochen und künstlichen Zahnwurzeln (im Folgenden als "Knochenfüllmaterialien" bezeichnet), in der Zahnmedizin, in der Hirnchirurgie, in der plastischen Chirurgie, in der orthopädischen Chirurgie etc. verwendet werden, sollen (a) keine Toxizität, (b) ausreichende mechanische Festigkeit und (c) ausgezeichnete Verträglichkeit mit biologischen Geweben aufweisen.
Da poröse Calciumphosphat-Keramiken die Bedingungen erfüllen, werden sie als Knochenfüllmaterialien verwendet. Bei Verwendung als Knochenfüllmaterialien haben diese Calciumphosphat-Keramiken im Hinblick auf ihre biologische Verträglichkeit vorzugsweise eine möglichst hohe Porosität. Da jedoch eine solch hohe Porosität zu einer geringeren mechanischen Festigkeit in den porösen Körpern führt, können diese nicht als Knochenfüllmaterialien für Körperteile verwendet werden, die hohe mechanische Festigkeit aufweisen müssen. Es besteht deshalb ein Bedarf an Calciumphosphat-Keramiken, die sowohl eine ausgezeichnete biologische Verträglichkeit als auch eine ausgezeichnete mechanische Festigkeit aufweisen.
Die Druckschrift JP 2000-302567 A offenbart einen gesinterten Körper mit einem Körperabschnitt, der aus einem im Wesentlichen dichten gesinterten Calciumphosphat gebildet ist, und mit einem Oberflächenabschnitt, der aus einer fein unregelmäßigen oder porösen gesinterten Calciumphosphat-Schicht gebildet ist. In der Druckschrift JP 2000-302567 A ist beschrieben, dass diese feine Unregelmäßigkeit (Rauhigkeit) oder eine poröse gesinterte Calciumphosphat-Schicht auf der Oberfläche des porösen Sinterkörpers die spezifische Oberfläche vergrößert, wodurch es für Osteoblasten einfach ist, sich an der Oberfläche des porösen Sinterkörpers anzulagern.
Um jedoch einen Knochen in einem im lebenden Körper eingebetteten Knochenfüllmaterial auszubilden, müssen knochenbildende Zellen wie Osteoblasten etc. an der Oberfläche des Knochenfüllmaterials angelagert und diese Zellen ernährt werden. Selbst wenn die Anlagerung der Osteoblasten an der Oberfläche des Knochenfüllmaterials gelingt, bildet sich ohne eine solche Ernährung kein neuer Knochen. Der in der Druckschrift JP 2000-302567 A offenbarte Sinterkörper weist keine Struktur auf, an der leicht Proteine haften, die Blutgefäße bilden könnten, um für eine ausreichende Ernährung der Osteoblasten zu sorgen. Eine ausreichend schnelle Bildung von neuen Knochen ist somit nicht möglich.
Das Wachstum von Blutgefäßen wird durch Wachstumsfaktoren und/oder Induktoren wie Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGF) etc. verursacht. Diese Wachstumsfaktoren und/oder Induktoren sind Proteine, die von Zellen gebildet werden.
Damit die Wachstumsfaktoren und/oder Induktoren in dem Knochenfüllmaterial ihre Funktion wirkungsvoll erfüllen und die Fähigkeit des Knochenfüllmaterials zur Bildung eines neuen Knochens verbessern können, sollte das Knochenfüllmaterial eine Struktur aufweisen, durch die erreicht wird, dass die Wachstumsfaktoren und/oder die Induktoren auf der Oberfläche des Materials gleichsam gefangen oder gespeichert sind.
Aus der US 2002/01 14 938 A1 ist ein Verfahren zum Herstellen eines porösen Sinterkörpers bekannt, der aus einer calciumphosphat-basierten Keramik besteht und eine Porösität von mindestens 80% aufweist. Dieses Verfahren beinhaltet folgende Schritte: Zubereiten einer breiigen Masse, die in calciumphosphat-basiertes Keramikpulver, eine wasserlösliche, hochmolekulare Verbindung sowie eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz enthält; Rühren der breiigen Masse, um sie aufzuschäumen; Verfestigen der aufgeschäumten Masse zu einem Gel; sowie Trocknen und Filtern des Gels.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine poröse Calciumphosphat-Keramik anzugeben, die eine ausgezeichnete Fähigkeit zur Knochenneubildung und große mechanische Festigkeit aufweist.
Außerdem ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen einer solchen porösen Calciumphosphat-Keramik anzugeben.
Die Erfindung löst diese Aufgaben durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche. Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Der Erfinder hat nach intensiven Untersuchungen zur Lösung der vorstehend genannten Aufgaben herausgefunden, dass (a) eine poröse Calciumphosphat-Keramik mit einem relativ dichten, porösen Körper aus Calciumphosphat und an den Wänden der Poren dieses Körpers ausgebildeten ringförmigen Teilen, die eine Netzwerkstruktur aufweisen, eine ausgezeichnete mechanische Festigkeit und eine ausgezeichnete Fähigkeit zur Knochenbildung aufweist. Außerdem hat er herausgefunden, dass (b) eine poröse Calciumphosphat-Keramik mit ringförmigen Teilen an ihren Porenwänden nach dem Verfahren gemäß Anspruch 4 hergestellt werden kann.
Die erfindungsgemäße poröse Calciumphosphat-Keramik umfasst einen Trägerteil mit Poren sowie in den Poren ausgebildete ringförmige Teile, wobei diese ringförmigen Teile eine Vielzahl von feinen Poren aufweisen, so dass sie eine Netzwerkstruktur bilden.
Die ringförmigen Teile stehen vorzugsweise von den Porenwänden nach innen ab. Die feinen Poren der ringförmigen Teile haben vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 1 bis 5000 nm. Die ringförmigen Teile sind vorzugsweise durch feine Calciumphosphat-Teilchen gebildet. Die die ringförmigen Teile bildenden feinen Teilchen haben vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von höchsten 1 μm. Die ringförmigen Teile sind vorzugsweise höchstens 1 μm dick.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen der porösen Calciumphosphat-Keramik sieht die in Anspruch 4 angegebenen Verfahrensschritte vor.
Die groben Teilchen werden teilweise zerkleinert, indem eine diese Teilchen enthaltende Dispersion gerührt wird, um so die breiige Masse mit groben und feinen Teilchen zu erhalten. Die groben Teilchen haben eine mittlere Teilchengröße von 5 bis 20 μm und die feinen Teilchen eine mittlere Teilchengröße von höchstens 1 μm. Das Massenverhältnis von groben Teilchen zu feinen Teilchen liegt im Bereich von 1000/1 bis 100000/1.
Vorzugsweise sind in der breiigen Masse 1 bis 10 Massenteile der wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung und 1 bis 10 Massenteile der nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanz auf eine Gesamtmenge von 100 Massenteilen an groben und feinen Calciumphosphat-Teilchen enthalten. Die Gesamtkonzentration aus groben Teilchen, feinen Teilchen, nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz und wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung in der breiigen Masse beträgt vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-%.
Die Erfindung wird im Folgenden an Hand der Figuren näher erläutert. Darin zeigen:
1 eine Draufsicht auf eine poröse Calciumphosphat-Keramik nach der Erfindung,
2 einen vergrößerten Querschnitt längs der in 1 gezeigten Linie A-A,
3 eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Beispiel 1,
4 eine weitere Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Beispiel 1,
5 eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Beispiel 2,
6 eine weitere Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Beispiel 2,
7 eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Beispiel 3, und
8 eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik nach Vergleichsbeispiel 1.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
[1] Poröse Calciumphosphat-Keramik
Wie in den 1 und 2 schematisch dargestellt, hat die poröse Calciumphosphat-Keramik einen Stütz- oder Trägerteil 1 und mehrere ringförmige Teile 2. Der Trägerteil 1 enthält eine Vielzahl von Poren 11. Der mittlere Durchmesser D der Poren 11 beträgt vorzugsweise 10 bis 300 μm. Ist der mittlere Porendurchmesser D kleiner als 10 μm, so sind die Poren 11 zu schmal, um Blutgefäße eindringen zu lassen. Ist dagegen der mittlere Porendurchmesser D größer als 300 μm, so gelangen beispielsweise Fibroblasten in die Poren 11 und verhindern so die Knochenbildung.
2 zeigt einen Längsschnitt der porösen Calciumphosphat-Keramik. Die ringförmigen Teile 2 stehen von einer Wand 100 der Pore 11 nach innen. Wie in 2 gezeigt, sind in einer einzigen Pore 11 mehrere ringförmige Teile 2 ausgebildet. Die ringförmigen Teile 2 sind vorzugsweise im Wesentlichen senkrecht zur Wand 100 der Pore 11 ausgebildet. Die meisten der ringförmigen Teile 2 haben eine geschlossene Ringform, während einige von ihnen infolge von Teildefekten eine offene Ringform haben. Die ringförmigen Teile 2 haben vorzugsweise eine Breite d von etwa 5 bis 50 μm. Ist die Breite d des jeweiligen ringförmigen Teils 2 kleiner als 5 μm, so wird die gewünschte Wirkung, nämlich Proteine einzufangen oder zu speichern, um Blutgefäße zu bilden, nicht in ausreichendem Maße erreicht. Ist dagegen die Breite d größer als 50 μm, so besteht die Gefahr, dass die ringförmigen Teile 2 die Poren 11 verstopfen.
In den ringförmigen Teilen 2 ist eine große Zahl an feinen Poren 21 mit einem Durchmesser von 1 μm oder weniger ausgebildet. Die ringförmigen Teile 2 weisen deshalb die Struktur eines Netzwerks auf. Die feinen Poren 21 dringen in die ringförmigen Teile 2 ein. Die ringförmigen Teile 2 haben jeweils vorzugsweise eine Dicke L von 1 μm oder weniger. Die ringförmigen Teile 2 sind hauptsächlich aus feinen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 1 μm oder weniger gebildet.
Vorzugsweise sind die feinen Teilchen in axialer Richtung einander nicht überlagert, so dass die Dicke der ringförmigen Teile im Wesentlichen gleich dem Durchmesser der feinen Teilchen ist.
Die Calciumphosphat-Keramik hat vorzugsweise eine Porosität von 60 bis 95%. Ist die Porosität kleiner als 60%, so können beispielsweise Proteine nicht so leicht in die poröse Calciumphosphat-Keramik eindringen. Übersteigt dagegen die Porosität 95%, so weist die Calciumphosphat-Keramik keine ausreichende mechanische Festigkeit auf. Wie oben beschrieben, ist in den ringförmigen Teilen 2 eine große Zahl an feinen Poren 21 ausgebildet. Die ringförmigen Teile 2 sind deshalb sehr porös. Dagegen ist die Wand 100 des die Poren 11 aufweisenden Trägerteils 1 vergleichsweise dicht. Die ringförmigen Teile 2 haben demnach eine Struktur, die einen einfachen Durchtritt von Körperflüssigkeit ermöglicht, während der Trägerteil 1 eine Struktur mit großer mechanischer Festigkeit aufweist.
Wird die poröse Calciumphosphat-Keramik in einen lebenden Körper eingebettet, so werden die Poren 11 des Trägerteils 1 mit Körperflüssigkeit gefüllt. Da die ringförmigen Teile 2 mit ihrer Netzwerkstruktur in den Poren 11 enthalten sind, füllen sich auch die feinen Poren 21 des ringförmigen Teils 2 mit Körperflüssigkeit. So werden Proteine, die in der Körperflüssigkeit enthalten sind und die Bildung von Blutgefäßen bewirken, in den feinen Poren 21 eingefangen oder gespeichert. Weiterhin lagern sich Vorläuferzellen (Stammzellen) von Osteoblasten durch die ringförmigen Teile 2 an den Poren 11 der Calciumphosphat-Keramik an. Da die Vorläuferzellen der Osteoblasten üblicherweise nur einige Mikrometer groß sind, können sie in die Poren 11 des Trägerteils 1 dringen. Mit Zufuhr der knochenbildenden Proteine differenzieren sich die Vorläuferzellen zu Osteoblasten aus und bilden so einen Knochen. Lagern sich die Osteoblaten durch die ringförmigen Teile 2 an den Poren 11 an, so werden die knochenbildenden Proteine leicht den Osteoblasten zugeführt, wodurch die Bildung von Blutgefäßen und/oder Knochen in den Poren 11 beschleunigt wird.
[2] Verfahren zum Herstellen der porösen Calciumphosphat-Keramik
(1) Materialien
Die für die poröse Calciumphosphat-Keramik verwendeten Materialien sind grobe Calciumphosphat-Teilchen, feine Calciumphosphat-Teilchen, eine nicht-ionische Oberflächen- oder grenzflächenaktive Substanz und eine wasserlösliche hochmolekulare Verbindung. Mit "groben Teilchen" und "feinen Teilchen" sind hierbei Teilchen gemeint, die sich in ihrer Größe voneinander unterscheiden. Die groben Teilchen haben im Allgemeinen eine mittlere Teilchengröße von 5 bis 20 μm, während die feinen Teilchen im Allgemeinen eine mittlere Teilchengröße von 1 μm oder weniger haben.
(a) Grobe Teilchen
Die groben Teilchen bestehen aus Calciumphosphat und haben eine mittlere Teilchengröße von 5 bis 20 μm. Das Atomverhältnis Ca/P in dem Calciumphosphat beträgt vorzugsweise 1,5 bis 1,7. Ist das Atomverhältnis Ca/P kleiner als 1,5, so hat die poröse Calciumphosphat-Keramik eine zu geringe biologische Verträglichkeit. Ist das Atomverhältnis Ca/P größer als 1,7, so enthält die poröse Calciumphosphat-Keramik zu viel Calcium, um noch biologisch verträglich zu sein. Eine bevorzugte Ausführungsform des Calciumphosphats ist Hydroxylapatit. Die groben Teilchen bilden hauptsächlich den Trägerteil 1 der porösen Calciumphosphat-Keramik.
Die groben Calciumphosphat-Teilchen werden beispielsweise nach einem üblichen Nassverfahren hergestellt. Eine Synthesereaktion kann in einem homogenen oder einem nicht-homogenen System bewirkt werden. Die spezifische Oberfläche der groben Calciumphosphat-Teilchen beträgt vorzugsweise 30 bis 300 m²/g, noch besser 50 bis 200 m²/g. Ist die spezifische Oberfläche kleiner als 30 m²/g, so sind die groben Teilchen zu groß, um die ringförmigen Teile ausbilden zu können. Dagegen sind grobe Calciumphosphat-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von mehr als 300 m²/g mit derzeit verfügbaren Techniken nur schwer herzustellen. Durch die gleichmäßige oder homogene Reaktion können grobe Calciumphosphat-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 100 bis 300 m²/g hergestellt werden, während in der nicht gleichmäßigen oder nicht homogenen Synthesereaktion grobe Calciumphosphat-Teilchen mit einer spezifischen Oberfläche von etwa 30 bis 100 m²/g hergestellt werden können.
(b) Feine Calciumphosphat-Teilchen
Die feinen Calciumphosphat-Teilchen haben einen mittleren Durchmesser von 1 μm oder weniger, noch besser 10 bis 500 nm und am besten 10 bis 200 nm. Ist die mittlere Teilchengröße größer als 1 μm, so sind die ringförmigen Teile 2 zu dick, um die feinen Poren 21 auszubilden.
Das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen kann gleich dem der groben Teilchen oder auch verschieden von diesem sein. Ist das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen im Wesentlichen gleich dem des Trägerteils 1, so ist die im lebenden Körper eingebettete poröse Calciumphosphat-Keramik vergleichsweise stabil. Die Zersetzung einer im lebenden Körper stabilen Calciumphosphat-Keramik erfordert so viel Zeit, dass die Keramik für vergleichsweise lange Zeit als Träger für Zellen etc. dienen kann. Die Aussage, dass das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen im Wesentlich gleich dem in den groben Teilchen ist, bedeutet, dass das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen 95 bis 105% des Atomverhältnisses der groben Teilchen entspricht. Die feinen Teilchen bilden in der porösen Calciumphosphat-Keramik hauptsächlich die ringförmigen Teile 2. Ist das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen verschieden von dem der groben Teilchen, so ist es vorzugsweise kleiner als das der großen Teilchen und mindestens 1,4. Ist es kleiner als das Atomverhältnis Ca zu P der groben Teilchen, so besteht die Möglichkeit, dass die feinen Teilchen mit der Körperflüssigkeit reagieren, so dass der jeweilige ringförmige Teil 2 leicht zersetzt wird. Ist das Atomverhältnis Ca zu P der feinen Teilchen kleiner als 1,4, so werden die feinen Teilchen während des Sinterns in den groben Teilchen aufgenommen.
Die feinen Teilchen werden nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie die groben Teilchen. Haben die feinen Teilchen das gleiche Atomverhältnis Ca zu P wie die groben Teilchen, so können die feinen Teilchen hergestellt werden, indem die groben Teilchen zum Teil zerkleinert werden. Die feinen Teilchen haben vorzugsweise eine spezifische Oberfläche von 80 bis 300 m²/g.
(c) Nicht-ionische oberflächenaktive Substanz
Als nicht-ionische Oberflächen- oder grenzflächenaktive Substanz werden Malamid und/oder Polyoxyethylenlaurylether verwendet. Die oberflächenaktive Substanz aus Malamid und Polyoxyethylenlaurylether Wechselwirken in bestimmter Weise mit Calciumphosphat. Insbesondere wird die oberflächenaktive Substanz in dem Calciumphosphat so an Calcium gebunden, dass sie die Teilchen bedeckt. Dadurch können die groben und die feinen Calciumphosphat-Teilchen leicht in dem Brei (Schlämme) verteilt werden, ohne zu agglomerieren.
(d) Wasserlösliche hochmolekulare Verbindung
Die in Form einer wässrigen Lösung oder Dispersion vorliegende wasserlösliche hochmolekulare Verbindung wird beispielsweise durch Erwärmen in ein Gel verwandelt. Die vorstehend genannte Lösung oder Dispersion umfasst eine wässrige Lösung, eine kolloidale Lösung, eine Emulsion und eine Suspension. Beispiele für solche wasserlöslichen hochmolekularen Verbindungen sind Cellulosederivate wie Methylcellulose und Carboxymethylcellulose; Polysaccharide wie Curdlan; synthetische Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polyacrylamid und Polyvinylpyrrolidon etc. Unter diesen Verbindungen ist Methylcellulose bevorzugt.
(2) Zubereitung der breiigen Masse
Die groben Calciumphosphat-Teilchen und Wasser werden miteinander vermischt und beispielsweise mit einem Impeller-Homogenisator gerührt. Durch das Rühren werden die groben Teilchen zu feinen Teilchen zerkleinert. Beispiele für den Impeller-Homogenisator sind PH91, PA92, HF93, FH94P, IPD96 und HM10 von SMT Co., Ltd. Die Rührzeit ist von der Rührleistung abhängig. Sie beträgt üblicherweise 1 bis 30 Minuten. Die Rührleistung ist durch folgende Größe gegeben: [maximale Ausgangsleistung der Rühreinrichtung (W)/Breimenge (L)] × (tatsächliche Drehzahl/maximale Drehzahl). Werden beispielsweise die groben Calciumphosphat-Teilchen und Wasser 5 Minuten lang mit 240 W/L gerührt, so werden etwa 1% der groben Teilchen zu Teilchen mit einem Durchmesser von 1 μm oder weniger zerkleinert. Das Massenverhältnis von groben Teilchen zu feinen Teilchen liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1000/1 bis 100000/1. Die groben Teilchen und die feinen Teilchen können zwar getrennt voneinander hergestellt werden. Vorzugsweise werden jedoch die feinen Teilchen in der Weise hergestellt, dass die groben Teilchen teilweise zerkleinert werden, da so kaum die Gefahr besteht, dass die feinen Teilchen zusammenklumpen.
Anschließend werden die nicht-ionische oberflächenaktive Substanz und die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung zugegeben und gerührt, wodurch man eine breiige Masse erhält. Die breiige Masse enthält vorzugsweise 1 bis 10 Massenteile an wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung, 1 bis 10 Massenteile an nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz und insgesamt 100 Massenteile an groben und feinen Teilchen. Ist die Gesamtmenge an Calciumphosphat-Teilchen in der breiigen Masse zu gering, so dauert das Trocknen des Gels vergleichsweise lange. Dagegen führt eine zu große Gesamtmenge an Calciumphosphat-Teilchen zu einer breiigen Masse hoher Viskosität, die nur schwer aufgeschäumt werden kann. Außerdem wird die Gelierung der breiigen Masse schwierig, wenn die Menge an wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung kleiner als 1 Massenteil ist, während eine Menge an wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung von mehr als 10 Massenteilen wiederum zu einer breiigen Masse hoher Viskosität führt, die nur schwer aufzuschäumen ist. Die Menge an wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Massenteile bei einer Gesamtmenge an Calciumphosphat-Teilchen von 100 Massenteilen. Bei einer Menge an nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz von weniger als 1 Massenteil, kann die breiige Masse nicht so einfach aufgeschäumt werden. Übersteigt dagegen die Menge an nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz 10 Gewichtsteile, so wird keine weitere Verbesserung erreicht. Vorzugsweise beträgt die Menge an nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz 1 bis 5 Massenteile bei einer Gesamtmenge an Calciumphosphat-Teilchen von 100 Massenteilen.
Die Gesamtkonzentration der groben Calciumphosphat-Teilchen, der feinen Calciumphosphat-Teilchen, der wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung und der nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanz beträgt vorzugsweise 20 bis 50 Massen-% bezogen auf 100 Massen-% an breiiger Masse. Ist vorstehend genannte Gesamtkonzentration kleiner als 20 Massen-%, so dauert das Trocknen nach der Gelierung zu lange, und das resultierende Gel bricht häufig nach dem Trocknen, so dass man keine poröse Struktur erhält. Ist dagegen die vorstehend genannte Gesamtkonzentration größer als 50 Massen-%, so ist die Viskosität der breiigen Masse zu hoch, um eine Aufschäumung durch Rühren zu erzielen. Vorstehend genannte Gesamtkonzentration liegt vorzugsweise bei 25 bis 40 Massen%.
(3) Aufschäumen
Wird die breiige Masse kräftig gerührt, so wird sie unter Luftaufnahme aufgeschäumt. Zum kräftigen Rühren kann ein Impeller-Homogenisator verwendet werden. Obgleich ein solcher Impeller-Homogenisator üblicherweise nicht zum Aufschäumen einer breiigen Masse bestimmt ist, kann bei einer Rührleistung von 50 W/L oder mehr eine beträchtliche Aufschäumung der breiigen Masse erreicht werden. Eine bevorzugte Rühreinrichtung umfasst scheibenförmige Rührblätter, die an ihren Umfängen sägeblattähnliche Vorsprünge haben, und Prallplatten, die an der Innenwand einer Rührkammer angeordnet sind. Ein bevorzugtes Beispiel für einen Impeller-Homogenisator ist der oben genannte Homogenisator, der beim Zerkleinern der groben Teilchen eingesetzt wird.
Um das Aufschäumen weiter zu beschleunigen, wird während des Rührens vorzugsweise Luft, ein inertes Gas wie z. B. Stickstoff oder Argon in die breiige Masse eingeleitet. Wird beispielsweise Luft in die breiige Masse geleitet, so ist eine Rührleistung von etwa 20 W/L ausreichend.
Die Rührzeit hängt von der Rührleistung ab. Sie kann etwa zwischen 1 bis 30 Minuten betragen. Um feine, gleichmäßige und stabile Luftblasen zu erzeugen, ist die Rührtemperatur, d. h. die Temperatur der breiigen Masse, vorzugsweise vergleichsweise gering, etwa 0 bis 25°C, noch besser etwa 5 bis 20°C.
Durch das Rühren werden in der breiigen Masse kleine Luftblasen im Mikrometerbereich erzeugt. Die leichten, feinen Teilchen sammeln sich an den Grenzflächen zwischen dem Brei und den Luftblasen und bilden so eine Schicht aus feinen Teilchen, während sich die schweren, groben Teilchen innerhalb der Breiwände konzentrieren. Eine solche Ausrichtung der feinen Calciumphosphat-Teilchen tritt lokal in der Nähe der Oberfläche auf, da die feinen Teilchen leichter als die groben Teilchen sind. Eine solche Lokalisierung macht es erforderlich, dass die groben und die feinen Teilchen gut in der breiigen Masse verteilt, d. h. dispergiert sind. Es kann deshalb nicht auf die Verwendung Malamid und/oder Polyoxyethylenlaurylether als oberflächen- oder grenzflächenaktive Substanz verzichtet werden. Andere oberflächen- oder grenzflächenaktive Substanzen als Malamid oder Polyoxyethylenlaurylether verbessern die Dispergierbarkeit z. B. der feinen Teilchen nicht, so dass mit diesen Substanzen eine solche Lokalisierung der feinen Teilchen nicht erreicht wird.
Wird die die Luftblasen enthaltende breiige Masse geliert, getrocknet und gesintert, so bilden die groben Teilchen, die sich innerhalb der Breiwände sammeln, den Trägerteil 1, während die feinen Teilchen die ringförmigen Teile 2 bilden.
Durch die Verwendung von Malamid und/oder Polyoxyethylenlaurylether als oberflächenaktive Substanz kann so eine poröse Calciumphosphat-Keramik hergestellt werden, die den Trägerteil 1 und die ringförmigen Teile 2 enthält, die an den Wänden der Poren 11 ausgebildet sind.
Der aufgeschäumte Brei wird vorzugsweise in eine Form gegossen, die mit einem flexiblen, wasserbeständigen Film ausgekleidet ist. Dieser Film löst sich infolge der Trockenschwindung der Keramik leicht von der Form, wodurch eine Verformen der Keramik an einer mit der Form in Kontakt stehenden Fläche oder ein Brechen eines inneren Teils der Keramik vermieden wird. So kann ein getrockneter Körper in hoher Qualität hergestellt werden.
(4) Gelierung
Die aufgeschäumte breiige Masse wird auf 80 bis 95°C erwärmt. Mit Erwärmen der breiigen Masse erfolgt durch die Wirkung der wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung eine Gelierung. Nach der Gelierung sind die Luftblasen im Wesentlichen nicht verschwunden. Dies bedeutet, dass die feinen Teilchen, die sich nahe den Grenzflächen der Luftblasen sammeln, nahe diesen Grenzflächen gelieren.
(5) Trocknen
Das resultierende Gel wird dann getrocknet, indem es auf einer Temperatur gehalten wird, bei der Wasser noch nicht kocht, beispielsweise auf einer Temperatur zwischen 80°C und 100°C. Bei einer Temperatur, bei der Wasser kocht, verschwinden die Luftblasen mit hoher Wahrscheinlichkeit. Wird dagegen das Gel bei einer Temperatur getrocknet, die gerade so hoch ist, dass Wasser noch nicht kocht, so schrumpft es im Wesentlichen isotrop, wodurch die Luftblasen unverändert bleiben und nicht platzen.
(6) Schneiden
Da die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung in dem getrockneten Körper als Binder wirkt, hat der getrocknete Körper eine ausreichende mechanische Festigkeit, um ihn zu bearbeiten. Der getrocknete Körper kann so durch Bearbeiten, z. B. Schneiden, ohne Kalzinieren in die gewünschte Form gebracht werden.
(7) Entfetten
Nach Bedarf kann der getrocknete Körper entfettet werden, um die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung und die nicht-ionische oberflächenaktive Substanz zu beseitigen. Das Entfetten des getrockneten Körpers kann bei 300 bis 900°C erfolgen.
(8) Sintern
Der getrocknete Körper wird vorzugsweise bei 1000 bis 1250°C gesintert. Ist die Sintertemperatur tiefer als 1000°C, so hat die resultierende poröse Calciumphosphat-Keramik keine ausreichende Festigkeit. Ist dagegen die Sintertemperatur höher als 1250°C, so verschwinden zu viele ringförmige Teile 2. Die Sinterzeit wird in Abhängigkeit der Sintertemperatur geeignet gewählt. Üblicherweise liegt sie bei etwa 2 bis 10 Stunden. Indem der getrocknete Körper allmählich auf die vorbestimmte Sintertemperatur erwärmt wird, kann der Körper entfettet werden. Beispielsweise wird der getrocknete Körper mit einer Rate von etwa 10 bis 100°C/Stunde von Raumtemperatur auf etwa 600°C erwärmt, dann mit einer Rate von etwa 50 bis 200°C/Stunde auf die Sintertemperatur erwärmt und anschließend auf der Sintertemperatur gehalten. Nachdem das Sintern abgeschlossen ist, wird der Körper langsam abgekühlt.
Obgleich die Poren durch das Sintern, durch das die wasserlösliche hochmolekulare Verbindung und die oberflächenaktive Substanz beseitigt werden, auf etwa 70% dessen schrumpft, was vor dem Sintern vorhanden war, schmelzen die groben und/oder die feinen Calciumphosphat-Teilchen unter Beibehaltung der Struktur des getrockneten Körpers zusammen. In den Poren bleiben nur feine Teilchen in Form der Feinteilchenschicht zurück, wodurch die Feinteilchenschicht eine Netzwerkstruktur annimmt. So kann eine poröse Calciumphosphat-Keramik hergestellt werden, die einen Trägerteil mit Poren sowie in den Poren ausgebildete ringförmige Teile mit einer Netzwerkstruktur aufweist.
Die Erfindung wird im Folgenden an Hand der unten angegebenen, den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
100 Massenteile Hydroxylapatitpulver mit einem mittleren Durchmesser von 15 μm und 263 Massenteile Wasser wurden miteinander vermischt und in einem Homogenisator PA92 von SMT Co., Ltd. gerührt, so dass das Hydroxylapatitpulver teilweise zu feinen Hydroxylapatit-Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 0,5 μm zerkleinert wurde. Dadurch wurde eine die groben und die feinen Hydroxylapatit-Teilchen enthaltende Dispersion hergestellt. Das Massenverhältnis von groben Teilchen zu feinen Teilchen in der Dispersion betrug etwa 1000 zu 1. Anschließend wurden eine Lösung mit 3 Massen-% an oberflächenaktiver Substanz aus Malamid (erhältlich bei Lion Corporation) und 67 Massenteile einer Lösung mit 10 Massen-% Methylcellulose zugegeben, um eine breiige Masse zu erhalten, die 1 Massen-% an oberflächenaktiver Substanz aus Malamid enthielt. Die breiige Masse wurde dann durch den Homogenisator 5 Minuten lang mit einer Rührleistung von 60 W/L (Ausgangsleistung während des Rührens) kräftigt gerührt und dabei auf einer Temperatur von 8°C gehalten.
Die resultierende, Luftblasen enthaltende breiige Masse wurde dann in eine Form eingebracht und 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 83°C gehalten, um ein Gel zu erzeugen. Das Gel wurde bei 83°C getrocknet.
Der resultierende getrocknete Körper wurde mit einer Rate von 50°C/Stunde in Luft von Raumtemperatur auf 600°C erwärmt, mit einer Rate von 100°C/Stunde auf 1200°C erwärmt, vier Stunden lang bei 1200°C gesintert, mit einer Rate von 50°C/Stunde auf 600°C abgekühlt, vier Stunden lang auf 600°C gehalten und schließlich mit einer Rate von 100°C/Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine poröse, gesinterte Hydroxylapatit-Keramik herzustellen.
Die Porosität der gesinterten Hydroxylapatit-Keramik betrugt 85%. In den 3 und 4 sind Rasterelektronenmikroskopaufnahmen der porösen Hydroxylapatit-Keramik gezeigt. Wie aus den 3 und 4 deutlich wird, wurden in den Poren des Trägerteils die ringförmigen Teile mit Netzwerkstruktur ausgebildet. Die poröse Hydroxylapatit-Keramik wies eine gleichmäßige Porengrößenverteilung hauptsächlich im Bereich von 50 bis 500 μm auf. Die ringförmigen Teile waren etwa 1 μm oder weniger dick. Die feinen Poren hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 800 nm.
Beispiel 2
Eine poröse Hydroxylapatit-Keramik wurde in gleicher Weise wie in dem Beispiel 1 hergestellt, abgesehen davon, dass 67 Massenteile einer Lösung mit 10 Massen-% Methylcellulose und 3 Massenteile einer oberflächenaktiven Substanz aus Polyoxyethylenlaurylether (TEALS, von Nihon Surfactant Kogyo K. K.) einer Dispersion zugegeben wurden, welche die groben und die feinen Hydroxylapatit-Teilchen enthielt. Die gesinterte Hydroxylapatit-Keramik wies eine Porosität von 88% auf. Die 5 und 6 zeigen Rasterelektronenmikroskopaufnahmen der porösen Hydroxylapatit-Keramik. Wie aus den 5 und 6 deutlich wird, wies die poröse Hydroxylapatit-Keramik eine gleichmäßige Porengrößenverteilung hauptsächlich im Bereich von 50 bis 500 μm auf. Die ringförmigen Teile waren etwa 1 μm oder weniger dick. Die feinen Poren hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 800 nm.
Beispiel 3
Eine poröse Hydroxylapatit-Keramik wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, abgesehen davon, dass 100 Massenteile an groben Hydroxylapatit-Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 15 μm, 0,1 Massenteile an feinen Hydroxylapatit-Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von 100 nm sowie 263 Massenteile an Wasser zu einer Dispersion vermischt wurden und dieser Dispersion 67 Massenteile einer Lösung mit 10 Massen-% Methylcellulose sowie 3 Massenteile einer oberflächenaktiven Substanz aus Polyoxyethylenlaurylether zugegeben wurden. Die gesinterte Hydroxylapatit-Keramik wies eine Porosität von 88% auf. 7 zeigt eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik. Wie aus 7 deutlich wird, wies die poröse Hydroxylapatit-Keramik eine gleichmäßige Porengrößenverteilung hauptsächlich im Bereich von 50 bis 500 μm auf. Die ringförmigen Teile waren etwa 1 μm oder weniger dick. Die feinen Poren hatten einen mittleren Durchmesser von etwa 800 nm.
Vergleichsbeispiel 1
Eine poröse Hydroxylapatit-Keramik wurde in gleicher Weise wie in dem Beispiel 1 hergestellt, abgesehen davon, dass 10 Massenteile (auf fester Basis) an N,N-Dimethyldodecylaminoxid [Markenname "AROMOX" von Lion Corporation] als oberflächenaktive Substanz aus Fettsäurealkanolamid zusätzlich zu einem Binder eine Dispersion zugegeben wurden, die die groben und die feinen Hydroxylapatit-Teilchen enthielt. Die Porosität der gesinterten Hydroxylapatit-Keramik betrug 85 Gew.-%. 8 ist eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der porösen Hydroxylapatit-Keramik. Wie aus 8 deutlich wird, waren über die gesamte Hydroxylapatit-Keramik feine Teilchen verteilt, die keine aus einem Trägerteil und ringförmigen Teilen bestehende Struktur aufwiesen.
Die poröse Calciumphosphat-Keramik nach der Erfindung umfasst den Trägerteil mit Poren und die ringförmigen Teile, die in den Poren des Trägerteils ausgebildet sind. Da die ringförmigen Teile feine Poren aufweisen, die in der Größenordnung von Nanometern liegen und so eine Netzwerkstruktur bilden, können knochenbildende Proteine einfach in die ringförmigen Teile gelangen und Osteoblasten bilden, wenn die poröse Calciumphosphat-Keramik im lebenden Körper eingebettet wird. Die porösen Wände des Trägerteils sind relativ dicht, wodurch insgesamt eine ausreichende Festigkeit erreicht wird. Die poröse Calciumphosphat-Keramik ist mit ihrer ausgezeichneten Fähigkeit zur Knochenbildung und ihrer ausgezeichneten mechanischen Festigkeit z. B. als Knochenfüllmaterial geeignet.
Durch das Verfahren nach der Erfindung kann eine poröse Calciumphosphat-Keramik hergestellt werden, die eine ausgezeichnete Fähigkeit zur Knochenbildung und eine ausgezeichnete mechanische Festigkeit aufweist. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren sieht vor, eine breiige Masse, die grobe Calciumphosphat-Teilchen, feine Calciumphosphat-Teilchen, eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz sowie eine wasserlösliche hochmolekulare Verbindung enthält, aufzuschäumen und die aufgeschäumte Masse zu gelieren. Dabei wird Malamid und/oder Polyoxyethylenlaurylether als nicht-ionische oberflächenaktive Substanz verwendet. Durch die Wirkung der oberflächenaktiven Substanz aus Malamid und/oder aus Polyoxyethylenlaurylether konzentrieren sich die feinen Calciumphosphat-Teilchen in der breiigen Masse an den Porenoberflächen. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren stellt deshalb ein sehr einfaches Verfahren zum Ausrichten der Calciumphosphat-Teilchen unter Verwendung einer besonderen nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanz dar.

Claims

Poröse Calciumphosphat-Keramik mit einem Trägerteil (1) mit Poren (11) und an den Wänden (100) der Poren (11) ausgebildeten ringförmigen Teilen (2), die von den Wänden (100) der Poren (11) nach innen stehen und eine Netzwerkstruktur aufweisen, wobei die Netzwerkstruktur eine Vielzahl von feinen Poren (21) mit einem mittleren Durchmesser von 1 bis 5000 nm hat.
Calciumphosphat-Keramik nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ringförmigen Teile (2) aus feinen Calciumphosphat-Teilchen gebildet sind, die eine mittlere Teilchengröße von 1 μm oder weniger haben.
Calciumphosphat-Keramik nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die ringförmigen Teile (2) höchstens 1 μm dick sind.
Verfahren zum Herstellen einer porösen Calciumphosphat-Keramik, mit folgenden Schritten: Mischen von groben Calciumphosphat-Teilchen mit einer mittleren Teilchengröße von 5 bis 20 μm und Wasser; Rühren der Mischung, um die groben Teilchen teilweise zu feinen Teilchen mit einer Teilchengröße von höchstens 1 μm zu zerkleinern, bis das Massenverhältnis von groben Teilchen zu feinen Teilchen 1000/1 bis 100000/1 beträgt; Rühren einer breiigen Masse, die die groben Teilchen, die feinen Teilchen, eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz und eine wasserlösliche hochmolekulare Verbindung enthält, um die breiige Masse aufzuschäumen, Gelieren der aufgeschäumten Masse, Trocknen des resultierenden Gels, und Sintern des getrockneten Körpers um eine poröse gesinterte Calciumphosphat-Keramik zu erhalten, wobei als nicht-ionische oberflächenaktive Substanz Malamid und/oder Polyoxyethylenlaurylether eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 10 Massenteile der wasserlöslichen hochmolekularen Verbindung und 1 bis 10 Massenteile der nicht-ionischen oberflächenaktiven Substanz einer Gesamtmenge von groben und feinen Teilchen von 100 Massenteilen zugegeben werden.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtkonzentration aus groben Teilchen, feinen Teilchen, nicht-ionischer oberflächenaktiver Substanz und wasserlöslicher hochmolekularer Verbindung in der breiigen Masse auf 20 bis 50 Massen-% eingestellt wird.