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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Isosqualenreihe Es
wurde gefunden, daß man zu Verbindungen der Isosqualenreihe gelangt, wenn man Geranylessigsäure
oder ihre Ester mit Metallhydriden reduziert, den erhaltenen Alkohol in das entsprechende
Halogenid überführt, letzteres mit Magnesium oder Lithium zu der entsprechenden
metallorganischen Verbindung umsetzt, auf diese Farnesylaceton einwirken läßt und
die erhaltene Verbindung hydrolytisch zerlegt und gegebenenfalls aus dem entstandenen
Alkohol Wasser abspaltet.
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Die! Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema:
Die Reduktion der Geranylessigsäure oder ihrer Ester, z. B. Geranylessigsäureäthylester,
mit Hilfe der Metallhydride wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Als
Lösungsmittel kommen z. B. ein-
fache oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan
und Tetrahydrofuran, in Frage. Als Metallhydride kommen beispielsweise in Betracht:
Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid. Insbesondere die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
ergibt das gewünschte Bishomogeraniol in 80- bis 900/oiger Ausbeute.
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Die Überführung des Bishomogeraniols in das entsprechende Halogenid
geschieht zweckmäßig in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Äther und Petroläther,
in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Phosphorhalogeniden, z.G. Phosphortribromid,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid,
in Gegenwart geringer Mengen einer tertiären Base, wie Pyridin.
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Das Chlorid kann auch mit Thionylchlorid erhalten werden. Durch Umsetzung
des erhaltenen Halogenids in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. absolutem Äther oder
Tetrahydrofuran, mit Magnesium oder Lithium erhält man die entsprechenden metallorganischen
Verbindungen.. Beispielsweise gelangt man bei der Verwendung des Bromids und Magnesiums
in glatter Reaktion in etwa 70°/oiger Ausbeute zur Grignardverbindung des Bishomogeranylbromids.
Die metallorganische Verbindung wird anschließend mit Farnesylaceton kondensiert.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Verdünnungsmitteln,
wie absolutem Äther, durchgeführt. Das entstandene Umsetzungsprodukt wird dann in
an sich bekannter Weise mit Eis und Schwefelsäure zerlegt, wobei man in guter Ausbeute
den Isosqualenalkohol erhält, der durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln,
wie Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Basen, z. B. Pyridin, in Isosqualen übergeführt
werden kann.
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Die nach dem Verfahren der vorlliegenden Erfindung hergestellten
Verbindungen, der Isosqualenalkohol bzw. das Isosqualen, sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Synthese anderer, z. B. pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
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Beispiel a) Bishomogeraniol (II) Zu einer Lösung von 19,6 g Geranylessigsäure
(I) in 150 ccm absolutem Äther wird unter Rühren eine Lösung von 4,7 g Lithiu.maluminiumhydrid
in 180 ccm absolutem Äther bei Zimmertemperatur zugetropft.
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Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten weitergerührt,
dann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid - nuter Außenkühlung mit Eis - durch
Eintropfen von Wasser und anschließend 150 ccm 100/oiger Schwefelsäure zerstört.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen
und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers
wird der Ätherrückstand zur Reinigung im Vakuum destilliert. Man erhält 16,2 g Bishomogeraniol
in Form eines farblosen Öles vom Kr.13 136 bis 1380 (kr. 25 94 bis 960). b) Bishomogeranylbromid
(III) 35,9 g Bishomogeramol (11) werden in 75 ccm niedrigsiedenden Petroläther gelöst
und die Lösung mit 0,5 ccm absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser Lösung läßt man
unter Rühren bei einer Temperatur von - 100 18,7 g Phosphortribromid innerhalb von
20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur noch eine
weitere halbe Stunde und läßt dann die Temperatur innerhalb von 3 Stunden auf 150
ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Sodalösung
gegossen, die Petrolätherschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und mit
wasserfreiem Natriumsulfat 24 Stunden getrocknet, wobei man die Lösung zweckmäßig
im Eisschrank aufbewahrt. Die beim Ausschütteln auftretende lästige Emulsionsbildung
läßt sich durch Verdünnen der Petrolätherlösung mit Äther vermeiden.
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Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei 40° unter Einleiten von
Stickstoff abgedampft und der Rückstand im Vakuum unter 5 tickstoffatmosphäre destilliert.
Man erhält das Bishomogeranylbromid, das bei einem Druck von 2 mm Quecksilbersäule
bei 110 bis 1120 übergeht, in einer Ausbeute von 28 g. Durch weitere Destillation
erhält man die Verbindung als farbloses, beständiges Öl (Kp.005 780). c) Isosqualenalkohol
(VI) 2,52 g Magnesium, 30 ccm Äther und 2 ccm Bishomogeranylbromid (III) werden
bis zum Einsetzen der Reaktion kurz erwärmt und dann wird zu dem
Reaktionsgemisch
eine Lösung des restlichen Bromids - insgesamt 23 g - in 50 ccm absolutem Äther
unter Rühren zugetropft. Nach 2stündigem Rühren in Zimmertemperatur wird noch 1/2
Stunde unter Rückfluß erhitzt.
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Zu der so erhaltenen Grignardlösung wird eine Lösung von 9 g Farnesylaceton
in 70 ccm absolutem Äther zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur
weitergerührt und dann mit der berechneten Menge verdünnter Schwefelsäure in Gegenwart
von Eis zerstört. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum aus einer
Retorte destilliert und die Fraktion isoliert, die bei einer Badtemperatur von 210
bis 2200 bei einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule übergeht. Man erhält 11,8
g eines goldgelben viskosen Öles, aus dem durch zweimalige weitere Destillation
ein fast farbloses Öl erhalten wird, das bei einem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule
bei einer Badtemperatur von 205 bis 2100 übergeht und das den Isosqualenalkohol
darstellt. d) Isosqualen (VII) 5,2 g Isosqualenalkohol werden in 10 ccm absolutem
Pyridin gelöst und mit einer kalten Mischung aus 4 ccm Phosphoroxychlorid und 20
ccm absolutem Pyridin unter Außenkühlung mit Wasser versetzt.
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Man läßt das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur
stehen und erwärmt schließlich noch 1 Stunde auf 40 bis 600. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das Ganze dreimal mit niedrigsiedendem Pertoläther
ausgeschüttelt, die Petrolätherauszüge werden dann mehrmals mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zur Entfernung
des restlichen Pyridins längere Zeit im Vakuum (12 mm Hg-Druck) auf 1000 erhitzt.
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Man erhält 4,4 g Rohprodukt, das zweimal aus einer Retorte über metallischen
Natrium destilliert wird.