DE1018048B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Isosqualenreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Isosqualenreihe

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DE1018048B
DE1018048B DEF13407A DEF0013407A DE1018048B DE 1018048 B DE1018048 B DE 1018048B DE F13407 A DEF13407 A DE F13407A DE F0013407 A DEF0013407 A DE F0013407A DE 1018048 B DE1018048 B DE 1018048B
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DE
Germany
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isosqualene
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ether
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DEF13407A
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English (en)
Inventor
Dr Albert Mondon
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C11/00Aliphatic unsaturated hydrocarbons
    • C07C11/21Alkatrienes; Alkatetraenes; Other alkapolyenes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Isosqualenreihe Es wurde gefunden, daß man zu Verbindungen der Isosqualenreihe gelangt, wenn man Geranylessigsäure oder ihre Ester mit Metallhydriden reduziert, den erhaltenen Alkohol in das entsprechende Halogenid überführt, letzteres mit Magnesium oder Lithium zu der entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, auf diese Farnesylaceton einwirken läßt und die erhaltene Verbindung hydrolytisch zerlegt und gegebenenfalls aus dem entstandenen Alkohol Wasser abspaltet.
  • Die! Reaktion verläuft z. B. nach folgendem Schema: Die Reduktion der Geranylessigsäure oder ihrer Ester, z. B. Geranylessigsäureäthylester, mit Hilfe der Metallhydride wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z. B. ein- fache oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, in Frage. Als Metallhydride kommen beispielsweise in Betracht: Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid. Insbesondere die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ergibt das gewünschte Bishomogeraniol in 80- bis 900/oiger Ausbeute.
  • Die Überführung des Bishomogeraniols in das entsprechende Halogenid geschieht zweckmäßig in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Äther und Petroläther, in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Phosphorhalogeniden, z.G. Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid, in Gegenwart geringer Mengen einer tertiären Base, wie Pyridin.
  • Das Chlorid kann auch mit Thionylchlorid erhalten werden. Durch Umsetzung des erhaltenen Halogenids in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. absolutem Äther oder Tetrahydrofuran, mit Magnesium oder Lithium erhält man die entsprechenden metallorganischen Verbindungen.. Beispielsweise gelangt man bei der Verwendung des Bromids und Magnesiums in glatter Reaktion in etwa 70°/oiger Ausbeute zur Grignardverbindung des Bishomogeranylbromids. Die metallorganische Verbindung wird anschließend mit Farnesylaceton kondensiert. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie absolutem Äther, durchgeführt. Das entstandene Umsetzungsprodukt wird dann in an sich bekannter Weise mit Eis und Schwefelsäure zerlegt, wobei man in guter Ausbeute den Isosqualenalkohol erhält, der durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Basen, z. B. Pyridin, in Isosqualen übergeführt werden kann.
  • Die nach dem Verfahren der vorlliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen, der Isosqualenalkohol bzw. das Isosqualen, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese anderer, z. B. pharmazeutisch wertvoller Verbindungen.
  • Beispiel a) Bishomogeraniol (II) Zu einer Lösung von 19,6 g Geranylessigsäure (I) in 150 ccm absolutem Äther wird unter Rühren eine Lösung von 4,7 g Lithiu.maluminiumhydrid in 180 ccm absolutem Äther bei Zimmertemperatur zugetropft.
  • Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten weitergerührt, dann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid - nuter Außenkühlung mit Eis - durch Eintropfen von Wasser und anschließend 150 ccm 100/oiger Schwefelsäure zerstört. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Ätherrückstand zur Reinigung im Vakuum destilliert. Man erhält 16,2 g Bishomogeraniol in Form eines farblosen Öles vom Kr.13 136 bis 1380 (kr. 25 94 bis 960). b) Bishomogeranylbromid (III) 35,9 g Bishomogeramol (11) werden in 75 ccm niedrigsiedenden Petroläther gelöst und die Lösung mit 0,5 ccm absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser Lösung läßt man unter Rühren bei einer Temperatur von - 100 18,7 g Phosphortribromid innerhalb von 20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur noch eine weitere halbe Stunde und läßt dann die Temperatur innerhalb von 3 Stunden auf 150 ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus zerstoßenem Eis und Sodalösung gegossen, die Petrolätherschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat 24 Stunden getrocknet, wobei man die Lösung zweckmäßig im Eisschrank aufbewahrt. Die beim Ausschütteln auftretende lästige Emulsionsbildung läßt sich durch Verdünnen der Petrolätherlösung mit Äther vermeiden.
  • Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei 40° unter Einleiten von Stickstoff abgedampft und der Rückstand im Vakuum unter 5 tickstoffatmosphäre destilliert. Man erhält das Bishomogeranylbromid, das bei einem Druck von 2 mm Quecksilbersäule bei 110 bis 1120 übergeht, in einer Ausbeute von 28 g. Durch weitere Destillation erhält man die Verbindung als farbloses, beständiges Öl (Kp.005 780). c) Isosqualenalkohol (VI) 2,52 g Magnesium, 30 ccm Äther und 2 ccm Bishomogeranylbromid (III) werden bis zum Einsetzen der Reaktion kurz erwärmt und dann wird zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung des restlichen Bromids - insgesamt 23 g - in 50 ccm absolutem Äther unter Rühren zugetropft. Nach 2stündigem Rühren in Zimmertemperatur wird noch 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
  • Zu der so erhaltenen Grignardlösung wird eine Lösung von 9 g Farnesylaceton in 70 ccm absolutem Äther zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann mit der berechneten Menge verdünnter Schwefelsäure in Gegenwart von Eis zerstört. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum aus einer Retorte destilliert und die Fraktion isoliert, die bei einer Badtemperatur von 210 bis 2200 bei einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule übergeht. Man erhält 11,8 g eines goldgelben viskosen Öles, aus dem durch zweimalige weitere Destillation ein fast farbloses Öl erhalten wird, das bei einem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule bei einer Badtemperatur von 205 bis 2100 übergeht und das den Isosqualenalkohol darstellt. d) Isosqualen (VII) 5,2 g Isosqualenalkohol werden in 10 ccm absolutem Pyridin gelöst und mit einer kalten Mischung aus 4 ccm Phosphoroxychlorid und 20 ccm absolutem Pyridin unter Außenkühlung mit Wasser versetzt.
  • Man läßt das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt schließlich noch 1 Stunde auf 40 bis 600. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das Ganze dreimal mit niedrigsiedendem Pertoläther ausgeschüttelt, die Petrolätherauszüge werden dann mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zur Entfernung des restlichen Pyridins längere Zeit im Vakuum (12 mm Hg-Druck) auf 1000 erhitzt.
  • Man erhält 4,4 g Rohprodukt, das zweimal aus einer Retorte über metallischen Natrium destilliert wird.

Claims (1)

  1. Bei einer Badtemperatur von 1800 und einem Druck von 0,002 mm Quecksilbersäule geht das Isosqualen als farbloses Öl über, das an der Luft schnell verharzt. tATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Isosqualenreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Geranylessigsäure oder ihre Ester mit Metallhydriden reduziert. den erhaltenen Alkohol in das entsprechende Halogenid überführt, letzteres mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die metallorganische Verbindung Farnesylaceton einwirken läßt und die erhaltene Verbindung hydrolytisch zerlegt und gegebenenfalls aus dem entstandenen Alkohol Wasser abspaltet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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