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Verfahren zur Herstellung von partiell hydrierten Verbindungen der
Isosqualenreihe Es wurde gefunden, daß man neue Verbindungen der Isosqualenreihe
herstellen kann, indem man 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäure oder deren Ester mit Metallhydriden
reduziert, das entstandene 2, 3-Dihydrobishomogeraniol in das entsprechende Halogenid
überführt, letzteres mit Magnesium oder Lithium umsetzt, auf die metallorganische
Verbindung Farnesylaceton einwirken läßt, die erhaltene Verbindung hydrolytisch
zerlegt und gegebenenfalls aus dem entstandenen Alkohol Wasser abspaltet.
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Die Reaktion verläuft beispielsweise nach folgendem Schema:
Die Darstellung der 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäure I erfolgt in an sich bekannter
Weise aus Methylheptanon. Da es für das erfindungsgemäße Verfahren wichtig ist,
daß die zuletzt genannte Verbindung frei von Isomeren ist, stellt man sie zweckmäßig
durch Spalten von Citral zu Methylheptenon und anschließende Hydrierung dar. Die
weitere Umsetzung des Methylheptanons kann z. B. auf dem Wege über 2, 3- Dihydro
- linalool, 2, 3 - Dihydro - geranyl-malonsäurediäthylester, 2, 3-Dihydro-geranyl-malonsäure
zu 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäure I führen.
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Die Reduktion der 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäure oder ihrer Ester,
z. B. des 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäureäthylesters mit Hilfe der Metallhydride
wird in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z. B.
einfache oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, in
Frage. Als Metallhydride kommen beispielsweise in Betracht: Lithiumaluminiumhydrid
oder Lithiumborhydrid, vorteilhaft verwendet man jedoch Lithiumaluminiumhydrid.
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Die Überführung des 2, 3-Dihydro-bishomogeraniols II in das entsprechende
Halogenid III erfolgt ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie
Äther und Petroläther, in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Phosphorhalogeniden,
z.B. Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid, Phosphorpentachlorid
und Phosphoroxychlorid, und in Gegenwart geringer Mengen einer tertiären Base, wie
Pyridin. Das Chlorid kann auch mit Thionylchlorid erhalten werden. Durch Umsetzung
des erhaltenen Halogenids in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise absolutem
Ather oder Tetrahydrofuran, mit Magnesium oder Lithium erhält man die entsprechenden
metallorganischen Verbindungen; z.B. gelangt man bei der Verwendung
des
Bromids und von Magnesium in glatter Reaktion zur Grignardverbindung des 2, 3-Dihydro-bishomogeranylbromids
III. Die metallorganische Verbindung wird anschließend mit Farnesylaceton kondensiert,
wobei die Umsetzung zweckmäßig bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von Verdünnungsmitteln,
wie absolutem Ather, durchgeführt wird. Das entstandene Reaktionsprodukt wird dann
mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zerlegt und beim Aufarbeiten in guter Ausbeute
der 22, 23-Dihydro-isosqualenalkohol VI erhalten, der durch Behandeln mit wasserabspaltenden
Mitteln, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Basen, z. B. Pyridin,
in 22, 23-Dihydro-isosqualen VII übergeführt werden kann.
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Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen,
der Dihydro-isosqualenalkohol und das Dihydro-isosqualen, sind als Pharmazeutika
bzw. als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmazeutisch wichtigen
Verbindungen von Bedeutung.
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Beispiel a) 2, 3-Dihydro-bishomogeraniol II 8,5 Gewichtsteile gepulvertes
Lithiumaluminiumhydrid werden in 350 Volumteilen absolutem Äther über Nacht gerührt.
In die Suspension wird eine Lösung von 39,5 Gewichtsteilen reine 2, 3-Dihydro-homogeraniumsäure
I in 250 Volumteilen absolutem Äther innerhalb 21/2 Stunden eingetropft und die
Mischung noch 1 Stunde gerührt. Unter Eiskühlung wird durch Eintropfen von Wasser
das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zerstört, dann 125 Volumteile Wasser und
300 Volumteile 5 n-Schwefelsäure zugegeben.
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Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, wird die Ätherlösung abgetrennt,
mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Alkohol
siedet sehr konstant bei Kp.0,1 800, s0015 = 1,4561, dem = 0,8412.
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Ausbeute: 29,9 Gewichtsteile (entsprechend 820/1 der Theorie).
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In gleicher Weise kann auch eine laktonhaltige Dihydro-homogeraniumsäure
zur Reduktion verwendet werden. Als Nebenprodukt entsteht dann 5, 9-Dimethyl-decan-1,
5-diol (Kp.2 120 bis 1250), das bei der Destillation abgetrennt wird. b) 2; 3-Dihydro-bishomogeranylbromid
III 28,6 Gewichtsteile Dihydro-bishomogeraniol II werden mit 1,5 Volumteilen absolutem
Pyridin gemischt und unter Rühren und Kühlen in 15,4Gewichtsteile frisch destilliertes
Phosphortribromid eingetropft. Die Mischung wird langsam erwärmt und 1 bis 1t/2
Stunden auf 100" gehalten. Anschließend wird das rohe Bromid im Vakuum (etwa 1 mm
Quecksilbersäule) abdestilliert. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und fraktioniert, dabei werden 29,5 Gewichtsteile reines Bromid vom Kp.002 64 bis
65°, StD9= = 1,4732 erhalten. Die Ausbeute entspricht 80°/o der Theorie.
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Die gleiche Umsetzung kann man auch in Gegenwart von Lösungsmitteln,
beispielsweise von 30 Vo-
lumteilen Petroläther vornehmen, wobei sich die Pyridinmenge
auf 0,2Volumteile vermindert. c) 22, 23-Dihydro-isosqualenalkohol VI Aus 1,77 Gewichtsteilen
Magnesium und 18 Gewichtsteilen 2, 3-Dihydro-bishomogeranylbromid III wird in üblicher
Weise die Grignardverbindung in absolutem Äther gewonnen. Die abgegossene Grignardlösung
wird bei Zimmertemperatur in eine Lösung von 12,4 Gewichtsteilen Farnesylaceton
in 100 Volumteilen absolutem Äther langsam eingetropft, über Nacht gerührt und schließlich
noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit gesättigter Ammonchloridlösung
zerlegt, in üblicher Weise aufgearbeitet und destilliert. Der hochsiedende Rückstand
wird am besten aus einer Retorte destilliert. Er geht bei einem Druck von 0,1 mm
Quecksilbersäule bei einer Badtemperatur von 230 bis 2500 als viskoses Öl über (Rohprodukt:
8,7 Gewichtsteile).
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Nach mehrmaliger Destillation erhält man den reinen Alkohol als hellgelbes
Öl (Badtemperatur 1450, Druck unter 10-3). Ausbeute: 4,9 Gewichtsteile (entsprechend
25 0/o der Theorie). ll21 = 1,4872, d241 = 0,8715.
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Durch Mikrohydrierung und Titration mit Benzopersäure werden vier
Doppelbindungen bestimmt. d) 22, 23-Dihydro-isosqualen VII 3,8 Gewichtsteile 22,
23-Dihydro-isosqualenalkohol (VI) werden in 12 Volumteilen absolutem Pyridin gelöst,
mit einer Mischung aus 3 Volumteilen frisch destilliertem Phosphoroxychlorid und
14 Volumteilen Pyridin versetzt. Die Mischung bleibt über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen und wird dann mit Eis zerlegt. Das Dihydro-isosqualen wird mit Petroläther
ausgeschüttelt, mit verdünnter Essigsäure, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und destilliert. Alle Operationen werden unter Stickstoff durchgeführt.
Das 22, 23-Dihydro-isosqualen wird mehrmals über Natrium destilliert und geht dann
bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule bei einer Badtemperatur von 1600 als
farbloses Öl über. n018 = 1,4886, (I:B = 0,8582. Ausbeute: 2,6 Gewichtsteile (entsprechend
71 71°/o der Theorie).
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Bei der Mikrohydrierung und Titration mit Benzopersäure werden fünf
Doppelbindungen bestimmt.
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Das 22, 23-Dihydro-isosqualen gibt ein kristallines Pentahydrodllorid
vom Schmelzpunkt 111 bis 1140, daneben ein leichterlösliches tieferschmelzendes
Isomeres.